Home / Эндокринология / Заболевания яичек: пубертатный период, зрелый возраст, лечение, препараты

Заболевания яичек: пубертатный период, зрелый возраст, лечение, препараты

Пубертатный период

До сих пор не установлено, что же в первую очередь определяет ход полового созревания — гипоталамо-гипофизарная система, яички или надпочечники. До начала полового созревания гипофиз секретирует мало гонадотропных гормонов, но при кастрации в препубертатном возрасте их уровень в плазме повышается. Это указывает на то, что до наступления пубертатного периода чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к угнетающему действию тестостерона очень высока.

Начало пубертатного периода знаменуется ночными выбросами ЛГ и ФСГ. На более поздних этапах полового созревания выбросы ЛГ и ФСГ одинаково высоки в течение всех суток. Таким образом, половое созревание сопровождается снижением чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к тестостерону.

Заболевания яичек: пубертатный период, зрелый возраст, лечение, препараты

В результате устанавливается более высокий средний уровень тестостерона в плазме, яички созревают, и в них начинается сперматогенез. Причина усиления секреции гонадотропных гормонов — повышение секреции гонадолиберина и чувствительности гипофиза к его действию (как уже говорилось, тестостерон снижает эту чувствительность).

Уровень ЛГ в плазме, определенный биологическим методом, еще выше, чем уровень иммунореактивного гормона. ЛГ, в свою очередь, стимулирует секрецию тестостерона, который отвечает за пубертатное ускорение роста, развитие мышц (особенно грудных и мышц плечевого пояса) и соединительной ткани. Кроме того, андрогены яичек стимулируют рост и развитие половых органов (полового члена, предстательной железы, семенных пузырьков и придатков яичка).

Примерно четверть азота, накапливаемого в организме под действием андрогенов, расходуется на рост половых органов, а оставшаяся часть — на рост тела. Под действием андрогенов у юношей начинают расти усы и борода, намечаются лобные залысины, появляются волосы на туловище, конечностях и в перианальной области, появляется оволосение лобка в форме перевернутого треугольника. Рост волос в подмышечных впадинах и на лобке начинается под действием надпочечниковых андрогенов, а андрогены яичек ускоряют его.

Гортань увеличивается, голосовые складки утолщаются, и в результате голос становится низким. Уровень гемоглобина повышается примерно на 10 г/л. Достигнув определенного предела, андрогензависимые процессы роста и созревания прекращаются, поэтому после завершения полового созревания лечение обычными дозами андрогенов неэффективно. Процесс полового созревания начинается с роста яичек ввозрасте 11—12 лет и занимает около 5 лет, хотя формирование некоторых вторичных половых признаков, например оволосение груди, может продолжаться еще многие годы.

Нормальное половое развитие у мальчиков может различаться по срокам и последовательности изменений. Поэтому при нарушениях полового развития основная трудность заключается в отграничении патологии от крайних вариантов нормы. Определение стадии полового развития по Таннеру и сопоставление физических и функциональных изменений с паспортным возрастом упрощают эту задачу.

Преждевременное половое развитие

Преждевременное развитие вторичных половых признаков, соответствующих фенотипическому полу ребенка, называют изосексуальным преждевременным половым развитием. Появление женских вторичных половых признаков у мальчиков — это гетеросексуальное преждевременное половое развитие.

Изосексуальное преждевременное половое развитие

Половое развитие считается преждевременным, если вторичные половые признаки появляются у мальчика младше 9 лет. Истинное преждевременное половое развитие обусловлено гиперфункцией гипоталамо-гипофизарной системы; оно всегда полное, то есть включает индукцию сперматогенеза. Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной гиперсекрецией андрогенов; обычно оно неполное, то есть ограничивается развитием вторичных половых признаков.

На практике такое различие провести непросто, так как при избытке андрогенов может активироваться секреция гонадотропных гормонов и в результате начаться сперматогенез. При андрогенсекретирующих опухолях яичка, например при лейдигоме, возможна ограниченная активация сперматогенеза в ткани яичка, окружающей опухоль. Поэтому мы предпочитаем следующую классификацию: преждевременная вирилизация (при которой активность гипоталамо-гипофизарной системы соответствует возрасту) и преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы.

Причиной преждевременной вирилизации могут быть лейдигома, ХГ-секретирующие опухоли, опухоли надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников (чаще недостаточность 21-гидроксилазы), прием андрогенов и семейный тестостероновый токсикоз. При этих заболеваниях уровень тестостерона в плазме значительно превышает возрастную норму. Лейдигомы у детей встречаются редко, но должны быть заподозрены при увеличении одного из яичек.

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников сопровождаются повышением экскреции 17-кетостероидов с мочой, так как они секретируют главным образом андростендион и дегидроэпиандростерон, часть которых превращается в тестостерон. В отличие от врожденной гиперплазии коры надпочечников при опухолях надпочечников и яичек лечение глюкокортикоидами не приводит к снижению экскреции 17-кетостероидов. При врожденной гиперплазии коры надпочечников повышаются уровень 17-гидрокси-прогестерона и, как следствие, уровни андрогенов. Гиперандрогения может ускорить созревание гипоталамуса, и в этом случае назначение глюкокортикоидов иногда приводит к истинному преждевременному половому развитию.

Семейный тестостероновый токсикоз (гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие) обусловлен автономной гиперплазией клеток Лейдига неопухолевой природы. Это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, проявляющееся только у лиц мужского пола. Оно передается от больного отца или от матери-носительницы.

Точечная мутация гена рецептора ЛГ приводит к конститутивной активации рецептора в отсутствие гормона. Обычно первые признаки вирилизации появляются уже к 2 годам. Концентрация тестостерона высокая, часто не меньше, чем у взрослых мужчин, однако уровни иммунореактивного и биологически активного ЛГ, а также уровень ЛГ после пробы с гонадолиберином находятся в пределах нормы. В прошлом таким больным часто ставили диагноз истинного преждевременного полового развития, так как у них нередко происходит сперматогенез.

Преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы (истинное преждевременное половое развитие) чаще всего вызвана заболеваниями ЦНС (опухолью, инфекцией или травмой), но может быть и идиопатической. Гормональные изменения при этом обычно такие же, как при нормальном половом развитии: ночные выбросы гонадотропных гормонов, высокий уровень биологически активного ЛГ в плазме и усиление секреции гонадотропных гормонов под действием гонадолиберина.

Диагноз идиопатического истинного преждевременного полового развития ставят методом исключения, однако у некоторых из этих больных в дальнейшем выявляют заболевание ЦНС. Возможно, при широком применении высокочувствительных диагностических методов, например МРТ, таких ошибок будет меньше.

Лечение преждевременного полового развития, вызванного опухолями, секретирующими андрогены и гонадотропные гормоны, врожденной гиперплазией коры надпочечников и заболеваниями ЦНС, направлено на устранение основного заболевания. У мальчиков с семейным тестостероновым токсикозом пытались снизить уровень тестостерона в плазме с помощью медроксипрогестерона или кетоконазола, однако эффективность этих препаратов при длительном лечении не изучена. При идиопатическом истинном преждевременном половом развитии и неоперабельных опухолях ЦНС назначают аналоги гонадолиберина; такое лечение блокирует половое развитие и замедляет созревание скелета.

Гетеросексуальное преждевременное половое развитие

Появление женских вторичных половых признаков у мальчиков препубертатного возраста свидетельствует об относительном или абсолютном повышении уровня эстрогенов, которое может иметь разные причины.

Задержка полового развития

Дифференциальный диагноз конституциональной задержки полового развития и аномалий полового развития — одна из самых трудных задач в эндокринологии. В некоторых случаях пубертатное ускорение роста и половое развитие начинаются в 16 лет и даже позже. У одних из этих юношей половое развитие происходит быстро, а у других — медленно, так что они продолжают расти до 20—22 лет. Многие подростки, у которых половое развитие началось поздно, в итоге достигают нормального роста. В некоторых случаях удается выяснить похожее течение пубертатного периода у отца или брата.

Главная трудность заключается в отграничении таких крайних вариантов нормы от нарушений полового развития, имеющих органическую природу. Задержка полового развития может быть вызвана гиполитуитаризмом и гипотиреозом. Кроме того, она может быть результатом заболевания яичек, которое можно заподозрить по низкому уровню тестостерона в плазме и повышению уровней ФСГ и Л Г. Врожденная резистентность к андрогенам, при которой повышены уровни как тестостерона, так и ЛГ, обычно проявляется мужским псевдогермафродитизмом, а в легких случаях — задержкой полового развития.

У большинства мальчиков с задержкой полового развития снижены уровни как тестостерона, так и гонадотропных гормонов. У таких подростков нужно отличать конституциональную задержку полового развития от вторичного гипогонадизма, вызванного изолированным дефицитом гонадотропных гормонов (в частности, от синдрома Кальмана). Подростки с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов имеют евнухоидное телосложение и маленькие яички.

При частичном дефиците ЛГ или ФСГ возможны рост яичек и появление вторичных половых признаков. Часто наблюдаются аносмия или гипосмия и крипторхизм. Заболевание наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой или аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью. Уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у большинства больных ниже возрастной нормы.

Секреция других гормонов гипофиза обычно не нарушена. По-видимому, в основе заболевания лежит нарушение синтеза или секреции гонадолиберина. При синдроме Кальмана выявлены дефекты гена КАЫ, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. Лечение аналогами гонадолиберина устраняет гормональные нарушения и активирует сперматогенез. У нелеченных больных половое созревание не наступает.

В препубертатном возрасте заболевание проявляется микропенией (длина полового члена ниже 5-го возрастного процентиля). Фактически более 25% случаев изолированной препубертатной микропении обусловлены вторичным гипогонадизмом, который у подростков бывает особенно трудно отличить от конституциональной задержки полового развития. Задача упрощается при наличии аносмии или при вторичном гипогонадизме у родственников.

В остальных случаях установить причину задержки полового развития удается только при многолетнем наблюдении за больным. Поскольку гипогонадизм со временем приводит к остеопорозу, лечение нельзя откладывать надолго. В некоторых случаях удается установить приближение полового развития с помощью пробы с гонадолиберином.

Зрелый возраст

К концу пубертатного периода средняя концентрация тестостерона в плазме достигает 10—35 нмоль/л (3—10 нг/мл) — то есть уровня, характерного для зрелого возраста. Уровни гонадотропных гормонов также соответствуют норме для взрослых мужчин, а в яичках образуется достаточно сперматозоидов для зачатия. У здоровых мужчин такое состояние сохраняется в течение более 40 лет.

Однако половая функция может нарушаться при воздействии различных факторов на яички или гипоталамо-гипофизарную систему. Так, даже недолгое повышение температуры тела или местной температуры (например, горячая ванна) может привести к временному снижению сперматогенеза, поскольку он очень чувствителен к температурным колебаниям. Питание, прием лекарственных средств, употребление спиртных напитков, факторы внешней среды и нервные перегрузки также могут приводить к временному снижению числа сперматозоидов.

Стойкие нарушения функции яичек у взрослых мужчин могут быть результатом заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы, яичек и семявыносящих путей. При этом может нарушаться только функция клеток Лейдига или только сперматогенез, но чаще развиваются и гипогонадизм, и бесплодие. Для сперматогенеза необходимы андрогены, поэтому даже небольшое снижение выработки тестостерона при дисфункции клеток Лейдига может привести к бесплодию.

Другие возможные причины бесплодия, как изолированного, так и в сочетании с гипогонадизмом, — гиперпролактинемия, лучевая терапия, лечение циклофосфамидом, нижняя параплегия, наличие антиспермальных аутоантител и резистентность к андрогенам. Заболевания гипоталамуса и гипофиза. Нарушение секреции гонадотропных гормонов при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза может быть изолированным или сопровождаться недостаточностью других гормонов аденогипофиза.

В первом случае обычно развивается вторичный гипогонадизм, при котором нарушена секреция и ЛГ, и ФСГ. Как пролило, это заболевание врожденное, но изредка бывает и приобретенным. Дефицит гонадотропных гормонов не всегда обусловлен патологией гипоталамо-гипофизарной системы. Например, повышенный уровень кортизола в плазме при синдроме Кушинга может подавлять секрецию ЛГ независимо от наличия объемных образований в гипофизе.

Снижение секреции гонадотропных гормонов и бесплодие развиваются у некоторых больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Гиперпролактинемия при аденоме гипофиза или приеме лекарственных средств (например, фенотиазинов) может вызвать сочетанную дисфункцию клеток Лейдига и извитых семенных канальцев, вероятно, из-за подавления пролактином секреции ЛГ и ФСГ.

У некоторых больных с гиперпролактинемией уровни гонадотропных гормонов и андрогенов находятся в пределах нормы, а бесплодие, по-видимому, обусловлено прямым угнетающим действием пролактина на сперматогенез. Гипогонадизм при гемохроматозе чаще вторичный, сами яички поражаются редко. Лечение андрогенами (если только это не заместительная терапия) часто приводит к нарушению сперматогенеза (см. ниже).

В некоторых случаях по неясным причинам уровень тестостерона снижается на фоне нормального уровня ЛГ. При тяжелом ожирении снижаются уровни глобулина, связывающего половые гормоны, общего, свободного и связанного с альбумином тестостерона, но при снижении веса уровни гормонов возвращаются к норме. Ожирение может быть причиной снижения уровня тестостерона у больных с пиквикским синдромом. Вторичный гипогонадизм наблюдается у некоторых больных с височной эпилепсией.

Заболевания яичек

Нарушения функции яичек у взрослых могут быть вызваны аномалиями развития яичек, их приобретенными поражениями и системными заболеваниями.

Аномалии развития яичек

Синдром Клайнфельтера (как классический, так и мозаичный варианты) и кариотип 46,XX у мужчин обычно распознаются только в пубертатном периоде. Бесплодие при нормальной секреции андрогенов может быть вызвано такими нарушениями развития яичек, как варикоцеле, аплазия сперматогенного эпителия и крипторхизм.

Примерно треть всех случаев бесплодия у мужчин обусловлена варикоцеле. Это прогрессирующее варикозное расширение вен лозовидного сплетения, вызванное ретроградным током крови в яичковых венах; часто варикоцеле можно пропальпировать. Его обнаруживают примерно у 10—15% мужчин, а у бесплодных мужчин его частота достигает 20—40%. У 85% больных варикоцеле наблюдается слева. Считается, что в этом случае оно обусловлено недостаточностью клапана между яичковой и почечной венами.

Одностороннее варикоцеле сопровождается усилением кровотока по многочисленным венозным коллатералям и повышением температуры обоих яичек. Полагают, что повышение температуры мошонки и яичек приводит к олигозооспермии и бесплодию (в норме температура яичек на 2°С ниже температуры в брюшной полости, а при варикоцеле такой разницы нет). Результаты исследования спермы обычно неспецифичны; все показатели в той или иной степени отклоняются от нормы. Хирургическое вмешательство позволяет излечить бесплодие почти у половины больных с варикоцеле, при этом вероятность излечения выше у тех больных, у которых до операции число сперматозоидов превышало 10 млн/мл (зачатие наступает в 70% случаев).

При синдроме дель Кастильо (другое название — Сертоли-клеточный синдром) азооспермия обусловлена изолированной аплазией сперматогенного эпителия; описаны семейные случаи заболевания. Уровни тестостерона и ЛГ в плазме нормальные, а уровень ФСГ повышен. Такая же гистологическая и клиническая картина наблюдается при резистентности к андрогенам, крипторхизме и после вирусного орхита. У18% мужчин с идиопатической тяжелой олигозооспермией и азооспермией обнаружены микроделеции в сегменте Yq6. Предполагают, что существует несколько факторов азооспермии, кодируемых разными генами.

Односторонний крипторхизм, даже прооперированный в препубертатном возрасте, часто приводит к нарушениям сперматогенеза. Это указывает на то, что даже при одностороннем крипторхизме аномалия яичек обычно двусторонняя.

Первичная цилиарная дискинезия — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением подвижности жгутиков сперматозоидов и ресничек мерцательного эпителия. Один из вариантов первичной цилиарной дискинезии — синдром Картагенера. Неподвижный сперматозоид не может оплодотворить яйцеклетку. С помощью электронной микроскопии были выявлены дефекты динеиновых ручек, спиц и дуплетов микротрубочек, которые и вызывают нарушения подвижности ресничек и жгутиков. Хотя у большинства больных наблюдается поражение и ресничек эпителия, и жгутиков сперматозоидов, легочные проявления могут быть минимальными. Помимо цилиарной дискинезии, существуют другие, не так хорошо изученные структурные дефекты сперматозоидов и нарушения их подвижности, не сопровождающиеся нарушением функции ресничек эпителия дыхательных путей.

Приобретенные заболевания яичек

Тестикулярная недостаточность может развиться после вирусного орхита. Чаще всего его вызывают вирус эпидемического паротита, ЕСНО-вирусы, вирус лимфоцитарного хориоменингита и арбовирусы серогруппы В. Вирусы оказывают прямое повреждающее действие на сперматогенный эпителий. Орхит развивается по меньшей мере у 25% мужчин, заболевших эпидемическим паротитом; в двух третях случаев орхит односторонний.

Как правило, орхит развивается через несколько дней после начала паротита, но иногда предшествует ему. После перенесенного орхита размеры и функция яичка могут восстановиться, но в некоторых случаях яичко атрофируется. По-видимому, атрофии способствует не только действие вируса на извитые семенные канальцы, но и вторичная ишемия, которая развивается при отеке яичка и его сдавлении плотной белочной оболочкой.

Показатели анализа спермы нормализуются у 75% мужчин, перенесших односторонний орхит, и лишь у трети больных после двустороннего орхита. Атрофия обычно становится заметной спустя 1—6 мес после острого заболевания; ее степень не всегда соответствует тяжести орхита. Односторонняя атрофия развивается примерно у трети больных, а двусторонняя — примерно у 10%.

Травма также может быть причиной атрофии яичек. Незащищенное положение яичек в мошонке делает их уязвимыми для травм и ожогов. Чаще других страдают спортсмены и представители некоторых профессий.

Яички очень чувствительны к ионизирующему излучению; по-видимому, секреция тестостерона снижается из-за уменьшения кровотока в яичках. Поглощенная доза более 0,2 Гр (20 рад) вызывает повышение уровней ФСГ и ЛГ в плазме и повреждение сперматогоний. Доза около 0,8 1ф вызывает олигозооспермию или азооспермию, а более высокие дозы могут привести к полной гибели сперматогенного эпителия, за исключением отдельных стволовых клеток и клеток Сертоли.

При повторном облучении последствия могут быть более тяжелыми, чем при однократном. Восстановление числа сперматозоидов зависит от дозы облучения, и для полного восстановления в некоторых случаях требуется до 5 лет. Лучевая терапия лимфом и лимфогранулематоза может привести к неизлечимому бесплодию, даже несмотря на экранирование яичек. Лучевая терапия у взрослых редко приводит к необратимой тестикулярной недостаточности, однако у большинства мальчиков после направленного облученияяичек при лечении острого лимфобластного лейкоза наблюдается стойкое снижение уровня тестостерона в плазме.

Лекарственные средства могут подавлять синтез тестостерона, блокировать действие андрогенов, повышать уровень эстрогенов и угнетать сперматогенез. Некоторые препараты оказывают комбинированное действие, а симпатолитики, например гуанетидин, могут вызывать импотенцию и нарушения эякуляции даже в отсутствие нарушений гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Спиронолактон и кетоконазол блокируют конечные этапы синтеза андрогенов. Спиронолактон и циметидин выступают как конкурентные антагонисты андрогенов. У лиц, употребляющих марихуану, героин и метадон, по неясным причинам могут снижаться уровень тестостерона и повышаться уровень эстрадиола. Длительное злоупотребление алкоголем приводит к снижению уровня тестостерона в плазме даже в отсутствие нарушений функций печени или истощения. Описаны повышение уровня эстрадиола и снижение уровня тестостерона у мужчин, принимающих сердечные гликозиды.

Химиотерапия часто приводит к нарушению сперматогенеза. Циклофосфамид вызывает азооспермию или тяжелую олигозооспермию уже через несколько недель лечения. Примерно у половины больных сперматогенез восстанавливается через 3 года после прекращения лечения. При полихимиотерапии острых лейкозов, лимфогранулематоза и других злокачественных новообразований нередко нарушается функция клеток Лейдига. У мальчиков препубертатного возраста в этом случае снижается уровень тестостерона и повышается уровень ЛГ. В зрелом возрасте уровень тестостерона не снижается, а нарушение функции клеток Лейдига подтверждается только усилением секреции ЛГ в ответ на введение гонадолиберина. По-видимому, токсическое действие на клетки Лейдига оказывают в основном алкилирующие средства.

Сперматогенез может нарушаться под действием многих физических и химических факторов, поэтому при мужском бесплодии обязательно выясняют наличие производственных и бытовых вредных воздействий. К известным повреждающим факторам относятся сверхвысокочастотное излучение, ультразвук, химические вещества, например дибромхлорпропан (фумигант, применяемый для уничтожения нематод), кадмий и свинец. Исследование спермы в некоторых группах мужчин показало, что за последние 50 лет содержание сперматозоидов в эякуляте снизилось почти на 40%; предполагают, что виной этому экзогенные эстрогены и антиандрогены.

Иногда тестикулярная недостаточность развивается в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов. Антиспермальные антитела могут также быть причиной изолированного мужского бесплодия. В некоторых случаях эти антитела появляются после вазэктомии или при обструкции семявыносящего протока. Яички могут повреждаться при гранулематозах, например при проказе: у 10—20% мужчин, страдающих лепроматозной проказой, развивается атрофия яичек. При внедрении возбудителей проказы в ткань яичка сначала поражаются семенные канальцы, а затем развивается эндартериит и разрушаются клетки Лейдига.

Нарушения функции яичек при системных заболеваниях

Часто причинами гипогонадизма и бесплодия бывают заболевания печени или почечная недостаточность. Цирроз печени приводит к нарушению функций яичек и гипофиза и снижению секреции тестостерона независимо от повреждающего действия алкоголя на яички. Хотя уровень ЛГ в плазме повышен, он может не соответствовать степени дефицита андрогенов. По-видимому, это вызвано подавлением секреции ЛГ эстрогенами, уровень которых повышается при хроническом гепатите и циррозе печени.

Гиперэстрогения развивается, потому что в печени нарушается инактивация надпочечникового андрогена андростендиона и он превращали в периферических тканях в эстрон и эстрадиол. В сущности, все предшественники эстрогенов поступают по портокавалъным анастомозам в периферические ткани, где под действием ароматазы превращаются в эстрогены. Атрофия яичек и гинекомастия наблюдаются примерно у половины мужчин с циррозом печени, и у многих из них развивается импотенция. При успешной трансплантации печени функция гипофиза и яичек нормализуется.

При ХПН синтез андрогенов и сперматогенез снижены, а уровни гонадотропных гормонов в плазме повышены. Повышение уровня ЛГ, обусловленное усилением его секреции и нарушением элиминации, тем не менее не обеспечивает нормализации уровня тестостерона. Кроме того, примерно у 25% мужчин с ХПН имеется гиперпролактинемия, роль которой в снижении синтеза тестостерона не вполне ясна. Снижение уровня тестостерона в сочетании с нормальным или повышенным уровнем эстрогенов в плазме приводит к гинекомастии почти у половины мужчин на хроническом гемодиализе. Кроме того, примерно у половины больных на гемодиализе снижены половое влечение и потенция. Причины тестикулярной недостаточности при ХПН не совсем ясны. Хотя гемодиализ и вызывает некоторое повышение продукции тестостерона, устранить тестикулярную недостаточность можно только при успешной трансплантации почки.

У мальчиков с серповидноклеточной анемией обычно нарушено половое развитие, а у трети из них развивается атрофия яичек. Причиной нарушений может быть поражение самих яичек или гипоталамо-гипофизарной системы. Нарушения функции клеток Лейдига, часто в сочетании с олигозооспермией, отмечены при многих хронических системных заболеваниях, включая белково-энергетическую недостаточность, поздние стадии лимфогранулематоза и солидных опухолей (до начала химиотерапии) и амилоидоз. При большинстве из этих заболеваний снижается уровень тестостерона в плазме; уровень ЛГ при этом остается нормальным или повышается незначительно, что указывает на одновременное поражение гипоталамо-гипофизарной системы и яичек. Поскольку такие же гормональные изменения развиваются после операций, инфаркта миокарда и тяжелых ожогов, они могут представлять собой неспецифическое проявление тяжелого заболевания. При СПИДе возможно снижение уровня тестостерона без сопутствующего повышения гонадотропных гормонов. Хотя ВИЧ может поражать яички, гормональные изменения скорее всего имеют неспецифичную природу и обусловлены тяжелым системным заболеванием. Пока не ясно, связана ли атрофия мышц при этом заболевании с дефицитом тестостерона.

Обратимая олигозооспермия после острых заболеваний, протекающих с лихорадкой, обычно не сопровождается изменениями секреции тестостерона. Бесплодие у мужчин с целиакией сопровождается гормональными изменениями, характерными для резистентности к андрогенам (повышением уровней тестостерона и ЛГ). Функция яичек может нарушаться при неврологических заболеваниях: атрофической миотонии, Х-сцепленной бульбоспинальной амиотрофии и нижней параплегии. Уменьшение яичек при атрофической миотонии может сопровождаться как нарушениями сперматогенеза, так и снижением продукции тестостерона. На поздних стадиях Х-сцепленной бульбоспинальной амиотрофии у мужчин могут развиваться гипогонадизм, бесплодие и гормональные изменения, характерные для резистентности к андрогенам. Резистентность к андрогенам обусловлена появлением полиглутаминового участка на N-конце молекулы рецептора, однако неясно, есть ли связь между ней и неврологическими нарушениями. Повреждения спинного мозга, вызывающие нижнюю параплегию, приводят к временному снижению уровня тестостерона и стойким нарушениям сперматогенеза, хотя в некоторых случаях сохраняется способность к эрекции и эякуляции.

Резистентность к андрогенам

Дефект рецептора андрогенов может привести к мужскому псевдогермафродитизму, бесплодию и гипогонадизму. Легкие формы резистентности к андрогенам проявляются олиго- или азооспермией при нормальном мужском фенотипе и, по-видимому, составляют значительную долю случаев бесплодия, которые раньше расценивали как идиопатическую азооспермию. У некоторых больных с идиопатической азооспермией были обнаружены точечные мутации гена рецептора андрогенов на участке, кодирующем гормонсвязывающий домен рецептора.

Заболевания семявыносящих путей

Около 6% случаев бесплодия в отсутствие признаков гипогонадизма обусловлены обструкцией семявыносящих путей. Обструкция бывает односторонней или двусторонней, врожденной или приобретенной. Бесплодие у мужчин с односторонней обструкцией семявыносящих путей может быть вызвано антиспермальными антителами. Обструкция на уровне придатка яичка, приводящая к азооспермии, может сочетаться с хроническим синуситом и бронхитом.

Изредка встречается приобретенная обструкция семявыбрасывающих протоков, обусловленная туберкулезом, проказой или гонореей. У мужчин, чьи матери во время беременности принимали диэтил-стильбэстрол, и у бальных муковисцидозом встречаются врожденные аномалии семявыносящих протоков и аплазия семенных пузырьков (в таких случаях в эякуляте нет фруктозы).

Кроме того, двусторонняя аплазия семявыносящих протоков может быть вызвана мутациями гена белка — регулятора мембранной проводимости, отличными от тех, что вызывают развернутую клиническую картину муковисцидоза.

Лечение мужского бесплодия

Лишь у 10% больных бесплодие связано с излечимыми заболеваниями (обструкцией семявыносящих путей, появлением антиспермальных антител, дефицитом гонадотропных гормонов), но даже в этих случаях (например, при обструкции и аутоиммунных реакциях) лечение редко бывает успешным.

Азооспермия и тяжелая олигозооспермия, вызванные другими причинами, составляют около 25% случаев мужского бесплодия и по большей части неизлечимы. Остальные две трети случаев мужского бесплодия обусловлены частичными нарушениями сперматогенеза и различной степенью снижения фертильности; ежегодно 25% мужчин из этой группы удается зачать ребенка даже в отсутствие лечения. Раньше таким больным наугад назначали тестостерон, гонадотропные гормоны или антиэстрогены, чаще всего безрезультатно.

Единственный успешный метод у мужчин с легкой или умеренной олигозооспермией — искусственное оплодотворение. Однако при тяжелых нарушениях сперматогенеза (число сперматозоидов менее 5 млн/мл, их плохая подвижность, наличие множества патологических форм) стандартная методика экстракорпорального оплодотворения не дает хороших результатов. В таких случаях более эффективна микроинъекция сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки. При этом вероятность оплодотворения составляет 50—70%, а вероятность наступления беременности в течение данного менструального цикла — 30%; примерно таких же показателей достигают при использовании стандартных методов экстракорпорального оплодотворения у женщин с непроходимостью маточных труб.

Контрацепция

Разработано множество методов мужской контрацепции, однако наибольшее распространение получил презерватив, который позволяет предотвратить не только нежелательную беременность, но и заражение заболеваниями, передающимися половым путем. Другой распространенный метод — перевязка семявыносящих протоков. Эта операция была успешно выполнена у большого числа мужчин и может проводиться амбулаторно.

Критерий успеха — отсутствие сперматозоидов в эякуляте. Сроки развития азооспермии зависят от числа сперматозоидов в конечном отделе семявыносящих путей на момент операции, но обычно не превышают 40 сут. После операции не выявлено никаких нарушений синтеза тестостерона и функции гипоталамо-гипофизарной системы. Несмотря на сообщения о высоком уровне циркулирующих иммунных комплексов и раннем атеросклерозе у приматов после вазэктомии, какой-либо связи между вазэктомией и атеросклерозом у человека не выявлено. Вазэктомия показана только тем мужчинам, которые больше не хотят иметь детей, так как после вазовазостомии фертильность восстанавливается лишь в 30—40% случаев.

Пожилой возраст

Примерно с 40 лет средний уровень свободного тестостерона и тестостерона, связанного с альбумином, начинает уменьшаться; примерно у 40% пожилых мужчин он значительно снижен. Хотя у пожилых мужчин концентрация общего тестостерона в среднем ниже, чем у молодых, она тем не менее остается в пределах нормы. По-видимому, причина снижения уровня тестостерона заключается в уменьшении числа клеток Лейдига. Кроме того, у пожилых мужчин замедляется сперматогенез.

Уровни ЛГ и ФСГ в плазме пожилых обычно повышены; усиливается превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях. В результате снижается отношение уровня андрогенов к уровню эстрогенов. Эти гормональные изменения играют роль в развитии аденомы предстательной железы и, возможно, гинекомастии у пожилых мужчин. Хотя постепенное снижение мужской половой функции начинается уже в молодом возрасте, ничто не указывает на то, что гормональные изменения имеют прямое отношение к возрастным изменениям половой функции у здоровых мужчин.

Заболевания яичек, встречающиеся в любом возрасте

Опухоли яичек

Поскольку в яичках здоровых мужчин обнаруживают ХГ, неудивительно, что у некоторых больных с опухолями яичка повышаются уровни гонадотропных гормонов в плазме. Повышенный уровень β-субъединицы ХГ в плазме — чувствительный и специфичный показатель скорости роста некоторых герминогенных опухолей. Уровни β-субъединицы ХГ повышены у всех больных с хориокарциномой, у трети больных с эмбриональным раком и тератокарциномой и в редких случаях — у больных с семиномами. По изменению этого показателя можно оценить эффективность противоопухолевой терапии.

Повышение уровней эстрадиола и тестостерона при опухолях яичка обусловлено по меньшей мере двумя механизмами. Хориокарцинома, лейдигома и сертолиома автономно секретируют оба гормона. При этом уровни гонадотропных гормонов и синтез тестостерона и эстрадиола в здоровой ткани яичек снижены, что часто приводит к азооспермии. Если опухоль секретирует гонадотропные гормоны, синтез эстрадиола и тестостерона здоровой тканью яичек усиливается, поэтому азооспермия развивается редко.

Опухоли, секретирующие андрогены или эстрогены или стимулирующие их синтез в других тканях, в зависимости от вырабатываемых гормонов и возраста больного могут протекать бессимптомно или приводить к феминизации либо преждевременному половому развитию. Еще один маркер скорости роста опухолей яичка — α-фетопротеин.

Лечение

Андрогены

Препараты. Тестостерон, принятый внутрь, попадает в воротную вену, быстро разрушается печенью и поэтому почта не проникает в системный кровоток; при парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и также быстро разрушается. Поэтому для лечения нужно использовать формы тестостерона длительного действия (пластыри или микрокапсулы для приема внутрь) либо его производные.

При модификации молекулы тестостерона замедляется его всасывание или катаболизм, благодаря чему удается поддерживать нужный уровень гормона в крови, либо усиливается андрогенное действие каждой молекулы, и желаемый эффект достигается при меньшей концентрации препарата. Широкое клиническое применение получили три группы производных тестостерона: этерифицированные по 17β-группе, алкилированные по С-17α и с измененной структурой стероидного ядра, например замещенные по С-2, С-9 и С-11. В большинстве препаратов изменение структуры стероидного ядра сочетается с алкилированием по С-17α или этерификацией по 17β-группе. Этерификация приводит к снижению полярности молекулы, поэтому препарат можно вводить в/м в виде масляных растворов, и он медленно всасывается из места инъекции.

Большинство эфиров тестостерона вводят только парентерально. Чем массивнее боковая цепь кислоты, образующей эфир, тем дальше действует препарат. Так, тестостерона ципионат и тестостерона энантат достаточно вводить 1 раз в 1—3 нед. В организме эфиры тестостерона гидролизуются, поэтому эффективность лечения можно оценить, измерив уровень тестостерона в плазме через некоторое время после введения препарата.

Препараты андрогенов, алкилированные по С-17а, например метилтестостерон и метандиенон, эффективны при приеме внутрь, поскольку они медленно метаболизируются в печени и в достаточных количествах попадают в системный кровоток. По этой причине почти у всех препаратов андрогенов для приема внутрь в положении С-17α имеется метальная или этильная группа. К сожалению, применение стероидов, алкилированных по С-17α, ограничено из-за их гепатотоксичности.

Изменения структуры стероидного ядра были подобраны эмпирически; некоторые из них замедляют инактивацию препарата, другие усиливают его активность, а третьи приводят к появлению гормонально-активных метаболитов.

Например, высокая активность флуоксиместерона может объясняться тем, что в отличие от большинства андрогенов он практически не превращается в эстрогены в периферических тканях. Существуют два вида пластырей с тестостероном. Первый из них накладывают на мошонку ежедневно утром, а второй накладывают на ночь сразу на два участка кожи (но не на мошонку). Обе формы обеспечивают физиологические уровни тестостерона в плазме и позволяют избежать резких перепадов концентрации тестостерона, которые наблюдаются при в/м введении его эфиров.

Заместительная терапия андрогенами

Основные цели лечения андрогенами при гипогонадизме у мужчин — стимуляция развития вторичных мужских половых признаков (роста волос на лице и теле и роста наружных половых органов), становление мужского полового поведения и стимуляция роста тела (повышение уровня гемоглобина, увеличение мышечной массы, поддержание положительного азотистого баланса, закрытие эпифизарных зон роста). Благодаря возможности измерения уровня тестостерона в плазме удается излечить почти все случаи дефицита андрогенов.

В/м введение длительно действующих эфиров тестостерона, например тестостерона энантата в дозе 100— 200 мг в/м 1 раз в 1—2 нед, обеспечивает поддержание уровня тестостерона в плазме в пределах нормы для зрелого возраста. Как уже говорилось выше, в организме эфиры подвергаются гидролизу; при этом в кровоток поступает тестостерон, который и оказывает андрогенное действие. Тестостерон можно применять и в виде пластырей.

При лечении длительно существующего первичного гипогонадизма (например, при синдроме Клайнфельтера) повышение уровня ЛГ в плазме может сохраняться в течение нескольких недель, а в некоторых случаях уровень ЛГ вообще не удается снизить. Нормализация уровня тестостерона не всегда устраняет нарушения половой функции, однако при тестикулярной недостаточности, возникшей у взрослого мужчины (даже если она длится уже несколько лет), заместительная терапия андрогенами обычно позволяет больным вести полноценную половую жизнь. Сперматогенез при этом не возобновляется, но объем эякулята (состоящего в основном из секретов предстательной железы и семенных пузырьков) и вторичные мужские половые признаки возвращаются к норме. Воспроизводится также и действие эндогенного тестостерона на уровень гемоглобина, азотистый баланс и развитие скелета.

Независимо от возраста больного, если гипогонадизм развился в препубертатном периоде (например, при изолированном дефиците гонадотропных гормонов), уровень тестостерона в плазме следует повышать постепенно. Если лечение таких больных начинают в подростковом возрасте, половое развитие протекает нормально. Если же лечение начато позже, его эффективность уменьшается, хотя в большинстве случаев происходит относительно полное физическое и функциональное созревание. Мальчикам препубертатного возраста с гипогонадизмом и микропенией для увеличения размеров наружных половых органов назначают прерывистое введение низких доз андрогенов. При тщательном наблюдении за такими больными и небольшой продолжительности лечения удается избежать низкорослости.

У мальчиков пубертатного возраста с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов или первичным гипогонадизмом заместительную терапию андрогенами обычно начинают в возрасте 12—14 лет, в зависимости от того, насколько подростка тревожит задержка полового развития. Лечение начинают с небольших доз эфиров тестостерона, а затем дозу постепенно повышают до 100— 150 мг/м2 1 раз в 1—3 нед. Как правило, у таких больных начинается нормальное пубертатное ускорение роста. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков колеблется. Рост полового члена, снижение тембра голоса и другие вторичные половые признаки обычно появляются на первом году лечения. Половое развитие здоровых мальчиков занимает несколько лет, и при лечении задержки полового развития нужно ориентироваться примерно на такие же сроки.

Действие тестостерона полностью проявляется только в отсутствие других гормональных нарушений, в частности при достаточном уровне СТГ. Поэтому у мальчиков препубертатного возраста с сочетанным дефицитом андрогенов и СТГ заместительная терапия андрогенами будет эффективной только при одновременном лечении соматропином.

Применение андрогенов при других заболеваниях

Андрогены применяют не только при гипогонадизме, но и при многих других заболеваниях. При этом рассчитывают на то, что польза от их анаболического действия (например, установление положительного азотистого баланса, увеличение мышечной массы, повышение уровня, гемоглобина) перевесит их нежелательные эффекты. Помимо заместительной терапии, андрогены чаще всего используют для поддержания положительного азотистого баланса вопреки усилению катаболизма, для стимуляции эритропоэза при рефрактерных анемиях (в том числе при ХПН), для лечения наследственного отека Квинке и эндометриоза, а также при задержке роста различной этиологии. Спортсмены принимают андрогены с целью наращивания мышечной массы и улучшения своих спортивных достижений. В большинстве случаев надежды на пользу андрогенов не оправдываются по двум причинам. Во-первых, у мужчин с нормальным уровнем андрогенов невысокие терапевтические дозы андрогенов оказывают слабый эффект или вообще его не дают, а у женщин они вызывают сильную вирилизацию. Во-вторых, не существует андрогенов, которые обладали бы только анаболическим действием. Это неудивительно, так как все физиологические эффекты андрогенов опосредованы одним высокоаффинным белковым внутриклеточным рецептором.

Самая распространенная форма злоупотребления препаратами андрогенов — это их прием мужчинами-спортсменами. Контрольные исследования показали, что умеренные дозы андрогенов (в 2—4 раза превышающие обычные дозы заместительной терапии) не дают существенного улучшения спортивных достижений. Однако спортсмены обычно используют дозы, превышающие терапевтические в 10 и более раз, и действительно добиваются увеличения мышечной массы. Но поскольку в высоких дозах эти средства оказывают многочисленные побочные действия и развивающиеся осложнения перевешивают предполагаемую пользу, такая практика применения андрогенов не может быть оправдана. Помимо гипогонадизма, назначение андрогенов целесообразно только при анемии, вызванной угнетением кроветворения, наследственном отеке Квинке, а также в качестве дополнения к терапии соматропином.

При наследственном отеке Квинке применяют препараты андрогенов, алкилированные по С-17а. Возможно, что повышение уровня ингибитора С1-эстеразы в действительности может быть обусловлено действием алкильной группы в положении С-17, а не самой молекулой тестостерона. Поэтому при данном заболевании эффективны слабые андрогены, например даназол. Кроме того, даназол применяют при лечении эндометриоза.

Побочные эффекты

Обычные дозы эфиров тестостерона не вызывают побочных эффектов у взрослых мужчин. В более высоких дозах эти препараты подавляют секрецию гонадотропных гормонов, вызывают атрофию яичек и олигозооспермию, которая может сохраняться до 9 мес после отмены андрогенов. У женщин лечение любыми андрогенами может привести к вирилизации.

Ее ранние симптомы — обыкновенные угри, снижение тембра голоса, гирсутизм и нарушения менструального цикла. При прекращении лечения сразу при появлении этих симптомов они со временем исчезают. Побочные эффекты длительного лечения, например андрогенетическая алопеция, усиление гирсутизма, изменение голоса и гипертрофия клитора, по большей части необратимы.

Препараты андрогенов могут усугублять течение некоторых заболеваний. Небольшая задержка натрия — неизбежное следствие лечения андрогенами, но у больных с сопутствующими заболеваниями сердца и почечной недостаточностью, а также при лечении высокими дозами андрогенов задержка натрия может привести к отекам. Хотя андрогены не обладают канцерогенным действием, они могут ускорять рост опухолей и усиливать боль при раке предстательной или молочной железы.

Иногда лечение андрогенами по неясным причинам приводит к феминизации. Тестостерон (но не дигидротестостерон) может превращаться в периферических тканях в эстрадиол под действием ароматазы. Самое частое проявление феминизации — гинекомастия. Она нередко развивается у детей, получающих андрогены, возможно, из-за большей активности ароматазы в детском возрасте. У мужчин лечение эфирами тестостерона приводит к гиперэстрогении, но в отсутствие нарушений функции печени гинекомастия обычно развивается лишь при введении высоких доз андрогенов.

Все препараты андрогенов, алкилированные по С-17а, обладают гепатотоксичееким действием, которое может проявляться повышением активности ЩФ и уровня прямого билирубина в плазме. Риск клинически выраженного заболевания печени, по-видимому, зависит от ее исходного состояния, однако желтуха может развиться и в отсутствие заболеваний печени. Кроме того, при использовании этих препаратов в плазме могут повышаться уровни различных белков, синтезируемых в печени. Самые тяжелые осложнения лечения андрогенами, алкилированными по С-17а, — пелиоз печени (образование в печени полостей, заполненных кровью) и печеночноклеточный рак.

Впервые такие нарушения были описаны у бальных с апластической анемией, в основном с анемией Фанкони, которая сама по себе часто сопровождается злокачественными новообразованиями. Однако позднее были опубликованы сообщения о пелиозе печени и печеночноклеточном раке у больных, получавших алкилированные андрогены по другим показаниям, и у спортсменов. После прекращения приема андрогенов прогрессирование этих заболеваний замедляется не всегда; многих больных спасти уже не удается.

Гонадотропные гормоны

Существуют два препарата гонадотропных гормонов: менотропин (человеческий менопаузальный гонадотропин, получаемый из мочи женщин в постменопаузе) и хорионический гонадотропин, получаемый из мочи беременных. Их применяют для лечения бесплодия у больных с вторичным гипогонадизмом любой этиологии. В одной ампуле менотропина содержится 75 ME ФСГ и 75 ME ЛГ. Хорионический гонадотропин в основном действует как ЛГ и стимулирует секрецию тестостерона клетками Лейдига.

Из-за высокой цены менотропина лечение обычно начинают с хорионического гонадотропина, а менотропин добавляют позже, поскольку ФСГ необходим для образования зрелых сперматозоидов из сперматид. Для созревания яичек в препубертатном возрасте необходимы высокое отношение Л Г/ФСГ и длительное лечение (3—6 Мес). После восстановления сперматогенеза у больных, перенесших гипофизэктомию, и после индукции сперматогенеза у больных с вторичным гипогонадизмом можно перейти с комбинированной терапии на поддерживающее лечение хорионическим гонадотропином.

Для поддержания нормального уровня тестостерона требуется от 1000до 5000 М Е хорионического гонадотропина в неделю. Для индукции сперматогенеза было предложено несколько схем терапии. Чаще всего лечение начинают с 2000 ME хорионического гонадотропина не менее 3 раз в неделю. После того как нормализуются уровень тестостерона в плазме и другие клинические параметры, для стимуляции созревания сперматозоидов добавляют менотропин, обычно по 1 ампуле 3 раза в неделю. При олигозооспермин для восстановления сперматогенеза иногда требуется до 12 мес лечения.

Гонадолиберин и его аналога

Гонадорелин применяют в основном с диагностической целью. Некоторые врачи используют его для длительного лечения бесплодия при вторичном гипого адизме. Гонадорелин нужно вводить в/в или п/к в импульсном режиме (по 25—200 нг/кг каждые 2 ч), поэтому для его введения применяют носимые дозаторы.

Однако при олигозооспермии лечение гонадорелином не показало никаких преимуществ перед гонадотропными гормонами. Аналоги гонадолиберина (лейпрорелин и нафарелин) используют для подавления секреции гонадотропных гормонов в тех случаях, когда необходимо снижение секреции андрогенов. При раке предстательной железы для подавления секреции андрогенов яичками применяют препараты лейпрорелина длительного действия в догзе 7,5 мг в/м 1 раз в месяц.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *