Home / Эндокринология / Женский псевдогермафродитизм: признаки, патогенез, лечение

Женский псевдогермафродитизм: признаки, патогенез, лечение

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Женский псевдогермафродитизм

Клиническая картина

Пути стероидогенеза в коре надпочечников и яичках схематически изображен на рисунке.

 стероидогенеза в коре надпочечников и яичках

Эти пути имеют общие ферменты (Зβ-гидроксистероидде-гидрогеназу и 17α-гидроксилазу). Недостаточность любого из них приводит к нарушению синтеза глюкокортикоидов и андрогенов; дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТТ, что служит причиной гиперплазии коры надпочечников, а дефицит андрогенов ведет к нарушению вирилизации плода мужского пола (мужской псевдогермафродитизм).

Участок 17α-гидроксилазы с 17,20-лиазной активностью и 17β-гидроксистеронадегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов; их недостаточность приводит к изолированному мужскому псевдогермафродитизму с нормальным синтезом глюкокортикоидов.

И наконец, при недостаточности любого из двух ферментов, завершающих синтез глюкокортикоидов (21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы), нарушается синтез кортизола, усиливается секреция АКТГ и развивается гиперплазия коры надпочечников, что приводит к вторичному повышению синтеза андрогенов, а в результате к вирилизации у девочек и преждевременному половому развитию у мальчиков.

Основные проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников

Надпочечниковая недостаточность протекает одинаково тяжело у больных обоего пола и может в равной степени угрожать их жизни. Нарушения полового развития в зависимости от недостаточности того или иного фермента могут проявляться женским или мужским псевдогермафродитизмом.

Недостаточность Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы может привести и к мужскому, и к женскому псевдогермафродитизму, но чаще встречается неполная вирилизация у мужчин, поэтому эта болезнь будет рассмотрена в разделе, посвященном мужскому псевдогермафродитизму.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие классической формы недостаточности 21-гидроксилазы — самая частая причина появления половых органов промежуточного типа у новорожденных (в Европе и США распространенность колеблется от 1 на 5000 до 1 на 15 000 живых новорожденных). В некоторых случаях ей сопутствуют дефицит альдостерона и кризы потери соли.

У девочек вирилизацию обычно выявляют при рождении, а у мальчиков признаки преждевременного полового развития появляются в возрасте 2—3 лет. У девочек наблюдаются гипертрофия и искривление клитора, частичное сращение губно-мошоночных складок и различная степень вирилизации мочеиспускательного канала.

Матка, маточные трубы и яичники развиты нормально, вольфовы протоки дегенерируют, возможно, потому, что в эмбриогенезе надпочечники начинают функционировать относительно поздно. Строение наружных половых органов у новорожденных девочек соответствует мужскому фенотипу с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией.

Утолщенные морщинистые губно-мошоночные складки напоминают мошонку. В редких случаях вирилизация настолько выражена, что формируется предстательная железа, а мочеиспускательный канал открывается в тело полового члена, и в результате при рождении у ребенка определяют мужской пол.

При рентгенологическом исследовании с введением контраста в наружное отверстие мочеиспускательного канала обнаруживают влагалище, матку и (иногда) маточные трубы. В некоторых случаях при рождении признаки вирилизации почти незаметны и проявляются на первом году жизни, в подростковом или зрелом возрасте (так называемая неклассическая, или поздняя, форма заболевания).

И мальчики, и девочки из-за быстрого созревания скелета и преждевременного закрытия эпифизарных зон роста остаются низкорослыми. Нелеченные девочки с классической формой болезни быстро растут на первом году жизни, а вирилизация у них прогрессирует. В пубертатном периоде молочные железы не развиваются, менархе не наступает.

Становление фенотипического пола у мальчиков не нарушено, поэтому в отсутствие симптомов надпочечниковой недостаточности при рождении заболевание обычно не диагностируют. Однако уже в первые годы жизни отмечают быстрый рост наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков, изменение тембра голоса, частые эрекции и избыточное развитие мышц.

Преждевременное половое развитие может быть истинным или ложным. В первом случае избыток надпочечниковых андрогенов может подавлять продукцию гонадотропных гормонов, поэтому яички остаются маленькими, несмотря на развитие вторичных половых признаков.

Если таких больных не лечить, то в зрелом возрасте у них возможны эрекция и эякуляция, но сперматогенез отсутствует. Во втором случае секреция надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному созреванию гипоталамо-гипофизарной системы и вызывает истинное преждевременное половое развитие, включающее стимуляцию сперматогенеза. У нелеченных мужчин возможно увеличение яичек вследствие гиперплазии эктопической ткани надпочечников под действием АКТГ.

При классической форме недостаточности 21-гидроксилазы, которая составляет около 95% случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников, дефицит кортизола частично или полностью компенсируется за счет усиления секреции АКТГ и гиперплазии коры надпочечников. Примерно у половины больных имеется остаточная активность фермента, и секреция кортизола не нарушена. Это так называемая простая вирилизирующая форма болезни.

Если активность фермента отсутствует, то развивается так называемая сольтеряющая форма, при которой дефицит кортизола и альдостерона в первые недели жизни приводит к тяжелым кризам потери соли с отсутствием аппетита, рвотой, гиповолемией и снижением АД. У нелеченных больных накопление предшественников кортизола, образующихся проксимальнее блока 21-гидроксилазы, приводит к повышению уровней прогестерона и 17-гидроксипрогестерона в плазме.

Эти стероиды являются слабыми антагонистами альдостерона на рецепторном уровне, и в компенсированном состоянии поддержание нормального натриевого баланса обеспечивается повышением продукции альдостерона. Накопление предшественников андрогенов приводит к усилению их синтеза и в результате к вирилизации.

Другая причина женского псевдогермафродитизма — недостаточность 11β-гидроксилазы. В этом случае происходит накопление 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в результате нарушения их гидроксилирования в положении С-11.

11-Дезоксикортикостерон вызывает выраженную задержку натрия и повышение АД. В остальном клинические проявления те же, что и при недостаточности 21-гидроксилазы.

Патогенез

И недостаточность 21-гидроксилазы, и недостаточность 11β-гидроксилазы наследуются аутосомно-рецессивно. Носители мутации, вызывающей недостаточность 21-гидроксилазы, встречаются с частотой примерно 1:50.

Так как этот ген локализован на 6-й хромосоме близко к локусу HLA-B, можно выявить носителей этого гена и гомозигот в семье больного с помощью анализа генотипа HLA. Мутации гена 21-гидроксилазы многообразны; в разных семьях описаны частичные делении гена (10—30% семей), мутации, приводящие к нарушению транскрипции (10% семей), и точечные мутации (60—75% семей).

Мутации, вызывающие значительное снижение активности фермента, приводят к развитию классической формы болезни, а менее тяжелые мутации — к неклассической форме. 11 (З-Гидроксилазу кодируют два гена, локализованных на 8-й хромосоме, — CYPI1B1 и CYP11B2. Мутации CYP11B1 приводят к нарушению половой дифференцировки, a CYP11B2 — к дефициту альдостерона. Неклассическая форма недостаточности 11β-гидроксилазы на молекулярном уровне не изучена.

Эндокринные нарушения подробно описаны в статье «Нарушения функции надпочечников«, а мы коснемся их лишь вкратце. Недостаточность того или иного фермента приводит к повышению экскреции с мочой 17-кетостероидов и других гормонов-предшественников, образующихся проксимальнее ферментного блока.

Уровень АКТГ в плазме повышен. При недостаточности 21 -гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, который выводится с мочой в основном в виде прегнантриола. При недостаточности 11β-гидроксилазы в крови повышается уровень 11-дезоксикортизола, который выводится преимущественно в виде тетрагидро-11-дезоксикортизола.

Лечение

Пол воспитания выбирают в соответствии с генетическим и гонадным полом. Важно как можно раньше провести хирургическую коррекцию наружных половых органов, так как при правильном лечении и мужчины, и женщины фертильны.

Однако если диагноз ставят у ребенка старше 3 лет, пол воспитания меняют, только тщательно взвесив психологические последствия этого шага.

Лечение глюкокортикоидами предотвращает последствия дефицита кортизола и преждевременное закрытие эпифизарных зон роста и останавливает быструю вирилизацию. Устранение секреции гормонов-предшественников приводит к снижению АД при недостаточности 11β-гидроксилазы и, так же как и при недостаточности 21-гидроксилазы, к нормальному развитию женских вторичных половых признаков и наступлению менархе.

У мальчиков прием глюкокортикоидов подавляет синтез надпочечниковых андрогенов и нормализует секрецию гонадотропных гормонов, развитие яичек и сперматогенез. Эффект лечения оценивают по уровням 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, АКТГ и ренина плазмы.

При тяжелой недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли или повышением активности ренина назначают минералокортикоиды. Таким больным следует регулярно измерять активность ренина плазмы.

Другие причины женского псевдогермафродитизма

Недостаточность плацентарной ароматазы, обусловленная мутацией гена CYP19, приводит к вирилизации плода женского пола вследствие повышения уровня тестостерона из-за нарушения превращения андрогенов в эстрогены в плаценте. В постнатальном периоде недостаточность ароматазы у женщин приводит к гирсутизму и развитию поликистоза яичников.

Кроме того, псевдогермафродитизм развивается у девочек, рожденных от матерей с вирилизирующими опухолями яичника (например, от матери с опухолью из клеток Сертоли и Лейдига или с лютеомой беременности), реже — от матерей с вирилизирующими опухолями надпочечников. В прошлом назначение прогестагенов с андрогенным побочным действием (например, норэтистерона) при угрожающем аборте приводило к вирилизации плодов женского пола.

Нарушения дифференцировки мюллеровых протоков (агенезия влагалища, агенезия мюллеровых протоков)

Клиническая картина

Врожденная гипоплазия или отсутствие влагалища в сочетании с аномалиями развития матки или ее отсутствием (агенезия мюллеровых протоков и синдром Майера—Рокитанского—Кюстера) занимают второе место среди причин первичной аменореи после синдрома Тернера.

В большинстве случаев эти болезни диагностируют в пубертатном периоде из-за отсутствия менструаций. Характерны нормальные рост и размеры молочных желез, подмышечное и лобковое оволосение и телосложение по женскому типу. Матка может быть почти нормальной, за исключением отсутствия канала шейки матки, или неразвитой — вплоть до рудиментарных двурогих тяжей, иногда даже не имеющих просвета.

Наличие функционирующего эндометрия приводит к скрытым менструациям и скоплению крови в матке; при этом больные жалуются на периодическую боль в животе. Яичники функционируют нормально, после реконструктивных операций на влагалище у больных с нормальной маткой возможна беременность.

Примерно в трети случаев имеются пороки развития почек, чаще всего их агенезия, дистопия, подковообразная почка или тазовая дистопия единственной почки. В 10% случаев имеются аномалии развития скелета, чаще всего позвоночника, конечностей и ребер. Часто встречаются клиновидные позвонки, сросшиеся или асимметричные тела позвонков, добавочные позвонки и синдром Клиппеля—Фейля (врожденное срастание шейных позвонков, короткая шея, низкая линия роста волос на затылке и безболезненная тугоподвижность шеи).

Патогенез

Больные имеют кариотип 46,XX. Описаны семейные случаи заболевания; синдром Майера—Рокитанского—Кюстера наследуется аутосомно-рецессивно, а при агенезии мюллеровых протоков имеет место наследование по аугосомно-доминантному типу, ограниченное полом. Спорадические случаи являются результатом новых мутаций или имеют полигенную природу.

Экспрессивность гена при семейной форме синдрома Майера—Рокитанского—Кюстера бывает различной, возможны изолированные аномалии развития скелета, почек, производных мюллеровых протоков, например удвоение матки. У мертворожденных девочек с двусторонней агенезией почек часто обнаруживают отсутствие матки и влагалища.

Поэтому необходимо изучать семейный анамнез на предмет аномалий развития скелета и почек, а также мертворождений, которые могут быть следствием агенезии обеих почек.

Лечение

Существуют хирургические и консервативные методы лечения агенезии влагалища. Обычно производят кольпопоэз с использованием расщепленного кожного лоскута, который укрепляют на специальном резиновом шаблоне. Для профилактики стеноза образованного влагалища необходимы регулярная половая жизнь или использование расширителей.

Поскольку у 5—10% больных развиваются послеоперационные осложнения, кольпопоэз показан только больным с хорошо сформированной маткой, у которых можно восстановить фертильность. В остальных случаях пытаются достичь достаточной глубины влагалища, постепенно растягивая его с помощью расширителей.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *