Home / Эндокринология / Гемохроматоз: понятие, патогенез, симптомы, диагностика, лечение

Гемохроматоз: понятие, патогенез, симптомы, диагностика, лечение

Определение

Гемохроматоз — это распространенное наследственное нарушение обмена железа, характеризующееся усиленным всасыванием железа в кишечнике, накоплением избытка железа в клетках печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза и других органов, фиброзом и нарушением функции этих органов. Самые частые проявления гемохроматоза — это цирроз печени, сахарный диабет, артропатия, поражение сердца и вторичный гипогонадизм.

Гемохроматоз

В общем же случае избыточное накопление железа в тканях называют гемосидерозом (раньше считали, что железосодержащий пигмент, накапливающийся в тканях, образуется в крови, и поэтому его назвали гемосидерином). Таким образом (хотя такая классификация принимается не всеми), среди гемосидерозов можно выделить: 1) гемохроматоз (первичное наследственное нарушение обмена железа); 2) вторичные гемосидерозы (отложение железа в тканях при разных состояниях, часто вследствие неэффективного эритропоэза при сидеробластных анемиях или талассемиях). Клинически и гистологически массивный гемосидероз неотличим от гемохроматоза.

Причина усиленного всасывания железа при гемохроматозе неизвестна. Диагноз можно установить на ранних стадиях болезни, когда отложение железа и повреждение органов еще незначительны. Эту стадию гемохроматоза называют ранней, или прецирротической.

Распространенность

Гемохроматоз — одна из наиболее распространенных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования. Считается, что мутантный ген впервые появился у кельтов. В Европе гетерозиготные носители составляют около 10%, а гомозиготы — 0,3% населения. Клиническая картина зависит от многих факторов, прежде всего от поступления железа с пищей и от кровопотери при менструациях, беременности и донорстве. Мужчины болеют в 5—10 раз чаще, чем женщины. У 70% больных первые симптомы появляются в 40— 60 лет. До 20 лет заболевание протекает бессимптомно, но его можно выявить при обследовании родственников больного (см. ниже) или при периодическом обследовании, например женщин детородного возраста.

Генетика

Ген, ответственный за развитие гемохроматоза, тесно связан с локусом HLA-A3 6-й хромосомы. Благодаря открытию этой связи удалось выяснить путь наследования и распространенность гемохроматоза. Например, родные братья и сестры, страдающие гемохроматозом, обычно имеют одинаковые гаплотипы HLA, то есть они гомозиготны по одной и той же мутации с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Предполагаемый ген, названный HLA-H, кодирует синтез белка HLA класса I, состоящего из 343 аминокислот. У гомозиготных больных в молекуле этого белка обнаружены замены аминокислот: в 83% случаев в положении 282 вместо цистеина находится тирозин, а у остальных в положении 63 вместо гистидина — аспарагиновая кислота. Роль белка HLA-H в метаболизме железа пока не ясна.

Патогенез

В организме здорового человека содержится 3—4 г железа. Всасывание железа в кишечнике примерно соответствует его потерям, которые у мужчин составляют 1 мг/сут, а у женщин детородного возраста — 1,5 мг/сут. При гемохроматозе всасывание железа перестает соответствовать нуждам организма и составляет 4 мг/сут и более. Это приводит к накоплению железа в организме, повышению концентрации железа в плазме, насыщению трансферрина и постепенному нарастанию концентрации ферритина в плазме.

Причина усиленного всасывания железа неизвестна. Согласованная регуляция синтеза ферритина и рецепторов трансферрина, как и реакция на обычные стимулы (например, на кровопотерю), при гемохроматозе не нарушены. Установлено, что транспорт железа из клеток кишечника и ретикулоэндоте-лиальной системы по какой-то причине ускоряется.

Поскольку функция и локализация генов, расположенных вне 6-й хромосомы и кодирующих синтез ферритина, рецепторов трансферрина и белка, обеспечивающего сопряженную регуляцию ферритина и рецепторов трансферрина, не нарушены, то эти белки не играют ведущей роли в патогенезе гемохроматоза.

В развернутой стадии болезни количество железа в организме может превышать 20 г; большая часть его содержится в паренхиме печени и поджелудочной железы, а также в кардиомиоцитах. Содержание железа в печени и поджелудочной железе может повышаться в 50—100 раз, а в сердце — в 5—25 раз.Отложение железа в гипофизе приводит к вторичному гипогонадизму как у мужчин, так и у женщин. Повреждение тканей связано с разрывом перегруженных железом лизосом, активацией перекисного окисления липидов и стимуляцией синтеза коллагена активированными купферовскими клетками.

Хронические нарушения эритропоэза, особенно дефекты синтеза гемоглобина и неэффективный эритропоэз (в частности, при сидеробластных анемиях и талассемиях), часто сопровождаются вторичным гемосидерозом. При этих заболеваниях усиливается всасывание железа, кроме того, больным часто назначают препараты железа и переливание крови. Поздняя кожная порфирия, при которой нарушен синтез порфирина, тоже иногда приводит к накоплению железа в паренхиме органов, хотя и не настолько выраженному, чтобы вызвать их повреждение.

Взаимосвязь между этим заболеванием и гемосидерозом точно не установлена, хотя известно, что избыток железа усугубляет врожденную недостаточность ферментов при поздней кожной порфирии. Еще одна причина гемосидероза печени — это семейная ацерулоплазминемия, при которой накопление железа в гепатоцитах связано с дефицитом церулоплазмина (ферроксидазы).

Накопление железа в тканях наблюдается при алкоголизме, причем таких больных можно разделить на две группы. К первой относятся больные с умеренным отложением железа в гепатоцитах, но нормальным общим количеством железа в организме. У таких больных имеется алкогольное поражение печени (обычно цирроз). Накопление железа отчасти можно объяснить гибелью гепатоцитов и поглощением высвобождаемого железа соседними клетками.

Вторая группа, менее многочисленная, — это больные со значительным отложением железа в гепатоцитах и повышенными запасами железа в организме. У них обычно диагностируют гемохроматоз, иногда и без алкогольного поражения печени.

Различить алкогольные поражения печени и гемохроматоз у больного алкоголизмом можно двумя способами:

1) определив концентрацию железа в печени и печеночный индекс железа и

2) обследовав родственников бального на предмет гемохроматоза, включая типирование HLA.

Избыточное поступление железа с пищей, даже в течение многих лет, практически никогда не приводит к гемосидерозу. Единственное важное исключение — гемохроматоз банту. Представители этого южноафриканского народа получают избыток железа со спиртными напитками, брожение которых традиционно производят в железной посуде. У людей других национальностей гемосидероз тоже изредка возникает при многолетнем приеме препаратов железа, но, по-видимому, у таких лиц все же имелся скрытый гемохроматоз. В таких случаях важно обследовать родственников.

Всех больных гемохроматозом объединяет повышенное отложение железа в паренхиме. При переливании крови и приеме препаратов железа ткани повреждаются намного меньше, так как железо откладывается в основном в макрофагах.

Патологическая анатомия

При аутопсии печень и поджелудочная железа имеют большие размеры, узловатую структуру и ржаво-бурый цвет. При гистологическом исследовании обнаруживают накопление железа в печени, миокарде, поджелудочной железе и в меньшей степени — в эндокринных железах. Эпидермис истончен, в клетках базального слоя повышено содержание меланина. Железо откладывается вокруг клеток синовиальных оболочек, суставные хрящи обызвествляются, а в синовиальной жидкости обнаруживают кристаллы пирофосфата кальция.

Железо откладывается в паренхиме печени в форме фер-ритина и гемосидерина. На ранних стадиях отложения железа располагаются перипортально, в основном в лизосомах гепатоцитов вблизи желчных капилляров. При прогрессировании болезни появляются фиброзные перегородки вокруг долек. Со временем железо откладывается в этих перегородках, эпителии желчных протоков и купферовских клетках. Воспалительная инфильтрация незначительна, преобладает разрастание желчных протоков. При инцизионной биопсии печени обнаруживают характерную картину фиброза, напоминающую хроническое поражение желчных путей: плотные фиброзные перегородки окружают сразу несколько долек. В развернутой стадии болезни развивается крупноузловой или смешанный цирроз печени.

Клиническая картина

Типичные проявления гемохроматоза — гиперпигментация кожи, сахарный диабет, поражение печени и сердца, артропатия и гипогонадизм. На ранней стадии больные жалуются на слабость, утомляемость, похудание, изменение цвета кожи, боль в животе и утрату полового влечения; могут наблюдаться симптомы сахарного диабета. В развернутой стадии наблюдаются гепатомегалия, гиперпигментация кожи, сосудистые звездочки, спленомегалия, артропатия, асцит, аритмии, сердечная недостаточность, выпадение волос на теле, атрофия яичек и желтуха.

При гемохроматозе прежде всего страдает печень: гепатомегалию обнаруживают у 95% больных. Как ни странно, более чем у половины больных с гепатомегалией и фиброзом печени биохимические показатели функции печени почти не изменены. Часто наблюдаются выпадение волос на теле, покраснение ладоней («печеночные ладони»), атрофия яичек и гинекомастия. Варикозное расширение вен пищевода и другие симптомы портальной гипертензии обнаруживают реже, чем при циррозах печени другого происхождения. Примерно у 30% больных с циррозом печени развивается печеночноклеточный рак. Заболеваемость печеночноклеточным раком растет с возрастом; это основная причина смерти у леченных больных. Эта форма рака развивается почти исключительно при циррозе печени, поэтому очень важно вовремя выявить цирроз и начать лечение. Спленомегалию обнаруживают примерно у половины больных.

К моменту установления диагноза более чем у 90% больных наблюдается гиперпигментация кожи; избыток меланина придает коже бронзовую окраску. Считается, что характерный металлический или серо-голубой оттенок кожи связан с отложением меланина или меланина и железа в дерме. Гиперпигментация обычно носит диффузный характер, но может быть сильнее выражена на открытых участках кожи, половых органах и в области рубцов. Изредка наблюдается также гиперпигментация слизистой рта.

Сахарный диабет выявляют примерно у 65% больных. В развитии сахарного диабета имеют значение как генетическая предрасположенность (у больного обычно есть родственники, больные сахарным диабетом), так и повреждение ткани поджелудочной железы. Лечат его так же, как и другие формы сахарного диабета, но при гемохроматозе чаще наблюдается инсулинорезистентность. Осложнения такие же, как и при сахарном диабете другого происхождения.

Артропатия развивается у 25—50% больных, чаще всего после 50 лет. Она может быть первым проявлением болезни или появляться после длительного лечения. В отличие от псевдоподагры при гемохроматозе сначала поражаются суставы кистей, особенно II и III пястно-фаланговые суставы. Возможно также развитие прогрессирующего полиартрита с вовлечением лучезапястных, тазобедренных, голеностопных и коленных суставов.

Отложение кристаллов пирофосфата кальция (хондрокальциноз) может вызвать острый артрит, чаще всего — коленного сустава. На рентгенограммах пораженных суставов выявляются субхондральный остеосклероз и костные кисты, утрата суставного хряща и сужение суставной щели, диффузное разрежение кости и ее гипертрофия, обызвествление синовиальной оболочки. Артропатия прогрессирует, несмотря на лечение кровопусканиями. Неизвестно, каким образом эти изменения связаны с нарушением обмена железа, но сходство артропатии при всех формах гемосидероза позволяет предположить, что железо играет здесь решающую роль.

Поражение сердца отмечается приблизительно у 15% больных гемохроматозом. У 10% молодых больных оно проявляется сердечной недостаточностью, которая появляется внезапно, быстро прогрессирует и в отсутствие лечения может привести к смерти. Если нет других проявлений гемохроматоза, диффузное увеличение сердца часто принимают за дилатационную кардиомиопатию. Иногда возникают аритмии, включая наджелудочковые экстрасистолы, пароксизмальную тахикардию, трепетание предсердий, мерцательную аритмию и АВ-блокаду разной степени.

Гипогонадизм наблюдается у больных обоего пола и может быть первым проявлением болезни. Для него характерны утрата полового влечения, импотенция, аменорея, атрофия яичек и выпадение волос на туловище. Причина гипогонадизма — снижение продукции гонадотропных гормонов из-за отложения железа в гипофизе. Кроме гипогонадизма, при гемохроматозе иногда наблюдаются надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и гипопаратиреоз. Гинекомастия возникает реже, чем при других формах цирроза печени.

Диагностика

Предварительный диагноз ставят при сочетании следующих признаков:

1) гепатомегалии;

2) гиперпигментации кожи;

3) сахарного диабета;

4) поражения сердца;

5) артропатии и

6) гипогонадизма.

При небольшой продолжительности заболевания или его легком течении, например у молодых, некоторые или все вышеперечисленные признаки могут отсутствовать. Поэтому гемохроматоз следует подозревать во всех случаях необъяснимой гепатомегалии, кардиомиопатии, гиперпигментации кожи, утраты полового влечения, сахарного диабета или артропатии. Своевременная диагностика крайне важна, так как при начале лечения до развития необратимых изменений продолжительность жизни больных гемохроматозом не отличается от нормальной.

При сборе анамнеза обязательно расспрашивают больного об употреблении спиртных напитков, препаратов железа и больших доз аскорбиновой кислоты, облегчающей всасывание железа, а также о симптомах гемохроматоза у родственников. Следует исключить болезни крови, которые могут приводить к гемосидерозу. Физикальное, рентгенологическое и лабораторное исследования позволяют подтвердить поражение печени, поджелудочной железы, сердца и суставов. Диагноз подтверждается при повышенных запасах железа в организме и увеличении его концентрации в тканях.

Избыточное отложение железа в тканях можно выявить с помощью качественных гистохимических реакций, но для оценки запасов железа в организме необходимы количественные методы.

К таким методам относятся:

1) измерение концентрации железа в сыворотке и насыщения трансферрина;

2) измерение концентрации ферритина в сыворотке;

3) биопсия печени с измерением концентрации железа и вычислением печеночного индекса железа;

4) проба с дефероксамином.

Косвенную информацию дают также КТ и МРТ печени. Каждый из этих методов имеет свои достоинства и недостатки. Так, концентрация железа в сыворотке и насыщение трансферрина повышаются уже в начале болезни, но специфичность этих методов низка из-за большого количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Концентрация железа в сыворотке часто повышается при алкогольных поражениях печени, но в отличие от гемохроматоза печеночный индекс железа при этом остается нормальным. Если у внешне здорового человека насыщение трансферрина натощак превышает 62%, то у него скорее всего гомозиготная форма гемохроматоза.

Концентрация ферритина в сыворотке — довольно точный показатель запасов железа в организме. Повышение концентрации ферритина на 1 мкг/л означает, что избыток железа в организме составляет около 65 мг. При нелеченном гемохроматозе концентрация ферритина в сыворотке резко повышается. Следует отметить, что концентрация ферритина в сыворотке может повышаться и без избытка железа: ферритин высвобождается из гепатоци-тов при воспалении и некрозе. Поэтому по прошествии острой фазы любого сопутствующего поражения печени (например, алкогольного) концентрацию ферритина следует измерить еще раз.

Обычно для того, чтобы выявить гемохроматоз, в том числе и на прецирротической стадии, достаточно измерить насыщение трансферрина и концентрацию ферритина в сыворотке. Если один из этих показателей повышен, для постановки окончательного диагноза выполняют биопсию печени. Исследование биоптата позволяет гистохимически выявить избыток железа, измерить его концентрацию в печени и определить степень развития цирроза.

Кроме того, по печеночному индексу железа можно различить гомозигот, гетерозигот и больных с алкогольными поражениями печени. При КТ и МРТ выявляют уплотнение печени; чувствительность этих методов пока не установлена. Для ретроспективной оценки количества железа в организме подсчитывают, какое количество железа потребовалось удалить путем еженедельных кровопусканий до истощения его запасов (1 мл крови содержит около 0,5 мг железа).

После постановки диагноза обследуют родственников больного. При гемохроматозе, даже бессимптомном, насыщение трансферрина и концентрация ферритина в сыворотке повышены, причем эти изменения происходят раньше значительного увеличения запасов железа. Для того чтобы подтвердить диагноз, установить наличие цирроза и своевременно начать лечение, следует выполнить биопсию печени. Как уже упоминалось выше, при обследовании родственников больного проводят типирование HLA. У больных сестер и братьев (гомозигот) оба гаплотипа HLA чаше всего идентичны гаплотипам пробанда. Выявление гмохроматоза у детей пробанда может указывать на то, что второй родитель гетерозиготен. У сестер и братьев, имеющих с пробандом только один общий гаплотип HLA (гетерозигот), болезнь обычно не развивается. Таким образом, типирование HLA помогает предсказать риск заболевания сестер и братьев больного и установить оптимальную частоту обследований.

Гемохроматоз легко отличить от алкогольного цирроза печени с избыточным отложением железа в тканях, измерив концентрацию железа в печени и определив печеночный индекс железа. Если биопсия невозможна, проводят пробу с дефероксамином (измерение выделения железа с мочой после введения комплексобразующего средства дефероксамина). Следует еще раз подчеркнуть, что повышенное содержание железа в печени людей, злоупотребляющих алкоголем, обычно означает, что у них — гомозиготная форма гемохроматоза.

Лечение

Лечение гемохроматоза заключается в удалении избытка железа и поддержании функции поражённых органов. Избыток железа лучше всего устраняется путем кровопусканий; начинают с удаления 500 мл крови 1—2 раза в неделю. Вначале гематокрит снижается примерно до 35%, но через несколько недель восстанавливается. Насыщение трансферрина остается высоким, пока запасы железа не иссякнут.

Концентрация ферритина, напротив, быстро снижается по мере уменьшения запасов железа в организме. Поскольку в 500 мл крови содержится около 200—250 мг железа, а удалить нужно около 25 г, еженедельные кровопускания проводят в течение 1—2 лет. После нормализации насыщения трансферрина и концентрации ферритина промежутки между кровопусканиями увеличивают до 3 мес. Обычно такой периодичности достаточно для удержания I этих весьма чувствительных показателей в норме.

Комплексобразующие средства, например дефероксамин, позволяют удалять только 10—20 мг железа в сутки, что существенно меньше, чем при еженедельных кровопусканиях. Кроме того, кровопускания дешевле, проще и безопаснее для большинства больных. Комплексобразующие средства применяют только при тяжелой анемии и гипопротеинемии, когда кровопускания противопоказаны. Дефероксамин действует эффективнее при п/к введении с помощью носимого дозатора.

Печеночную и сердечную недостаточность, а также сахарный диабет лечат как обычно. При утрате полового влечения или изменении вторичных половых признаков парентерально вводят тестостерон или гонадотропные гормоны.

Прогноз

Без лечения 30% больных умирают от сердечной недостаточности, 25% — от печеночной недостаточности и портальной гипертензии и 30% — от печеночноклеточного рака.

Удаление избытка железа и поддержание его количества в организме на уровне, близком к нормальному, позволяют увеличить продолжительность жизни и повысить пятилетнюю выживаемость с 33 до 89%. После многократных кровопусканий сокращаются размеры печени и селезенки, улучшается функция печени, кожа становится менее пигментированной, иногда исчезают симптомы сердечной недостаточности. Кровопускания позволяют снизить концентрацию глюкозы в плазме у 40% больных сахарным диабетом, но практически не влияют на гипогонадизм и артропатию.

На поздних стадиях цирроза печени иногда применяют трансплантацию печени, которая бывает удачной, если предварительно удалить избыток железа. Примерно у трети больных с гемохроматозом, выявленным на стадии цирроза печени, даже при адекватном лечении развивается печеночноклеточный рак. В последнее время заболеваемость этой опухолью среди леченных больных увеличилась, возможно, в результате увеличения продолжительности их жизни. Если лечение начато на прецирротической стадии, печеночноклеточный рак обычно не развивается, и гомозиготы имеют нормальную продолжительность жизни.

Важность обследования родственников больного и своевременного лечения трудно переоценить. Необходимо регулярно определять запасы железа в организме. При умеренном или выраженном увеличении запасов железа, даже бессимптомном, следует проводить кровопускания. Подобный подход позволяет предотвратить большинство проявлений гемохроматоза.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *