Home / Эндокринология / Механизмы действия гормонов: рецепторы, регуляция продукции

Механизмы действия гормонов: рецепторы, регуляция продукции

Продукция любого гормона регулируется по принципу обратной связи. Существуют разные механизмы обратной связи. В некоторых из них управляющим сигналом является изменение уровня периферического гормона.

Регуляция продукции гормонов

в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системах секреторная активность гипоталамуса и аденогипофиза зависит от уровня периферических гормонов — Т4 и Т3, кортизола и половых гормонов соответственно. При этом периферические гормоны действуют на клетки аденогипофиза и гипоталамуса через те же рецепторы, что и в прочих клетках-мишенях. В других механизмах управляющим сигналом является изменение уровня вещества, метаболизм которого регулируется гормоном. Например, главным регулятором секреции ПТГ служит уровень кальция, а регулятором секреции инсулина — уровень глюкозы. Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. Например, тиреоидные гормоны тормозят секрецию ТТГ, а эстрадиол перед овуляцией стимулирует выброс ЛГ. Механизмы обратной связи выходят из строя при повреждении как центрального, так и периферического звеньев.

Механизмы обратной связи участвуют в поддержании гомеостаза и в ответ на метаболические сдвиги срабатывают в течение нескольких минут или часов. Поэтому и поломки этих механизмов проявляются быстро. Исключение составляет механизм регуляции сперматогенеза. От размножения сперматогониев до образования сперматозоидов проходит примерно 2,5 мес. ФСГ регулирует в основном заключительные этапы сперматогенеза, поэтому даже значительный дефицит ФСГ может долго не проявляться олигозооспермией.

Знание механизмов регуляции продукции гормонов — это основа диагностики эндокринных болезней. Во-первых, результаты измерения уровня гормона могут быть верно истолкованы только с учетом факторов, регулирующих его секрецию. Например, уровень Т4 у нижней границы нормы имеет диагностическое значение, если одновременно измерен уровень ТТГ, а интерпретировать результаты определения ПТГ или инсулина можно только в случае, когда известны уровни кальция или глюкозы. Во-вторых, одновременное повышение уровней гормона и вещества, от которого зависит его секреция, у больного без клинических проявлений избытка гормона — признак резистентности к этому гормону. Так, гиперинсулинемия на фоне гипергликемии говорит об инсулинорезистентности, а высокий уровень тестостерона на фоне избытка ЛГ — о резистентности к андрогенам. Напротив, одновременное повышение уровней гипофизарного и периферического гормонов у больного с клиническими признаками избытка периферического гормона указывает на гормонально-активную опухоль аденогипофиза. Пример — повышение уровней кортизола и АКТГ при гипофизарном синдроме Кушинга. Наконец, знание механизмов регуляции необходимо при планировании стиму-ляционных и супрессивных проб.

Механизмы действия гормонов

Как уже говорилось, на клетки-мишени действуют только зрелые, активные гормоны. Они созревают и активируются в эндокринных железах (проинсулин -» инсулин), в плазме (ангиотензин I —» ангиотензин II) или непосредственно в клетках-мишенях (тестостерон —> дигидротестостерон, тестостерон -> эстрадиол, Т4-> Т3). Механизмы действия разных гормонов различаются, но все они включают два главных звена: связывание гормона с внутриклеточным или мембранным рецептором и дальнейшую передачу сигнала.

Внутриклеточные рецепторы

К этому классу относятся прежде всего рецепторы тиреоидных гормонов, стероидов и ретиноидов. Все эти вещества проникают в клетку преимущественно путем простой диффузии по концентрационному градиенту. Внутри клетки они взаимодействуют с рецепторами, локализованными в цитоплазме или ядре. Таким образом формируются гормон-рецепторные комплексы, связывающиеся с регуляторными элементами определенных генов. Регуляторные элементы стимулируют или тормозят транскрипцию. В результате усиливается или подавляется синтез эффекторных белков, которые и обеспечивают реакцию клетки на действие гормона.

Конечный эффект взаимодействия гормон-рецепторных комплексов с ДНК зависит от нескольких факторов. Во-первых, один и тот же гормон может связываться с разными рецепторами. Например, выявлено 4 разновидности рецепторов тиреоидных гормонов и по меньшей мере 2 разновидности рецепторов ретиноидов. Во-вторых, многие гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с ДНК в виде димеров. Так, комплекс 1,25(OH)2D3 с рецептором витамина D образует гетеродимер с рецептором ретиноидов. Именно такие гетеродимеры связываются с регуляторными элементами генома. В-третьих, транскрипция регулируется не только гормон-рецепторными комплексами, но и связанными с ними белками — корепрессорами или коактиваторами.

Поскольку аминокислотные последовательности разных внутриклеточных рецепторов весьма сходны, предполагают, что все они произошли от общего предка — примитивного регулятора транскрипции. Все внутриклеточные рецепторы содержат консервативные гормонсвязывающий и ДНК-связывающий домены и вариабельный (или иммунодоминантный) N-концевой домен. Расшифровка первичной структуры рецепторов позволила выявить мутации, нарушающие действие гормонов, в частности — обусловливающие резистентность к гормонам.

Мембранные рецепторы

Выделяют несколько семейств рецепторов клеточной мембраны. Рецепторы разных семейств различаются как по строению, так и по механизму передачи сигнала.

Рецепторы, сопряженные с G-белками

К этому семейству относятся адренорецепторы, рецепторы АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АДГ, ПТГ, ХГ, ангиотензина, глюкагона, серотонина, дофамина и просгагландинов. Трансмембранные домены рецепторов функционально сопряжены с G-белками. В свою очередь, G-белки связаны с другими компонентами мембраны, участвующими в передаче сигнала. G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц α, β и γ. У разных G-белков а-субъединицы структурно различаются (известно 15 их разновидностей) и определяют функциональные свойства белка. Например, Gs-белок, активирующий аденилатциклазу, содержит αs-субъединицу, Gj-белок, ингибирующий аденилатциклазу, — агсубъединицу, a Gq-белок, активирующий фосфолипазу С, — αq-субъединицу. Субъединицы β и γ разных G-белков идентичны; функции их не выяснены. Взаимодействие гормон-рецепторных комплексов с G-белками запускает реакции, в ходе которых образуются вторые посредники, управляющие метаболизмом клетки. Классический второй посредник — это цАМФ. Под влиянием гормонов, эффект которых опосредуется Gs- или Gj-белками, происходит активация либо ингибирование аденилатциклазы. В результате уровень цАМФ в клетке повышается либо снижается. Так действуют адреналин и норадреналин (через β-адренорецепторы), АДГ (через рецепторы типа V2), глюкагон, АКТГ, ЛГ, ФСГ и ТТГ. Если эффект гормона опосредуется Gq-белком, то активация фосфолипазы С приводит к образованию ИФ3 и ДАГ из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. ИФ3 повышает внутриклеточную концентрацию другого второго посредника — Са2+, который, в свою очередь, активирует Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы. ДАГ непосредственно активирует протеин киназу С. Са -кальмодулинзависимые протеинкиназы и протеинкиназа С фосфорилируют многие эффекторные белки. Таким путем действуют ангиотензин П, адреналин и норадреналин (через а-адренорецепторы), а также АДГ (через рецепторы типа V1).

Рецепторы с собственной тирозинкиназной активностью

Это семейство включает рецепторы инсулина и многих факторов роста (ИФР-1, ИФР-П, эпидермального и тромбоцитар-ного факторов роста, фактора роста фибробластов). В качестве примера рассмотрим рецептор инсулина. Это тетрамер, построенный из двух α- и двух β-субъединиц, соединенных дисульфидными связями. Внеклеточные α-субъединицы связывают инсулин. Бета-субъединицы содержат трансмембранные и внутриклеточные домены, причем последние обладают тирозинкиназной активностью.

Организация мембранных рецепторов разных классов
Организация мембранных рецепторов разных классов

При взаимодействии инсулина с рецептором происходит аутофосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных доменов, и эти домены приобретают способность фосфорилировать другие белки, участвующие в передаче сигнала. Доказано, что тиро-зинкиназная активность рецептора необходима для проявления эффекта инсулина. Мутации, нарушающие тирозинкиназную активность, приводят к тяжелой инсулинорезистентности.

Рецепторы, сопряженные с тирозинкиназами

Сюда относятся рецепторы СТГ, пролактина, эритропоэтина, некоторых цитокинов и колониестимулирующих факторов. Внутриклеточные домены таких рецепторов не имеют тирозинкиназной активности, однако связывание лиганда приводит к быстрому фосфорилированию тирозиновых остатков как в самом рецепторе, так и в других белках. Это фосфорилирование осуществляется разными тирозинкиназами, структурно связанными с внутриклеточными доменами рецепторов. Наибольшее значение имеют Янус-киназы. Они фосфорилируют цитоплазматические белки, передающие сигнал гормона и активирующие транскрипцию определенных генов, — факторы транскрипции STAT.

У СТГ-связывающего белка плазмы N-концевая последовательность идентична внеклеточному домену рецептора СТГ, поэтому предполагают, что СТГ-связывающий белок образуется путем отщепления внеклеточного домена. Роль СТГ-связывающего белка в регуляции роста, однако, не выяснена. Рецептор СТГ по структуре сходен с рецептором пролактина, что свидетельствует о происхождении генов этих рецепторов от общего предка. Мутации гена рецептора СТГ могут быть причиной карликовости Ларона.

Рецепторы с собственной гуанилатциклазиой активностью

Это рецепторы натрийуретических пептидов, в том числе — рецептор предсердного натрийуретического гормона. Внеклеточный домен рецептора связывает гормон, а внутриклеточный домен синтезирует цГМФ, который служит вторым посредником. Пока не ясно, как цГМФ опосредует действие предсердного натрийуретического гормона, однако показано, что в некоторых клетках цГМФ поддерживает открытое состояние катионных каналов.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *