Home / Эндокринология / ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА

Недостаточность гипоксантинфосфорибозилтрансферазы

Врожденное отсутствие гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, или синдром Леша—Найхана, проявляется гиперурикемией, агрессивным поведением со склонностью к самоповреждению, хореоатетозом, спастичностью и умственной отсталостью.

При частичной недостаточности фермента (синдроме Келли—Зигмиллера) обычно наблюдается ги-перурикемия без поражения ЦНС. В обоих случаях гиперурикемия связана с повышением продукции мочевой кислоты и может привести к кристаллурии, мочекаменной болезни, обструкции мочевых путей и подагре. Своевременная диагностика и лечение аллопуринолом позволяют предотвратить или устранить проявления гиперурикемии, но никак не влияют на поведенческие и неврологические нарушения.

Ги поксантинфосфорибозилтранфераза катализирует взаимодействие фосфорибозилпирофосфата с гуанином или гипоксантином с образованием пирофосфата и инозинмонофосфата или ГМФ. Фермент кодируется одним геном, расположенным на Х-хромосоме. Поэтому недостаточность фермента наблюдается у гемизиготных мужчин, которые наследуют мутантный аллель от здоровой матери-носительницы или получают его в результате спонтанной мутации. Обычно наблюдаются точечные мутации, делеции, вставки или эндодупликация экзонов.

Избыточная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы

Это расстройство, так же как и недостаточность гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой и проявляется подагрой и мочекаменной болезнью. В некоторых семьях наблюдается нейро-сенсорная тугоухость. Избыточная активность фосфорибо-зилпирофосфатсинтетазы приводит к накоплению фосфорибозилпирофосфата, который стимулирует синтез пуриновых нуклеотидов из предшественников и в итоге увеличивает образование мочевой кислоты.

Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Для гомозигот белой расы характерно полное отсутствие фермента (I тип), в то время как у японцев сохраняется его остаточная активность (II тип). Проявления заболевания в обеих популяциях одинаковы, как и число гетерозигот (0,4—1,1% населения).

Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы приводит к образованию мочевых камней, состоящих из 2,8-дигидроксиаденина. Аденинфосфорибозилтрансфераза способствует превращению аденина в АМФ. В ее отсутствие аденин под действием ксантиноксидазы превращается в 2,8-дигидроксиаденин, нерастворимый в моче.

По структуре 2,8-дигидроксиаденин очень близок к мочевой кислоте, поэтому для точного определения состава камней используют рентгеноструктурный анализ. Поскольку эта методика применяется редко, камни из 2,8-дигидроксиаденина обычно принимают за уратные. Ничего страшного в этом нет, так как в обоих случаях показан аллопуринол.

Ксантинурия

Ксантинурия — это недостаточность ксантиноксидазы, наследуемая скорее всего аутосомно-рецессивно. При этой болезни пурины мочи представлены гипоксантином и ксантином. У двух третей больных ксантинурия протекает бессимптомно, у остальных обнаруживают ксантиновые мочевые камни. Кроме того, очень редко наблюдаются миопатии или рецидивирующий периартериит.

Существует и другая форма ксантинурии, при которой недостаточность ксантиноксидазы сочетается с недостаточностью сульфитоксидазы. У таких больных преобладают неврологические нарушения, связанные с недостаточностью сульфитоксидазы.

Недостаточность АМФ-дезаминазы

АМФ-дезаминаза катализирует превращение АМФ в инозинмонофосфат с высвобождением аммиака. Эта реакция является частью пуринового цикла и играет важную роль в энергетическом обмене. Недостаточность изофермента, характерного для поперечнополосатых мышц (раньше его называли миоаденилатдезаминазой), проявляется миопатиями.

Недостаточность АМФ-дезаминазы может быть первичной (врожденной) или вторичной (приобретенной). По-видимому, первичная недостаточность фермента — это результат точечных мутаций, небольших делеций или структурной перестройки гена. У11 семей, не состоящих в родстве, была выявлена одинаковая нонсенс-мутация.

Первичная недостаточность АМФ-дезаминазы наследуется аутосомно-рецессивно. Заболевание протекает доброкачественно, для него характерны утомляемость, миалгия и болезненные мышечные спазмы после физической нагрузки. Недостаточность фермента редко проявляется клинически, поэтому некоторые специалисты считают, что миопатию вызывает какая-то другая причина.

Вторичная недостаточность фермента, по-видимому, имеет иную молекулярную основу, о чем свидетельствует низкое содержание мРНК в мышцах таких больных. В отличие от первичной вторичная недостаточность фермента сопровождается снижением активности и других мышечных ферментов (КФК и аденилаткиназы).

Вторичная недостаточность АМФ-дезаминазы наблюдается при многих нервно-мышечных заболеваниях, включая миопатии, нейропатии, миозиты и коллагенозы. Для выявления недостаточности фермента проводят тест с ишемической нагрузкой на предплечье (для этого плечо пережимают раздутой манжетой тонометра). При недостаточности АМФ-дезаминазы в этих пробах резко увеличивается отношение концентраций лактата и аммиака. Точный диагноз возможен только после исследования активности фермента в мышечном биоптате.

Недостаточность аденилосукцинатлиазы

Аденилосукцинатлиаза катализирует две реакции пуринового обмена:

1) превращение сукциниламиноимидазолкарбоксамидриботида в аминоимидазолкарбоксамидриботид при синтезе пуриновых нуклеотидов и

2) превращение АМФ-сукцината в АМФ в пуриновом цикле. Недостаточность фермента наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется психомоторной заторможенностью, эпилептическими припадками и двигательными нарушениями. У всех больных наблюдается умственная отсталость и у большинства из них — аутизм.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *