Т4 и Т3 в плазме почти полностью связаны с белками. Т4 связан в основном с тироксинсвязывающим глобулином и в меньшей степени — с транстиретином и альбумином. ЛПВП переносят около 3% Т4 и 6% Т3.
Оглавление
Транпорт тиреоидных гормонов
Концентрация связанного Т4 в плазме зависит прежде всего от уровня тироксинсвязывающего глобулина, поскольку этот белок обладает высоким сродством к Т4. Взаимодействие Т4 с белками обратимо, но равновесие сдвинуто в сторону связывания, поэтому доля свободного Т4 в плазме составляет только 0,03%.
Транстиретин связывает всего 15% Т4, но его вклад в поддержание уровня свободного Т4 сравним с вкладом тироксинсвязывающего глобулина из-за более высокой константы диссоциации комплекса Т4—транстиретин.
Т3 почти не связывается с транстиретином, а сродство тироксинсвязывающего глобулина к Т3 в 10—20 раз ниже, чем к Т4. Поэтому доля свободного Т3 в плазме в 8—10 раз превышает долю свободного Т4 и составляет около 0,3%. Т3 начинает действовать на ткани-мишени быстрее, чем Т4, а эффект Т3 менее продолжителен.
Это объясняется относительно слабым связыванием Т3 с белками. Поскольку гормональной активностью обладают только свободные Т4 и Т3, метаболизм в тканях-мишенях зависит от концентраций свободных гормонов (а не от общего их содержания в плазме), и регуляция функции щитовидной железы направлена на поддержание этих концентраций.
Соотношения свободных и связанных тиреоидных гормонов могут нарушаться в двух случаях (табл. 331.1). В первом случае причиной служат изменения уровня тироксин-связывающего глобулина. При этом все звенья гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы функционируют нормально, то есть регуляция секреции Т4 и Т3 не нарушена.
При повышении уровня тироксинсвязывающего глобулина концентрации свободных Т4 и Т3 вначале снижаются и количество Т4 и Т3, доступных для тканей-мишеней, уменьшается. В ответ усиливается секреция ТТГ, и уровни общих Т4 и Т3 возрастают до тех пор, пока не нормализуются уровни свободных Т4 и Т3. В данном случае уменьшение дали свободных Т4 и Т3 уравновешивается увеличением общих Т4 и Т3.
При снижении уровня тироксинсвязывающего глобулина происходят противоположные процессы. Поскольку в обоих случаях уровни свободных Т4 и Т3 остаются нормальными, метаболизм в тканях-мишенях не нарушается. Причины изменений уровня тироксинсвязывающего глобулина перечислены в таблице.
Причины изменений уровня тироксинсвязывающего глобулина
Повышение | Снижение |
Беременность. | Прием андрогенов. |
Неонатальный период. | Большие дозы глюкокортикоидов |
Пероральные контрацептивы и другие источники эстрогенов |
Хронические заболевания печени. |
Тамоксифен. | Тяжелые заболевания. |
Инфекционный гепатит, хронический активный гепатит. Билиарный цирроз печени. |
Акромегалия |
Острая перемежающаяся порфирия. | Нефротический синдром. |
Перфеназин
Генетические дефекты |
Генетические дефекты |
Связывание Т4 и Т3 нарушается также при повышении уровней других связывающих белков и при их структурных дефектах.
Во втором случае сдвиги в соотношениях свободных и связанных Т4 и Т3 вызваны нарушениями их выработки. Причина таких нарушений — дисфункция любого звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. В этих условиях уровень тироксинсвязывающего глобулина остается нормальным либо меняется незначительно, поэтому уровни свободных Т4 и Т3 изменяются пропорционально уровням общих Т4 и Т3. Поскольку гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система повреждена, уровни свободных Т4 и Т3 не нормализуются и метаболизм в тканях-мишенях нарушается.
Метаболизм тиреоидных гормонов
В клетках разных органов Т4 и Т3 подвергаются превращениям, которые ведут к их выведению или инактивации.
Важнейший путь метаболизма Т4 и Т3 — последовательное отщепление атомов I (монодейодирование}, в конечном счете приводящее к образованию тиронинов, лишенных йода. За счет дейодирования инактивируется примерно 70% Т4 и Т3. Главный путь дейодирования Т4 — 5 -монодейодирование — одновременно служит и путем образования Т3. Около 30% циркулирующего Т4 превращается в Т3, причем гормональная активность Т3 примерно в 3 раза выше, чем у Т4.
Следовательно, метаболический эффект Т4 почти целиком обусловлен образующимся из него Т3. В норме всего 20% Т3 плазмы секретируется щитовидной железой, а 80% образуется при периферическом метаболизме Т4. Поэтому при нарушениях 5′-монодейодирования уровень Т3 и отношение Тз/Т4 в плазме уменьшаются.
Состояния, при которых снижено периферическое превращение Т4 в Т3
- Физиологические
- Плодный и ранний неонатальный периоды развития
- Пожилой возраст
- Патологические
- Голодание
- Тяжелые заболевания
- Травмы
- Послеоперационный период
- Прием некоторых лекарственных средств (пропилтиоурапила, дексаметазона, пропранолола, амиодарона)
- Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств (иопановой кислоты, натриевой соли иоподовой кислоты)
По этой же причине лечение гипотиреоза левотироксином нормализует не только уровень Т4, но и уровень Т3. Щитовидная железа всегда вырабатывает меньше Т3, чем Т4, однако отношение T3/T4 в ряде случаев может увеличиваться. Так, при гиперфункции щитовидной железы любого генеза усиливаются синтез и секреция Т3. При первичном гипотиреозе дефицит Т4 вызывает секрецию ТТГ, который избирательно стимулирует синтез Т3 и дейодирование Т4 в тироцитах.
Кроме того, при гипотиреозе активируется периферическое дейодирование Т4. При дефиците йода продукция Т3 возрастает за счет повышения уровня ТТГ, а также за счет включения механизма саморегуляции в тироцитах, усиливающего дейодирование Т4.
Приблизительно 40% Т4 подвергается 5-монодейодированию внутреннего фенольного кольца. Таким путем образуется почти весь реверсивный Т3 — изомер Т3.
Гормональная активность реверсивного Т3 очень низка, поэтому количество Т3, действующего на клетки-мишени, зависит от соотношения скоростей 5′-монодейодирования и 5-монодейодироваяия Т4. Факторы, подавляющие образование Т3, почти всегда повышают уровень реверсивного Т3 в плазме.
Реверсивный Т3 повышается не за счет усиления его образования из Т4, а за счет подавления его 5′-монодейодирования (при котором образуется 3,3′-дийодтиронин). Таким образом, нарушение 5′-монодейодирования приводит как к подавлению превращения Т4 в Т3, так и к подавлению деградации реверсивного Г,. Известно по меньшцей мере 2 изоформы 5′-дейокиназы.
Изоформа I ответственна за образование Т, в печени и почках. Изоформа II превращает Г. в Т, в гипофизе, ЦНС, плаценте и бурой жировой ткани. Изоформа I не активна у плода и инактивируется при тяжелых заболеваниях; в обоих случаях уровень Т3 в плазме низок. Активность изоформы II повышается при гипотиреозе. В результате образование Т3 в ЦНС и гипофизе не прекращается, несмотря на падение уровня Т4 в плазме.
Другой путь метаболизма Т4, Т3 и их производных — это конъюгация в печени, преимущественно с глюкуроновой кислотой и сульфатом. Конъюгаты дейодируются либо выводятся с желчью. Значение кишечно-печеночного кругооборота метаболитов Т4 и Т3 у человека не выяснено.
Их всасывание в кишечнике происходит далеко не полностью, поскольку содержание Т4, Т3 и их йодсодержащих производных в кале составляет почти 20% от суммарного клиренса Т4. Еще один путь метаболизма Т4 и Т3 — дезаминирование аланинового остатка с образованием 3,5,3′,5′-тетрайодтироуксусной и 3,5,3′-трийодтироуксусной кислот соответственно. Таким путем элиминируется около 20% Т4 и Т3.
Фенобарбитал и фенитоин усиливают периферический метаболизм Т4 и Т3, однако соотношения свободных и связанных гормонов в плазме не меняются. Фенитоин снижает уровни как общего, так и свободного Т4. Тем не менее, если функция щитовидной железы не нарушена, у больных сохраняется эутиреоз, вероятно, за счет усиления образования Т3.