Транспорт и метаболизм тиреоидных гормонов

Т4 и Т3 в плазме почти полностью связаны с белками. Т4 связан в основном с тироксинсвязывающим глобулином и в меньшей степени — с транстиретином и альбумином. ЛПВП переносят около 3% Т4 и 6% Т3.

Транпорт тиреоидных гормонов

Концентрация связанного Т4 в плазме зависит прежде всего от уровня тироксинсвязывающего глобулина, поскольку этот белок обладает высоким сродством к Т4. Взаимодействие Т4 с белками обратимо, но равновесие сдвинуто в сторону связывания, поэтому доля свободного Т4 в плазме составляет только 0,03%.

Транстиретин связывает всего 15% Т4, но его вклад в поддержание уровня свободного Т4 сравним с вкладом тироксинсвязывающего глобулина из-за более высокой константы диссоциации комплекса Т4—транстиретин.

Т3 почти не связывается с транстиретином, а сродство тироксинсвязывающего глобулина к Т3 в 10—20 раз ниже, чем к Т4. Поэтому доля свободного Т3 в плазме в 8—10 раз превышает долю свободного Т4 и составляет около 0,3%. Т3 начинает действовать на ткани-мишени быстрее, чем Т4, а эффект Т3 менее продолжителен.

Это объясняется относительно слабым связыванием Т3 с белками. Поскольку гормональной активностью обладают только свободные Т4 и Т3, метаболизм в тканях-мишенях зависит от концентраций свободных гормонов (а не от общего их содержания в плазме), и регуляция функции щитовидной железы направлена на поддержание этих концентраций.

Соотношения свободных и связанных тиреоидных гормонов могут нарушаться в двух случаях (табл. 331.1). В первом случае причиной служат изменения уровня тироксин-связывающего глобулина. При этом все звенья гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы функционируют нормально, то есть регуляция секреции Т4 и Т3 не нарушена.

При повышении уровня тироксинсвязывающего глобулина концентрации свободных Т4 и Т3 вначале снижаются и количество Т4 и Т3, доступных для тканей-мишеней, уменьшается. В ответ усиливается секреция ТТГ, и уровни общих Т4 и Т3 возрастают до тех пор, пока не нормализуются уровни свободных Т4 и Т3. В данном случае уменьшение дали свободных Т4 и Т3 уравновешивается увеличением общих Т4 и Т3.

При снижении уровня тироксинсвязывающего глобулина происходят противоположные процессы. Поскольку в обоих случаях уровни свободных Т4 и Т3 остаются нормальными, метаболизм в тканях-мишенях не нарушается. Причины изменений уровня тироксинсвязывающего глобулина перечислены в таблице.

Причины изменений уровня тироксинсвязывающего глобулина

Повышение	Снижение
Беременность.	Прием андрогенов.
Неонатальный период.	Большие дозы глюкокортикоидов
Пероральные контрацептивы и другие источники эстрогенов	Хронические заболевания печени.
Тамоксифен.	Тяжелые заболевания.
Инфекционный гепатит, хронический активный гепатит. Билиарный цирроз печени.	Акромегалия
Острая перемежающаяся порфирия.	Нефротический синдром.
Перфеназин Генетические дефекты	Генетические дефекты

Связывание Т4 и Т3 нарушается также при повышении уровней других связывающих белков и при их структурных дефектах.

Во втором случае сдвиги в соотношениях свободных и связанных Т4 и Т3 вызваны нарушениями их выработки. Причина таких нарушений — дисфункция любого звена гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. В этих условиях уровень тироксинсвязывающего глобулина остается нормальным либо меняется незначительно, поэтому уровни свободных Т4 и Т3 изменяются пропорционально уровням общих Т4 и Т3. Поскольку гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система повреждена, уровни свободных Т4 и Т3 не нормализуются и метаболизм в тканях-мишенях нарушается.

Метаболизм тиреоидных гормонов

В клетках разных органов Т4 и Т3 подвергаются превращениям, которые ведут к их выведению или инактивации.

Важнейший путь метаболизма Т4 и Т3 — последовательное отщепление атомов I (монодейодирование}, в конечном счете приводящее к образованию тиронинов, лишенных йода. За счет дейодирования инактивируется примерно 70% Т4 и Т3. Главный путь дейодирования Т4 — 5 -монодейодирование — одновременно служит и путем образования Т3. Около 30% циркулирующего Т4 превращается в Т3, причем гормональная активность Т3 примерно в 3 раза выше, чем у Т4.

Следовательно, метаболический эффект Т4 почти целиком обусловлен образующимся из него Т3. В норме всего 20% Т3 плазмы секретируется щитовидной железой, а 80% образуется при периферическом метаболизме Т4. Поэтому при нарушениях 5′-монодейодирования уровень Т3 и отношение Тз/Т4 в плазме уменьшаются.

Состояния, при которых снижено периферическое превращение Т4 в Т3

• Физиологические

1. Плодный и ранний неонатальный периоды развития
2. Пожилой возраст

• Патологические

1. Голодание
2. Тяжелые заболевания
3. Травмы
4. Послеоперационный период
5. Прием некоторых лекарственных средств (пропилтиоурапила, дексаметазона, пропранолола, амиодарона)
6. Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств (иопановой кислоты, натриевой соли иоподовой кислоты)

По этой же причине лечение гипотиреоза левотироксином нормализует не только уровень Т4, но и уровень Т3. Щитовидная железа всегда вырабатывает меньше Т3, чем Т4, однако отношение T3/T4 в ряде случаев может увеличиваться. Так, при гиперфункции щитовидной железы любого генеза усиливаются синтез и секреция Т3. При первичном гипотиреозе дефицит Т4 вызывает секрецию ТТГ, который избирательно стимулирует синтез Т3 и дейодирование Т4 в тироцитах.

Кроме того, при гипотиреозе активируется периферическое дейодирование Т4. При дефиците йода продукция Т3 возрастает за счет повышения уровня ТТГ, а также за счет включения механизма саморегуляции в тироцитах, усиливающего дейодирование Т4.

Приблизительно 40% Т4 подвергается 5-монодейодированию внутреннего фенольного кольца. Таким путем образуется почти весь реверсивный Т3 — изомер Т3.

Гормональная активность реверсивного Т3 очень низка, поэтому количество Т3, действующего на клетки-мишени, зависит от соотношения скоростей 5′-монодейодирования и 5-монодейодироваяия Т4. Факторы, подавляющие образование Т3, почти всегда повышают уровень реверсивного Т3 в плазме.

Реверсивный Т3 повышается не за счет усиления его образования из Т4, а за счет подавления его 5′-монодейодирования (при котором образуется 3,3′-дийодтиронин). Таким образом, нарушение 5′-монодейодирования приводит как к подавлению превращения Т4 в Т3, так и к подавлению деградации реверсивного Г,. Известно по меньшцей мере 2 изоформы 5′-дейокиназы.

Изоформа I ответственна за образование Т, в печени и почках. Изоформа II превращает Г. в Т, в гипофизе, ЦНС, плаценте и бурой жировой ткани. Изоформа I не активна у плода и инактивируется при тяжелых заболеваниях; в обоих случаях уровень Т3 в плазме низок. Активность изоформы II повышается при гипотиреозе. В результате образование Т3 в ЦНС и гипофизе не прекращается, несмотря на падение уровня Т4 в плазме.

Другой путь метаболизма Т4, Т3 и их производных — это конъюгация в печени, преимущественно с глюкуроновой кислотой и сульфатом. Конъюгаты дейодируются либо выводятся с желчью. Значение кишечно-печеночного кругооборота метаболитов Т4 и Т3 у человека не выяснено.

Их всасывание в кишечнике происходит далеко не полностью, поскольку содержание Т4, Т3 и их йодсодержащих производных в кале составляет почти 20% от суммарного клиренса Т4. Еще один путь метаболизма Т4 и Т3 — дезаминирование аланинового остатка с образованием 3,5,3′,5′-тетрайодтироуксусной и 3,5,3′-трийодтироуксусной кислот соответственно. Таким путем элиминируется около 20% Т4 и Т3.

Фенобарбитал и фенитоин усиливают периферический метаболизм Т4 и Т3, однако соотношения свободных и связанных гормонов в плазме не меняются. Фенитоин снижает уровни как общего, так и свободного Т4. Тем не менее, если функция щитовидной железы не нарушена, у больных сохраняется эутиреоз, вероятно, за счет усиления образования Т3.