Home / Эндокринология / Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Для этих заболеваний характерна гиперсекреция дегидро-эпиандростерона и андростендиона — гормонов коры надпочечников, превращающихся в периферических тканях в тестостерон, который в основном и оказывает андрогенное действие. В зависимости от уровня секреции других гормонов коры надпочечников клиническая картина может быть представлена только вирилизацией либо вирилизацией в сочетании с признаками недостаточности или избытка минералокортикоидов и глюкокортикоидов.

Клиническая картина

Основные проявления избытка надпочечниковых андрогенов — гирсутизм, олигоменорея, обыкновенные угри и другие признаки вирилизации. Важно различать гипертрихоз, простой гирсутизм и гирсутизм в сочетании с вирилизацией. Гипертрихозом называют избыточный рост волос на любом участке тела. Термин «гирсутизм» относится лишь к избыточному росту волос в андрогензависимых зонах у женщин.

В большинстве случаев причине гирсутизма неизвестна. Гирсутизм в сочетании с другими проявлениями вирилизации, как правило, обусловлен повышением уровня андрогенов. В целом проявления вирилизации зависят от длительности и степени гиперсекреции андрогенов, хотя иногда выраженная вирилизация возникает даже при незначительном повышении уровни тестостерона, и наоборот — значительное повышение уровня тестостерона может почти не вызывать признаков вирилизации.

Сочетание олигоменореи и гирсутизма также может свидетельствовать в пользу избытка андрогенов. Поэтому при гирсутизме следует тщательно собирать гинекологический анамнез, включая сведения о менархе, особенностях менструального цикла, беременностях и родах, а также внимательно осматривать больных на предмет признаков вирилизации.

Этиология. Помимо врожденной гиперплазии коры надпочечников, избыток андрогенов может быть обусловлен аденомой или раком надпочечников (последние два случая обсуждались выше). Врожденная гиперплазия коры надпочечков (ранее известная как адреногенитальный синдром) — это группа болезней, возникающих в результате генетического дефекта одного из ферментов стероидогенеза.

Для многих из этих болезней характерна повышенная секреция надпочечниковых андрогенов на фоне пониженной секреции глюкокортикоидов либо пониженной или повышений секреции минералокортикоидов. Поскольку кортизол — это основной гормон, регулирующий секрецию АКТГ, который стимулирует продукцию как самого кортизола, так и надпочечниковых андрогенов, нарушение синтеза кортизола может привести к усилению синтеза надпочечниковых андрогенов, При тяжелых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников нарушение синтеза кортизола приводит к надпочечниковой недостаточности.

Все формы врожденной гиперплазии коры надпочечников наследуются аутосомно-рецессивно; это самые частые заболевания надпочечников, выявляемые в грудном и детском возрасте. Частичная недостаточность ферментов может проявляться и в юношеском возрасте, особенно часто — у женщин (в этом случае наблюдаются гирсутизм и олигоменорея почти без признаков вирилизации). Возможно, что в разных странах 5—25% случаев гирсутизма и олигоменореи обусловлены неклассическими (с поздним началом) формами врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Описаны мутации генов 21-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы, 17α-гидроксилазы и Зβ-гидрокси-стероиддегидрогеназы. Хотя к ДНК этих ферментов клонирована, молекулярно-генетические методы выявления недостаточности того или иного фермента не получили широкого применения. Недостаточность 21-гидроксилазы тесно ассоциирована с локусом HLA-B, расположенным на 6-й хромосоме, поэтому анализ генотипа HLA или полиморфизма ДНК позволяет выявить больных и гетерозиготных носителей в некоторых семьях (гл. 306). Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников могут быть различными, от вирилизации у девочек при недостаточности 21-гидроксилазы до феминизации у мальчиков при недостаточности Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы.

При избытке андрогенов девочки рождаются с наружными половыми органами промежуточного типа (женский псевдогермафродитизм). Полагают, что вирилизация начинается после пятого месяца внутриутробного развития. У мальчиков при рождении могут быть увеличены половые органы, а у девочек могут отмечаться гипертрофия клитора, частичное или полное сращение губно-мошоночных складок, иногда — мочеполовой синус.

При почти полном сращении губно-мошоночных складок наружные половые органы у девочки могут напоминать мошонку и половой член с гипоспадией. После рождения врожденная гиперплазия коры надпочечников проявляется вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у мальчиков. Дети быстро растут, причем их костный возраст опережает паспортный.

Преждевременное закрытие эпифизарных зон роста приводит к прекращению роста конечностей; хотя рост туловища при этом продолжается, нелеченные или плохо леченные дети остаются низкорослыми, с непропорционально длинным туловищем.

В 95% случаев врожденная гиперплазия коры надпочечников обусловлена недостаточностью 21-гидроксилазы. При этом в 33% случаев дефицит кортизола сопровождается снижением секреции альдостерона. Именно по этой причине при недостаточности 21-гидроксилазы вирилизация может сочетаться с потерей соли.

Недостаточность 11β-гидроксилазы вызывает гипертоническую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников. Накопление мощного минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона в результате нарушения его превращения в кортикосгерон вызывает гипокалиемию и артериальную птергоиню различной степени. Синтез андрогенов при этом усиливается.

Недостаточность 17-гидроксклазы проявляется гипогонадизмом, гилокалиемией и артериальной гипертонией. Это довольно редкий синдром, при котором нарушение синтеза кортизола приводит к избыточному образованию минералокортикоидов и в результате — к гипокалиемическому алкалозу, артериальной гипертонии и снижению активности ренина плазмы.

Секреция 11 -дезоксикортикостерона обычно повышена. Поскольку 17-гидроксилаза участвует еще и в синтезе андрогенов в яичках и надпочечниках и эстрогенов в яичниках, ее недостаточность приводит к задержке полового развития, а также к повышению уровня гонадотропных гормонов и снижению уровня 17-кетостероидов в моче.

У женщин наблюдаются первичная аменорея и отсутствие вторичных половых признаков, у мужчин — наружные половые органы промежуточного типа или даже почти нормальный женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Лечение глюкокортикоидами приводит к снижению АД; нарушения полового развития поддаются терапии половыми гормонами.

При недостаточности Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон и в результате — синтез кортизола, альдостерона и патовых гормонов, образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона.

Поскольку дегидроэпиандростерон — это слабый андроген, а синтез других андрогенов нарушается не только в надпочечниках, но и в яичках, у больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией до почти нормального женского фенотипа. У девочек избыток дегидроэпиандростерона может вызывать частичную вирилизацию наружных половых органов.

Диагностика

Врожденную гиперплазию коры надпочечников следует заподозрить у грудных детей, у которых наблюдаются гипоадреналовые кризы, кризы потери соли или артериальная гипертония. В пользу такого диагноза у девочек могут говорить гипертрофия клитора, сращение губно-мошоночных складок или мочеполовой синус, а у мальчиков— изосексуальное преждевременное половое развитие. У грудных детей и детей младшего возраста с недостаточностью 21-гидроксилазы повышение уровня 17-кетостероидов в моче и дегидроэпиандростерона сульфата в плазме обычно сочетается с повышением уровня 17-гидроксипрогестерона в плазме и экскреции с мочой его метаболита прегнантриола.

Пренатальную диагностику этого синдрома у плода женского пола проводят на основании повышенного уровня 17-гидроксипрогестерона в околоплодных водах между 14-й и 16-й неделями беременности.

Сольтеряющую форму недостаточности 21-гидроксилазы следует заподозрить, если у ребенка развивается острая надпочечниковая недостаточность, сопровождающаяся гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвоживанием и рвотой. При этом синдроме дети часто едят много соли, а при лабораторном исследовании обнаруживают снижение уровней кортизола и альдостерона в плазме.

При гипертонической форме врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11β-гидроксилазы, в крови накапливаются 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол. Диагноз считается подтвержденным при повышении уровня 11 -дезоксикортизола в плазме и тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче. Может повышаться уровень 17-гидроксипрогестерона, но это не означает, что у больного имеется сопутствующая недостаточность 21 -гидроксилазы.

Для детей с недостаточностью Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы характерны резкое повышение уровня дегидроэпиандростерона и снижение уровня прегнантриола и метаболитов кортизола в моче. Заболевание нередко сопровождается выраженной потерей соли.

Для взрослых с неклассическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников (частичная недостаточность 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы или Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы) характерны нормальные или умеренно повышенные уровни 17-кетостероидов в моче и дегидроэпиандростерона сульфата в плазме. Диагноз подтверждают на основании высокого базального или стимулированного АКТГ уровня предшественников кортизола (в частности, 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона или 11-дезоксикортизола). Обычно бывает достаточно измерить уровень этих веществ через 60 мин после струйного введения АКТГ. Секреция надпочечниковых андрогенов легко подавляется при проведении длинной пробы с низкой дозой дексаметазона.

Дифференциальная диагностика

Причины гирсутизма можно разделить на четыре группы: семейные, конституциональные, избыток андрогенов и прием лекарственных средств. Семейный и конституциональный гирсутизм обычно не сопровождаются другими признаками избытка андрогенов (олигоменореей, множественными обыкновенными угрями или вирилизацией). Гирсутизм, вызванный лекарственными средствами (за исключением андрогенов), тоже обычно не сопровождается перечисленными симптомами. Гирсутизм может развиваться при лечении фенотиазинами, миноксидилом и фенитоином. Все эти препараты (особенно миноксидил) стимулируют рост волос по всему телу, а не только в андрогензависимых зонах. Механизм их действия может быть опосредован ростом терминальных волос из фолликулов пушковых волос.

Кроме гирсутизма, обусловленного приемом лекарственных средств, лечению поддается только гирсутизм, обусловленный избыточной секрецией андрогенов в надпочечниках или яичниках.

Если у женщины имеются гирсутизм и другие признаки вирилизации, следует выяснить, связаны ли они с патологией яичников или надпочечников.

Причины гирсутизма

  • Семейный гирсутизм
  • Конституциональный гирсутизм
  • Заболевания яичников
  • Синдром поликистозных яичников, (гиертекоз, гилусноклеточная гиперплазия
  • Опухоли: опухоль из клеток Сертоли и Лейдига, лейдигома, адреналоподобнан опухоль
  • Заболевания надпочечников
  • Врожденная гиперплазия коры надпочечников
  • Синдром Кушинга
  • Вирилизирующий рак или аденома

Внезапное появление и прогрессирование гирсутизма и вирилизации могут быть признаками опухоли надпочечников или яичников. При аденоме и раке надпочечников проявления вирилизации могут сочетаться с признаками избытка минералокортикоидов или глюкокортикоидов. Поскольку в надпочечниках синтезируются слабые андрогены, вирилизация, обусловленная патологией надпочечников, характеризуется значительным повышением уровня 17-кетостероидов в моче.

Вирилизирующие аденомы надпочечников встречаются редко. Чаще всего вирилизацию вызывает рак надпочечников; при этом повышается уровень дегидроэпиаидростерона сульфата в плазме и усиливается экскреция 17-кетостероидов с мочой. Как правило, размер опухоли превышает 6 см. Уровни кортизола в крови и моче нормальные или умеренно повышены.

В отличие от врожденной гиперплазии коры надпочечников при вирилизирующей опухоли уровни 17-кетостероидов в моче и дегидроэпиандростсрона сульфата в плазме не снижаются после длинной пробы с низкой дозой дексаметазона.

Самая частая вирилизирующая опухоль яичников — это опухоль из клеток Сертоли и Лейдига, однако другие опухоли яичников, например адреналоподобная опухоль, гранулезоклеточная опухоль, лейдигома или опухоль Бреннера, тоже могут вызывать вирилизацию. При этом уровни 17-кетостероидов в моче и дегидроэпиандростсрона сульфата в плазме обычно нормальные, поскольку опухолевые клетка секретируют тестостерон, являющийся мощным андрогеном.

У некоторых больных с опухолями яичников все же повышается экскреция 17-кетостероидов, как правило, не более чем до 100 мкмоль/сут (30 мкг/сут); больший уровень наблюдается только при эктопической ткани надпочечников в яичниках. Как и при опухолях надпочечников, секреция стероидов опухолями яичников не подавляется дексаметазоном. АКТГ стимулирует секрецию стероидов только в эктопической ткани надпочечников. Повышение уровня тестостерона в плазме еще не означает, что опухоль расположена именно в яичнике, поскольку тестостерон может образовываться из надпочечниковых андрогенов (например, дегидроэпиандростерона) в периферических тканях.

Другие заболевания яичников, часто вызывающие избыток андрогенов, — это гипертекоз и синдром поликистозных яичников. Последний часто бывает причиной гирсутизма, но вирилизация наблюдается реже, чем при опухолях яичников и надпочечников. Синдром поликистозных яичников часто сопровождается ожирением, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе и acanthosis nigricans.

Экскреция 17-кетостероидов с мочой может частично подавляться дексаметазоном. Обычно повышаются секреция и уровень андростендиона и в меньшей степени — тестостерона. Уровень ФСГ, как правило, снижен, а уровень ЛГ, напротив, повышен, в результате чего возрастает отношение ЛГ/ФСГ.

Лечение

Лечение при избытке надпочечниковых андрогенов зависит от основного заболевания. У больных врожденной гиперплазией коры надпочечников имеется значительный дефицит кортизола, что приводит к гиперсекреции АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению синтеза надпочечниковых андрогенов. Для подавления секреции АКТГ при этом заболевании необходим ежедневный прием глюкокортикоидов.

Препаратом выбора обычно считается преднизон, относительно дешевый препарат средней продолжительности действия; грудным детям чаше назначают гидрокортизон. Взрослым с неклассическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников назначают небольшие дозы глюкокортикоидов средней продолжительности действия или длительного действия на ночь. Суточная доза глюкокортикоидов у детей с врожденной гилерплазией коры надпочечников должна примерно в 1 —1,5 ра та превышать количество кортизола, которое ежедневно образуется у здоровых людей (27—35 мкмоль/м2, или 10—13 мг/м2); обычно ее разделяют на 2—3 приема.

Дозу корректируют в зависимости от результатов повторного измерения экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровней деги роэпиандростерона сульфата и предшественников кортизола в плазме. В ходе лечения необходимо внимательно наблюдать за ростом и созреванием скелета, поскольку передозировка глюкокортикоидов приводит к задержке продольного роста костей.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *