Это группа наследственных заболеваний опорно-двигательного аппарата, которые часто проявляются карликовостью и нарушениями пропорций тела.
У некоторых больных рост и телосложение нормальные, но имеются характерные изменения глаз или расщелина неба, часто встречающиеся и у более тяжелых больных.
Нередко развиваются дегенеративные изменения суставов, поэтому легкие формы хондродисплазий у взрослых трудно отличить от генерализованного деформирующего остеоартроза.
Некоторые авторы предпочитают называть эту группу болезней скелетными дисплазиями, но термин «хондродисплазии» более распространен.
Классификация
Выделено более 150 типов хондродисплазий, составляющих 8 основных групп.
Группа ахондроплазии
- Ахондроплазия
- Гипохондроплазия
- Танатофорная дисплазия
Спондилоэпифизарные дисплазии
- Ахондрогенез, тип IA (тип Хьюстона—Харриса)
- Ахондрогенез, тип IB (тип Фраккаро)
- Ахондрогенез, тип II (тип Пантера—Салдино)
- Гипохондрогенез
- Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия Спондилоэпиметафизарная дисплазия, тип Страдвика (синдром Страдвика)
- Синдром Стиклера
- Дисплазия Книста
Точечные хондродисплазии
- Ризомелическая точечная хондродисплазия
- Точечная хондродисплазия Конради—Хюнермана (аутосомно-доминантная)
- Х-сцепленная доминантная точечная хондродисплазия
- Х-сцепленная рецессивная точечная хондродисплазия
Синдромы коротких ребер
- Хондроэктодермальная дисплазия (синдром Эллиса—ван Кревельда)
- Асфиктическая дисплазия грудной клетки
- Синдром коротких ребер, тип I (синдром коротких ребер — полидактилии, тип Салдино—Нунан)
- Синдром коротких ребер, тип II (синдром коротких ребер — полидактилии, тип Маевского)
Метатропные дисплазии
- Метатропная дисплазия
- Легкие формы метатропной дисплазии
Метафизарные хондродисплазии
- Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена
- Метафизарная хондродисплазия, тип Шмида
- Метафизарная хондродисплазия, тип Мак-Кьюосика
Брахиолмия
- Брахиолмия I типа
- Брахиолмия II типа
- Брахиолмия III типа
Периферические дизостозы
- Периферический дизостоз
- Акродизостоз
- Трихо-рино-фалангеальный синдром, тип I
- Трихо-рино-фалангеальный синдром, тип II (синдром Лангера— Гидиона)
Выделяют хондродисплазии, приводящие к смерти (танатофорные), вызывающие искривление костей (диастрофические), поражающие метафизы (метафизарные), поражающие эпифизы (эпифизарные) и другие.
Некоторые хондродисплазии названы по имени первого или наиболее подробно описанного больного.
Тяжелые формы хондродисплазий сопровождаются выраженной деформацией большинства хрящевых структур и поражением глаз.
Легкие формы классифицировать труднее. Основные симптомы хондродисплазий — катаракта, дегенерация стекловидного тела, отслойка сетчатки, высокий лоб, гипоплазия лицевых костей, расщелина неба, короткие тонкие конечности и выраженная деформация эпифизов, метафизов и суставных поверхностей.
Распространенность
Хотя точная распространенность большинства хондродисплазий неизвестна, возможно, что это одни из самых частых наследственных болезней соединительной ткани: распространенность синдрома Стиклера типа I (артроофтальмопатии), например, достигает 1:10 000.
Молекулярные нарушения
Первые мутации при хондродисплазиях были выявлены в гене COL2A1, кодирующем коллаген II типа — основного белка хрящевой ткани. Всего в этом гене выявлено более 40 мутаций, вызывающих различные хондродисплазии.
Мутации гена COL2A1 обнаружены примерно у 20% больных с тяжелыми и среднетяжелыми хондродисплазиями и у 2% больных с ранним генерализованным деформирующим остеоартрозом. Сходная клиническая картина может быть вызвана также мутациями других генов: трех других типов коллагена, входящих в состав хряща; факторов роста; рецепторов факторов роста; факторов транскрипции.
Число описанных мутаций не отражает реальной генетической гетерогенности той или иной болезни: оно зависит от сложности структуры гена, технических трудностей, доступности больших семей для генодиагностики и интенсивности исследовательской работы. Очевидно, будут выявлены новые мутации.
Мутации гена COL2A1 приводят к дефектам проколлагена II типа. Большинство из 40 известных таких мутаций вызывают тяжелые хондродисплазии, такие, как ахондрогенез типа II (тип Лангера—Салдино) и дисплазия Книста. Однако мутации этого гена обнаружены и в некоторых семьях, члены которых в детстве были здоровы, но в зрелом возрасте у них появились симптомы деформирующего остеоартроза (боль, скованность и дегенеративные изменения суставов).
Наследственные дефекты проколлагена II типа сходны с дефектами проколлагенов I и III типов, и при них так же трудно установить соответствие генотипа и фенотипа. Тем не менее известно, что мутации, вызывающие образование терминирующего кодона и синтез укороченного белка, приводят к синдрому Стиклера типа I (артроофтальмопатии).
При деформирующем остеоартрозе с легкой формой хондродисплазии обнаружены мутации, приводящие к замене аргинина на цистеин в положении Y повторяющейся последовательности -Гли-X-Y-.
При метафизарной хондродисплазии (тип Шмида), которая проявляется низкорослостью, Х-образным искривлением ног, искривлением метафизов и утиной походкой, обнаружены дефекты коллагена X типа, короткие молекулы которого синтезируются в основном хондроцитами II типа и образуют сеть в межклеточном веществе хряща. Некоторые формы синдрома Стиклера (тип III, то есть без поражений глаз) вызваны дефектами α2(Х1)-цепи коллагена XI типа, малораспространенного коллагена, входящего в состав хряща и других тканей.
У большинства больных ахондроплазией (это самая частая причина непропорциональной низкорослости, сопровождающейся макроцефалией и дисплазией метафизов длинных трубчатых костей) обнаружены мутации гена FGFR3, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов.
Замена лишь одного нуклеотида, вызывающая замену глицина на аргинин в положении 380 молекулы рецептора, имеется почти у 90% больных. Обычно это новые мутации, так что эта точечная мутация — одна из наиболее часто возникающих мутаций в геноме человека. Она приводит к конститутивной (не зависящей от лиганда) активации рецептора и нарушению развития хряща.
При более тяжелых болезнях, таких, как гипохондроплазия и танатофорная карликовость, а также в некоторых семьях с краниосиностозом мутации затрагивают другие участки гена FGFR3. Однако у большинства больных с краниосиностозом обнаруживают мутации родственного гена FGFR2.
При множественной эпифизарной дисплазии и псевдоахондроплазии, родственных болезнях, проявляющихся укорочением конечностей и деформирующим остеоартрозом, обнаружены мутации гена СОМР, кодирующего олигомерный белок хрящевого матрикса. Однако в одной семье с эпифизарной хондродисплазией обнаружена мутация гена COL9A1, кодирующего а2(1Х)-цепь коллагена IX типа.
Диагностика
Диагноз при тяжелых формах хондродисплазий ставят на основании характерной внешности, рентгенологических данных, гистологических изменений и течения болезни. Иногда, хотя и реже, чем при несовершенном остеогенезе, оказывается возможной пренатальная диагностика с помощью УЗИ. Скоро станут доступными методы выявления мутаций гена COL2A1.
Лечение
Лечение хондродисплазий не разработано. Проводят симптоматическое лечение деформирующего остеоартроза и других проявлений болезни.
Многим больным проводят протезирование суставов и устранение расщелины неба.
Больных должен регулярно осматривать офтальмолог, чтобы своевременно обнаружить развитие катаракты и провести лазерную коагуляцию при отслойке сетчатки.
Больным советуют следить за весом и избегать контактных видов спорта.
При низкорослости очень важна психологическая помощь, с этой целью во многих странах создают группы поддержки.