ГАЛАКТОЗЕМИЯ И РЕДКИЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ФРУКТОЗЫ

Определение

Галактоземия — это наследственное заболевание, обусловленное одним из трех нарушений метаболизма галактозы. Причиной классической галактоземии, для которой характерны катаракта, умственная отсталость и цирроз печени, является недостаточность галактозо-1 -фосфат-уридилтрансферазы. Недостаточность галактокиназы проявляется главным образом катарактой.

Реже всего встречается недостаточность уридиндифосфат-глюкоза-4-эпимеразы; описано всего несколько случаев, поэтому симптомы, течение и исход этой формы заболевания изучены плохо.

Патогенез

Основной углевод молока, лактоза, — это дисахарид, образованный глюкозой и галактозой. В кишечнике лактоза расщепляется ферментом лактазой. В норме галактоза всасывается и в печени превращается в глюкозу. Вначале галактокиназа, ген которой расположен в сегменте 17q24, катализирует фосфорилирование галактозы с образованием галактозо-1-фосфата:

Галактоза + АТФ —> г алакгозо -1- фосфат.

Затем под действием галактозо- 1-фосфат-уридилтрансферазы, ген которой расположен в сегменте 9р13, галактоза занимает место глюкозы в уридиндифосфат-глюкозе, и образуются уридиндифосфат-галактоза и глюкозо-1-фосфат:

Галакгозо -1- фосфат+

-> Уридинфосфат-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Третий фермент, уридиндифосфат-глюкоза-4-эпимераза, катализирует обратимое превращение связанных с уридиндифосфатом сахаров друг в друга:

Уридиндифосфат—галактоза — Уридиндифосфат-глюкоза.

Метаболизм галактозы идет и другими путями. Так, в присутствии НАДФ или НАДН альдозоредуктаза восстанавливает галактозу до галактитола (дульцитола). Кроме того, галактоза может частично окисляться в присутствии галактозодегидрогеназы с образованием галактоновой кислоты, ксилулозы и С02. Поэтому даже при галактоземии галактоза все-таки частично метаболизируется.

При недостаточности галактокиназы галактоза накапливается в крови и тканях. В хрусталике под действием альдо-зоредуктазы галактоза превращается в галактитол, для которого капсула хрусталика непроницаема. Накопление галактитола приводит к чрезмерной гидратации хрусталика, что наряду с уменьшением содержания глутатиона способствует развитию катаракты.

При классической галактоземии недостаточность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы приводит к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфата в тканях. Как и при недостаточности галактокиназы, вследствие накопления галактитола в хрусталике развивается катаракта.

Цирроз печени и умственная отсталость, характерные для классической галактоземии, связаны, как полагают, с накоплением галактозо-1-фосфата в печени и ЦНС. Повышение концентрации галактозы в крови препятствует освобождению глюкозы из печени и вызывает гипогликемию.

Накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в почках и кишечнике, по-видимому, подавляет транспорт аминокислот. У женщин-гомозигот повышается риск первичного гипогонадизма, при котором уже в раннем возрасте развивается яичниковая недостаточность. Несмотря на соблюдение диеты, недостаточность может сохраняться пожизненно.

Как недостаточность галактокиназы, так и недостаточность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы наследуются аутосомно-рецессивно. У гетерозигот активность ферментов в два раза ниже нормы, но заболевание протекает бессимптомно. Если у матери снижена активность галактокиназы, то потребление ею лактозы во время беременности повышает риск развития катаракты у плода.

Выявлено множество аллелей гена, кодирующего галактозо- 1-фосфат-уридилтрансферазу. Классическую галактоземию вызывают мутации, приводящие к полному или почти полному подавлению активности фермента (аллели G). Чаще всего в дефектном ферменте происходит замена глутамина на аргинин в положении 188 (Q188R).

Среди белого населения гомозиготы GG встречаются с частотой 1 на 40 000 новорожденных. Кроме того, имеются аллели D, обусловливающие лишь снижение активности галактозо-1 -фосфат-уридилтрансферазы, и нормальные аллели — N. Люди с генотипами DN, DD и DG внешне здоровы, но активность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы у них составляет соответственно 75, 50 и 25% нормы.

Такая форма недостаточности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, так называемый вариант Дуарте, имеется у 6% белого населения.

Нарушения метаболизма фруктозы

Дефект метаболизма	Проявления
Непереносимость фруктозы Недостаточность фруктозодифосфатальдолазы приводит к накоплению фруктозо-1-фосфата в тканях	Поражение печени и почечных канальцев, гипогликемия
Недостаточность фруктозедифосфатазы При недостаточности этого фермента глюконеогенез из нормальных предшественников (лактата, глицерина и аланина) невозможен, и поддержание концентрации глюкозы в крови зависит только от поступления глюкозы с пищей	Гипервентиляция, сонливость и кома (из-за лактацидоза); обычно также гипогликемия и кетонемия

Клиническая картина

При классической галактоземии симптомы, как правило, появляются уже в первые дни или недели после рождения. Непереносимость грудного молока и питательных смесей на основе коровьего молока приводит к рвоте, истощению и отставанию в развитии.

Иногда возникают желтуха, гепатомегалия и асцит. Катаракта, обычно отсутствующая у новорожденного, развивается постепенно в течение недель или месяцев. К 6—12 мес становится очевидной умственная отсталость, как правило, уже необратимая.

При классической галактоземии высок риск бактериального сепсиса (особенно вызванного Escherichia coli), который является основной причиной смерти в неонатальный период. Недостаточность галакгокиназы проявляется главным образом катарактой.

Диагностика

Недостаточность галакгокиназы следует заподозрить у грудных детей или детей младшего возраста при развитии у них катаракты и обнаружении в моче восстанавливающих веществ (не глюкозы!). Подтверждением диагноза служит снижение активности галакгокиназы в эритроцитах.

При наличии одного или нескольких симптомов, описанных выше, следует заподозрить классическую галактоземию. Если ребенок усваивает молоко, то у него в моче появляются восстанавливающие моносахариды, но не глюкоза (отрицательный результат глюкозооксидазного теста).

Дополнительное исследование (например, хроматографическое) позволяет установить, что это — галактоза. Однако иногда (при рвоте, недостаточном питании или в/в введении глюкозы) галактозу в моче выявить не удается. Снижение или полное отсутствие активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах подтверждает диагноз.

Пренатальная диагностика классической галактоземии основана на измерениях активности фермента в культивируемых амниоцитах и концентрации галактитола в амниотической жидкости. При классической галактоземии, как и при сахарном диабете, происходит неферментативное гликозилирование гемоглобина, причем концентрации гликозилированного гемоглобина А_1а и А_1ь в крови увеличиваются больше, чем концентрация гликозилированного гемоглобина А1с.

При диагностике следует исключить первичные поражения печени, при которых галактоза хуже удаляется из крови, что также может приводить к повышению ее концентрации в крови и к галактозурии. Однако активность галактозо-1 -фосфат-уридилтрансферазы у таких детей находится в норме.

Лечение

Лечение галактоземии состоит в исключении из рациона продуктов, содержащих галактозу, прежде всего — молока.

Вместо молока используют специальные питательные смеси с соей. Хотя в сое и содержится галактоза, но она включена в состав полисахаридов и высвобождается медленно, потому эти смеси хорошо переносятся. Как правило, у детей при такой диете концентрация галактозо-1-фосфата в эритроцитах не повышается.

Исключение галактозы приводит к резкому улучшению, но умственная отсталость сохраняется. Больной должен пожизненно получать безгалактозную диету, но с возрастом непереносимость галактозы уменьшается.

Редкие нарушения метаболизма фруктозы

В таблице выше приведены сведения о непереносимости фруктозы и недостаточности фруктозодифосфатазы — двух редких заболеваниях, вызывающих гипогликемию и наследуемых аутосомно-рецессивно.