Смешанная дисгенезия гонад

Клиническая картина. В большинстве случаев смешанная дисгенезия гонад обусловлена мозаицизмом по Y-хромосоме, большинство больных имеют кариотип 45,X/46,XY.

Как правило, у больных с одной стороны имеется яичко, а с другой — тяжевидная гонада, но возможно наличие гипоплазированных яичек или тяжевидных гонад с обеих сторон.

Распространенность заболевания неизвестна; она занимает второе место среди причин развития наружных половых органов промежуточного типа у новорожденных (на первом месте — врожденная гиперплазия коры надпочечников).

Фенотип зависит от доли клеток с кариотипом 46,XY и их распределения.

Примерно две трети таких детей воспитываются как девочки. У многих из них наружные половые органы промежуточного типа (гипертрофия клитора, мочеполовой синус и частичное срастание губно-мошоночных складок).

В большинстве случаев яичко находится в брюшной полости.

Детей, у которых яичко находится в паховом канале или мошонке, обычно воспитывают как мальчиков. Почти всегда имеются матка, влагалище и хотя бы одна маточная труба.

В препубертатном периоде нарушения развития яичек почти незаметны.

В постпубертатном периоде в них содержатся многочисленные клетки Лейдига, но в извитых семенных канальцах обнаруживают только клетки Сертоли, а сперматогенные клетки отсутствуют.

Тяжевидные гонады представляют собой тонкие, бледные, удлиненные структуры, расположенные в широкой связке матки или вдоль стенки таза и состоящие из стромы яичников.

В пубертатном периоде яички секретируют андрогены, вызывающие вирилизацию и гипертрофию клитора. Феминизация развивается редко и обычно обусловлена секрецией эстрогенов гонадобластомой.

Приблизительно треть больных имеют внешность, характерную для синдрома Тернера: низкую линию роста волос на затылке, широкую плоскую грудную клетку, множественные пигментные невусы, О-образное искривление рук, крыловидные складки на шее и низкорослость (рост менее 150 см).

Около двух третей больных имеют кариотип 45,X/46,XY, остальные — другие варианты мозаицизма или кариотип 46,XY. Причиной мозаицизма 45,X/46,XY, по-видимому, является нерасхождение хромосом на ранней стадии дробления зиготы с кариотипом 46,XY; возможно, то же самое происходит и при мозаицизме 46,XY/47,XXY.

Патогенез

Считается, хотя это и трудно доказать, что клетки клона 46,XY стимулируют дифференцировку яичка, а клетки клона 45,X отвечают за развитие тяжевидной гонады с противоположной стороны.

Развитие мужских половых органов и регрессия мюллерова протока у плода не завершены.

Так как в пубертатном периоде клетки Лейдига функционируют нормально, неполная вирилизация плода, по-видимому, обусловлена задержкой развития яичек, при которой функция клеток Лейдига не нарушена, но они начинают функционировать позже, чем обычно.

Лечение

Если заболевание выявлено у ребенка старшего возраста или взрослого, когда пол уже фиксирован, основная задача лечения заключается в профилактике злокачественного перерождения гонад, которое может произойти даже до наступления полового созревания.

Общая заболеваемость семиномами и гонадобластомами у таких больных достигает 25%. Опухоли чаще возникают у лиц женским фенотипом и минимальными изменениями внешности, причем яичко поражается чаще, чем тяжевидная гонада.

У больных с женским фенотипом гонады следует как можно скорее удалить, поскольку опухоли могут возникать уже в детском возрасте, а также потому, что в пубертатном периоде яичко начинает вырабатывать андрогены, вызывающие вирилизацию. Так же как и при синдроме Тернера, таким женщинам назначают эстрогены, чтобы обеспечить развитие вторичных половых признаков.

При мужском фенотипе и поздней постановке диагноза лечение более сложное.

Мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны, поскольку в яичках отсутствуют сперматогенные клетки, к тому же у них высок риск опухолей гонад. Принимая решение о сохранении яичка, нужно помнить следующее:

1) если гонады расположены в мошонке, то опухоли возникают только в тяжевидных гонадах и никогда — в яичках;

2) опухоли, развивающиеся в яичках, находящихся в брюшной полости, всегда связаны с ипсилатеральными производными мюллерова протока;

3) при опухолях тяжевидных гонад всегда возникают опухоли в контралатеральном яичке, расположенном в брюшной полости.

Исходя из этого, рекомендуется:

1) удалять тяжевидные гонады у всех больных;

2) сохранять яички, если они опущены в мошонку, и

3) удалять находящиеся в брюшной полости яички при невозможности их низведения в мошонку или если они связаны с производными ипсилатерального мюллерова протока. В некоторых случаях приходится выполнять фаллопластику.

Если диагноз поставлен в первые месяцы жизни у ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа, обычно выбирают женский пол воспитания и в грудном возрасте выполняют резекцию полового члена и удаляют гонады; иногда это делают одномоментно.

Если все же выбран мужской пол воспитания, показания к удалению половой железы те же, что у старших детей и взрослых.

Чистая дисгенезия гонад

Эти нарушения пола возникают, когда при нормальном кариотипе по одной или нескольким причинам нарушается дифференцировка половых желез. В результате гонадный пол не соответствует генетическому.

Клиническая картина

Для чистой дисгенезии гонад характерны женский фенотип, двусторонние тяжевидные гонады, гипоплазия матки и маточных труб и задержка полового развития; в отличие от синдрома Тернера больные имеют нормальный кариотип 46,XX или 46,ХУ, нормальный или даже высокий рост (иногда выше 170 см), других пороков развития, как правило, не бывает.

Это нарушение встречается в 10 раз реже, чем синдром Тернера. Его можно отличить от синдрома Тернера с минимальными соматическими проявлениями только с помощью цитогенетического исследования. Уровни эстрогенов могут быть резко снижены (как при классическом варианте синдрома Тернера), а в более легких случаях (примерно у 40% больных) они снижаются незначительно, и тогда наблюдаются рост молочных желез и менструации, а в дальнейшем — преждевременная менопауза.

Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены только производными мюллерова протока.

В тяжевидных гонадах, особенно у больных с кариотипом 46,XY, могут развиваться дисгерминомы и гонадобластомы. Признаки опухоли — вирилизация и объемное образование в малом тазу.

Патогенез

Хотя у больных с чистой дисгенезией гонад описаны случаи хромосомного мозаицизма, по определению к чистой дисгенезии гонад относят только нарушения развития половых желез у женщин с кариотипом 46,XX или 46,XY.

Варианты с мозаицизмом по половым хромосомам относят к синдрому Тернера или смешанной дисгенезии гонад. Чистая дисгенезия гонад — это результат точечных мутаций генов, расположенных на Х-хромосоме (при кариотипе 46,XX), или гена SRY (при кариотипе 46,XY). Описано несколько случаев чистой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XX у сестер, родившихся от близкородственных браков, что позволяет предполагать аутосомно-рецессивный тип наследования.

Известны также семейные случаи чистой дисгенезии гонад с кариотипом 46,XY; в некоторых из них болезнь наследуется сцепленно с Х-хромосомой, а в других можно предположить наследование по аутосомно-рецессивному типу, ограниченное мужским полом. Около 15% женщин с кариотипом 46,XY имеют делению или мутацию в гене SRY. У остальных возможны мутации других генов, которые контролируются геном SRYили влияют на его экспрессию.

Так, мутация гена SOX9 (одного из генов, контролируемых геном SRY) приводит к дисгенезии гонад у больных с кариотипом 46,XY и аномалиям развития скелета (кампомелическая дисплазия). При любом кариотипе дифференцировки гонад не происходит, и в результате развивается женский фенотип и повышаются уровни гонадотропных гормонов.

Лечение

Как и при синдроме Тернера, больным необходима пожизненная заместительная терапия эстрогенами, которую начинают в пубертатном возрасте. Больным с кариотипом 46,XY сразу после установления диагноза удаляют тяжевидные гонады из-за высокого риска их озлокачествления.

Вирилизация служит показанием к экстренной операции. Течение опухолей гонад предсказать трудно, но после их удаления прогноз обычно благоприятный.