Home / Эндокринология / НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ

НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ

Известно десять нарушений транспорта аминокислот. При пяти из них (цистинурии, хартнуповской болезни, иминоглицинурии, диаминомонокарбоновой аминоацидурии и моноаминодикарбоновой аминоацидурии) нарушается транспорт сразу нескольких аминокислот со сходной структурой; это заставляет предположить, что некоторые мембранные рецепторы и переносчики обладают специфичностью к группе сходных аминокислот.

НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ

 

Клиническое значение имеют только цистинурия, хартнуповская болезнь и двухосновная аминоацидурия.

При остальных пяти болезнях нарушается транспорт только одной аминокислоты, то есть существуют и высокоспецифичные транспортные системы. При этом транспорт нарушается только в почках или кишечнике; транспортные системы в других тканях работают нормально.

Цистинурия

Цистинурия — это самое частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Для нее характерны нарушение канальцевой реабсорбции и избыточное выделение с мочой диаминомонокарбоновых аминокислот (лизина, аргинина, орнитина) и цистина.

Цистинурия

Похожий дефект существует и в слизистой кишечника. Цистин имеет самую низкую растворимость из всех аминокислот, поэтому его избыточная экскреция приводит к образованию мочевых камней, которые и определяют клиническую картину болезни.

Этиология и патогенез

В основе цистинурии лежит нарушение функции мембранных белков-переносчиков, осуществляющих транспорт цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев и тонкой кишки.

Цистинурия наследуется аутосомно-рецессивно. У гомозигот наблюдается усиленное выделение цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот с мочой.

Какое-то количество аминокислот все же реабсорбируется; кроме того, существует еще три болезни, при которых нарушается транспорт диаминомонокарбоновых аминокислот (диаминомонокарбоновой аминоацидурии, изолированной цистинурии и лизинурии).

Поэтому можно предположить, что у человека имеется несколько транспортных систем: по одной для каждой аминокислоты, одна общая для лизина, аргинина и орнитина и еще одна общая для всех четырех аминокислот.

Нарушения почечной экскреции цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот у всех гомозигот одинаковы, однако при исследовании транспорта аминокислот в кишечнике у гомозигот и почечной экскреции аминокислоту гетерозигот было выделено три типа цистинурии.

При типе I в кишечнике у гомозигот нарушен транспорт всех четырех аминокислот (цистина, лизина, аргинина и орнитина); экскреция аминокислот с мочой у гетерозигот не повышена.

При типе II в кишечнике у гомозигот не всасывается лизин, но сохранен транспорт цистина; у гетерозигот умеренно повышена почечная экскреция всех четырех аминокислот.

При типе III эпителий тонкой кишки гомозигот сохраняет некоторую способность транспортировать все четыре аминокислоты, а у гетерозигот несколько увеличена почечная экскреция лизина и цистина. При цистинурии типа I обнаружены мутации гена одного из переносчиков растворимых веществ (SLC3A1), находящегося в сегменте 2р1б.З.

При некоторых мутациях пораженные клетки практически полностью теряют способность к транспорту цистина.

Клиническая картина

Цистинурия — одна из наиболее распространенных наследственных болезней; заболеваемость ею во многих этнических группах составляет 1 на 10 000 — 15 000. Две трети взрослых больных являются гомозиготами, страдающими цистинурией типа I.

Цистиновые камни составляют 1—2% всех мочевых камней, но у детей цистиновые камни встречаются чаще других. Растворимость цистина при pH 4,5—7,0 (нормальная кислотность мочи) составляет около 1200 мкмоль/л (300 мг/л). Гомозиготам, у которых с мочой ежедневно выделяется 2400—7200 мкмоль (600—1800 мг) цистина, грозят кристаллурия и образование камней.

Первые камни обычно обнаруживают в возрасте 20—40 лет, но иногда камни в мочевом пузыре есть уже у новорожденных. Клиническая картина типична для мочекаменной болезни: гематурия, боль в боку, почечные колики, обструкция и инфекции мочевых путей (гл. 279). Со временем может развиться почечная недостаточность.

Диагностика

Для цистинурии патогномонично наличие цистина в мочевых камнях. Однако половина камней при цистинурии имеют смешанный состав, а 10% камней имеют лишь цистиновое ядро, поэтому всем больным с мочекаменной болезнью необходимо исследовать мочу с помощью нитропруссидного теста.

При добавлении нитропруесида натрия моча гомозигот окрашивается в вишнево-красный цвет.

Тест может быть положительным у некоторых гетерозигот, а также у больных изолированной цистинурией, гомоцистинурией и меркаптолактатцистеиндисулъфидурией. При концентрации цистина выше 1000 мкмоль/л (250 мг/л) в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить шестиугольные кристаллы.

Это тоже патогномоничный симптом цистинурии (если только больной не принимает препараты, содержащие сульфонамидную группу).

Для подтверждения диагноза исследуют экскрецию аминокислот с мочой. Избирательное повышение экскреции цистина, лизина, аргинина и орнитина можно выявить с помощью количественной и качественной хроматографии.

Количественное исследование позволяет отличить гомозигот от гетерозигот и контролировать выведение цистина во время лечения.

 

Диаминомонокарбоновая аминоацидурия

При этой болезни нарушена канальцевая реабсорбция трех диаминомонокарбоновых аминокислот — лизина, аргинина и орнитина. Скорее всего, это результат мутации гена, кодирующего транспортный белок, общий для трех аминокислот. Существуют два варианта болезни, каждый из которых наследуется аутосомно-рецессивно. Проявления связаны с потерей орнитина, аргинина и, возможно, лизина.

Чаще встречается днаминомонокарбоновая аминоацидурия типа II, известная также каклизинурическая непереносимость белка. Она наиболее распространена в Финляндии (1:60 000) и проявляется нарушением транспорта диаминомонокарбоновых аминокислот в кишечнике, их повышенным выведением с мочой и нарушением цикла мочевины.

Транспорт аминокислот нарушается в основном не в апикальной, а в базолатеральной части клетки. У больных детей наблюдаются гепатосплсномегалия, непереносимость белка и преходящая гипераммониемия. Позднее развиваются тяжелый остеопороз, почечная недостаточность или легочный альвеолярный протеиноз.

Концентрации лизина, аргинина и орнитина в плазме снижены, а выведение лизина с мочой повышено. Белковая пиша и инфекции иногда приводят к гипераммониемии, возможно, из-за дефицита аргинина и орнитина, нарушающего работу цикла мочевины. Клиническая картина обусловлена гипераммониемией и дефицитом лизина, который необходим для синтеза белка и образования карнитина, что особенно важно в процессе развития ребенка.

Днаминомонокарбоновая аминоацидурия типа I была описана в большой франко-канадской семье. У больных наблюдалась глубокая умственная отсталость без гипераммониемии или непереносимости белка.

Кроме того, в отличие от диаминомонокарбоновой аминоацидурии типа II у гетерозигот несколько повышено содержание диаминомонокарбоновых аминокислот в моче. Возможно, при обоих типах болезни поражается одна и та же транспортная система. Все гетерозиготы здоровы.

Лечение

Лечение состоит в назначении низкобелковой диеты и цитруллина. Эта нейтральная аминокислота свободно всасывается в кишечнике и поступает в печень, а при ее метаболизме образуются аргинин и орнитин, необходимые для работы цикла мочевины.

Ежедневный прием 2—8 г цитруллина позволяет увеличить потребление белка и ускоряет рост ребенка. Прием левокарнитина тоже ускоряет рост, сохраняя лизин и усиливая окисление жирных кислот.

Хартнуповская болезнь

Для хартнуповской болезни характерны пеллагроподобный дерматит, неврологические и психические расстройства и повышение концентрации моноаминомонокарбоновых (в том числе ароматических) аминокислот в моче.

Концентрации аланина, серина, треонина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, глутамина, аспарагина и гистидина в моче повышены в 5—10 раз, а транспорт этих аминокислот в кишечнике нарушен.

Проявления болезни связаны с дефицитом незаменимой аминокислоты триптофана из-за нарушения ее всасывания в кишечнике и реабсорбции в почках. Течение болезни приступообразное и частично определяется потребностью организма в триптофане. Симптомы пеллагры наблюдаются лишь у небольшой части больных; значит, в патогенезе заболевания, помимо нарушения мембранного транспорта, вероятно, участвуют и другие факторы.

При катаболизме триптофана образуются никотиновая кислота и НАД. Этот путь обеспечивает примерно половину суточной потребности в никотиновой кислоте. Нарушение транспорта триптофана в почках и кишечнике при хартнуповской болезни приводит к дефициту никотиновой кислоты.

Вероятно, в основе болезни лежит дефект переносчика моноаминомонокарбоновых аминокислот. Однако какое-то количество этих аминокислот все же транспортируется; возможно, они переносятся и другими транспортными системами. В пользу этого предположения говорит и то, что выявлены больные с избирательным нарушением транспорта триптофана, метионина и гистидина.

Хартнуповская болезнь наследуется аутосомно-рецессивно. Распространенность гомозигот составляет 1 на 24 000 новорожденных. У гетерозигот клинические и биохимические проявления болезни отсутствуют.

Клиническая картина хартнуповской болезни такая же, как при пеллагре, однако она развивается на фоне нормального содержания никотиновой кислоты в рационе.

Неврологические и психические проявления могут быть различными — от приступов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной лабильности до спутанности сознания; одновременно обостряется дерматит (эритема, шелушение, пузыри, эрозии).

Причинами обострений могут быть лихорадка, инсоляция, эмоциональные переживания, лечение сульфаниламидами. Основанием для диагноза служит увеличение концентрации моноаминомонокарбоновых аминокислот в моче, чего не наблюдается при пеллагре.

Лечение направлено на восполнение дефицита никотиновой кислоты: диета с высоким содержанием белка и прием никотинамида (50—250 мг/сут). Показано, что этиловые эфиры триптофана всасываются, несмотря на дефект транспортной системы.

Иминоглицинурия

Это доброкачественное расстройство с аутосомно-рецессивным наследованием. Характерно усиленное выведение с мочой глицина и иминокислот (пролина и гидроксипролина).

Распространенность гомозигот — 1 на 16 000. Причина болезни — дефект транспортной системы, отвечающей за канальцевую реабсорбцию глицина, пролина и гидроксипролина.

Иногда нарушается и всасывание этих аминокислот в кишечнике; это позволяет предположить, что в основе иминоглицинурии лежит несколько мутаций. В пользу данного предположения говорит и то, что в некоторых семьях у гетерозигот обнаруживают глицинурию.

Иминоглицинурия протекает бессимптомно, гомозигот выявляют только при массовых обследованиях с измерением концентрации аминокислот в моче.

Моноаминодикарбоновая аминоацидурия

У двух детей, не состоящих в родстве, было обнаружено избирательное повышение выведения с мочой глутаминовой и аспарагиновой кислот. У одного из них было нарушено всасывание моноаминодикарбоновых аминокислот в кишечнике. У этого ребенка наблюдалась рецидивирующая гипогликемия, а у второго болезнь протекала бессимптомно.

Нарушения транспорта отдельных аминокислот

Изредка встречаются семьи, у членов которых нарушена канальцевая реабсорбция или всасывание в кишечнике какой-то одной аминокислоты. Существование подобных болезней с аутосомно-рецессивным наследованием говорит о том, что наряду с системами, осуществляющими транспорт нескольких аминокислот, есть и высокоспецифичные системы.

Изолированная цистинурия

Умеренно повышенная экскреция цистина при нормальной экскреции лизина, аргинина и орнитина была обнаружена у двух сибсов. Реабсорбции подвергалось только 80% отфильтровавшегося цистина, и с мочой выделялось до 250 мг цистина в сутки. Всасывание цистина в кишечнике нарушено не было. Проявлений мочекаменной болезни не наблюдалось ни у одного из больных. Выведение цистина у родителей больных повышено не было.

Лизинурия

Избирательное нарушение канальцевой реабсорбции лизина было описано у одного ребенка. Повышенное выведение лизина сочеталось с нарушением его всасывания в кишечнике; концентрация лизина в плазме была снижена. У ребенка наблюдались задержка физического развития, умственная отсталость и эпилептические припадки. При повышении содержания лизина в рационе ребенок стал расти быстрее. При лизинурии может наблюдаться дефицит карнитина, в синтезе которого участвует лизин.

Гистидинурия

Избирательное нарушение канальцевой реабсорбции гистидина описано у двух сибсов с умственной отсталостью. Реабсорбции подвергалось всего 50 60% отфильтровавшегося гистидина; всасывание гистидина в кишечнике тоже было нарушено. Родители больных были здоровы, экскреция гистидина с мочой у них была нормальной, а всасывание гистидина в кишечнике — слегка снижено. Описано еще два случая гистидинурии, сопровождавшихся миоклоническими припадками.

Нарушение всасывания метионина

Это состояние описано у детей в двух семьях. В одной из них отмечалось также нарушение канальцевой реабсорбции метионина. Заболевание было обнаружено благодаря тому, что у больных с мочой выводилась α-гидроксимасляная кислота — побочный продукт расщепления метионина кишечными бактериями. Эта кислота, придающая моче запах, напоминающий солод или сушеный сельдерей, вызывает обесцвечивание волос, приступы гиперпноэ, судороги, отеки и умственную отсталость. Ограничение метионина в рационе одного из детей привело к клиническому улучшению. Преходящая метионинурия в раннем детском возрасте сопровождалась кишечными коликами, которые проходили при ограничении метионина в рационе.

Изолированное нарушение всасывания триптофана

Изолированное нарушение всасывания триптофана в кишечнике без нарушения его канальцевой реабсорбции описано у двух сибсов. Как и при хартнуповской болезни, кишечные бактерии превращают триптофан в производные индола, которые выделяются с калом и мочой.

Болезни почек и инфекции мочевых путей способствуют превращению находящихся в моче производных индола в синий пигмент индиго (отсюда название «синдром синих пеленок»). При изолированном нарушении всасывания триптофана симптомы пеллагры отсутствуют. Мать, по-видимому, была гетерозиготной носительницей, так как у нее в моче и кале тоже были обнаружены производные индола.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *