Home / Эндокринология / Витамин D: метаболизм, физиология, патогенез, источники и лекарственные средства

Витамин D: метаболизм, физиология, патогенез, источники и лекарственные средства

Витамин D — скорее гормон, а не витамин. При достаточном пребывании на солнце (инсоляции) нет необходимости в его дополнительном поступлении с пищей. Активная форма витамина D (l,25(OH)2D3; синтезируется путем двух последовательных регулируемых реакций гилроксилирования (сначала в печени, затем в почках) и далее переносится с кровью к органам-мишеням (тонкой кишке и костям), где регулирует обмен кальция.

Синтез и метаболизм витамина D

Метаболизм витамина D в почках регулируется ионами кальция и фосфора, а также ПТГ и, возможно, другими пептидными и стероидными гормонами. Анализ наследственных и приобретенных нарушений метаболизма витамина D позволил понять природу ряда заболеваний, связанных с обменом кальция и фосфора, в частности, в костной ткани.

В результате этих открытий были синтезированы активная форма витамина D и ее аналоги. Назначение синтетического 1,25(OH)2D3 (кальцитриола) дает хороший результат во многих случаях, когда природный витамин D неэффективен. Разработаны лабораторные методы определения метаболитов витамина D в крови, позволяющие выявить нарушения его обмена.

Метаболизм

Образование витамина D под действием света. Под действием ультрафиолетового излучения солнца или искусственных источников в эпидермисе происходит превращение провитамина D3 (7-дегидрохолестерина, непосредственного предшественника холестерина) в холекальциферол (витамин D3). Излучение с длиной волны 290—315 нм поглощается сопряженными двойными связями при атомах С-5 и С-7 провитамина D3 и разрывает кольцо

В между атомами С-9 и С-10 с образованием 9,10-секостерола (seco — разрезать) — превитамина D3. Превитамин D3 не обладает биологической активностью. При температуре тела происходит самопроизвольная перегруппировка системы трех сопряженных двойных связей и образуется термостабильный 9,10-секостерол — холекальциферол.

Превитамин D3 полностью превращается в холекальциферол приблизительно за 24 ч. Скорость этого процесса мало зависит как от колебаний поверхностной температуры кожи, так и от изменений температуры ядра тела, так как химическое превращение происходит в быстро пролиферирующих слоях эпидермиса при относительно постоянной температуре.

Новосинтезированный холекальциферол с помощью витамин-D-связывающего белка поступает из эпидермиса в кровоток. Таким образом, превращение превитамина в витамин D в коже протекает в течение нескольких часов после воздействия солнца.

Меланин кожи поглощает часть фотонов ультрафиолетового диапазона, ограничивая синтез превитамина D3, однако более важным лимитирующим фактором образования холекальциферола при длительной инсоляции служит фотохимическая изомеризация превитамина D3 и холекальциферола в биологически инертные продукты.

Способность кожи к образованию холекальциферола с возрастом уменьшается (к 70 годам более чем в 4 раза). Солнцезащитные средства препятствуют образованию холекальциферола, поглощая солнечное излучение, необходимое для синтеза превитамина D3. Другие факторы — географическое положение, высота над уровнем моря, время дня и площадь открытых участков кожи.

Географическая широта оказывает большое влияние на синтез холекальциферола в коже. Зимой, когда высота солнца над горизонтом уменьшается, значительная часть высокоэнергетических фотонов ультрафиолетового диапазона поглощается озоновым слоем Земли. На широте 42° с ноября по февраль, а 52° — с октября по март этих фотонов так мало, что холекальциферол в коже практически не образуется. Облучение всей поверхности тела до возникновения небольшой эритемы приводит к появлению в крови такого же количества витамина D, как прием 10 000—25 000 ME (1 ME = 0,025 мкг) эргокальциферола или холекальциферола.

Назначение препаратов витамина D необходимо только при недостаточной инсоляции для профилактики нарушений минерализации костей. С конца XIX века для лечения рахита широко применяли рыбий жир, содержащий много витамина D. С целью профилактики рахита и остеомаляции в молоко и некоторые хлопья для завтрака добавляют кристаллический эргокальциферол или холекальциферол.

Однако анализ молока показал, что лишь в 29% случаев истинное содержание витамина D находилось в диапазоне ± 20% от величины, указанной на этикетке, а в 15% проб обезжиренного молока этого витамина не было вовсе. Хотя рекомендуемая суточная потребность в витамине D для взрослых составляет 200 ME, этого количества может быть недостаточно, если образования холекальциферола в коже почти не происходит. При недостаточной инсоляции необходимо принимать ежедневно но 400-600 МЕ эргокильциферола или холскальциферола.

Дальнейшие превращения

Витамин I), поступивший в кровь из ЖКТ или за счет синтеза в коже, переносится в печень в комплексе с арглобулином (витамин-D-сиячываюшим белком). В печени под действием митохондриального или микросомального ферментов происходит 25-гидроксилирование витамина D: образуется кальцидиол — 25(OH)D3, Кальцидиол — основной циркулирующий метаболит витамина D с Т|/2 около 21 сут.

Концентрацию кальцидиола и некоторых его метаболитов в сыворотке можно определить методом конкурентного радиорецепторного анализа. По оценкам различных лабораторий, нормальная концентрация кальцидиола в сыворотке составляет 20—200 нмоль/л (8— 80 нг/мл). При избыточной инсоляции концентрация кальцидиола в сыворотке может достичь 250 нмоль/л (100 нг/мл) без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция.

Кальцидиол сыворотки — это сумма 25-гидроксиэргокальциферола и 25-гидроксихолекальциферола. Соотношение этих двух 25-гидроксипроизводных зависит от содержания эргокальциферола и холскальциферола в пище и количества превитамина D3, синтезируемого в коже под действием солнечного света.

Реакция 25-гидроксилирования витамина D в печени подавляется продуктом реакции (кальцидиолом), но не полностью, поэтому избыточное поступление холекальциферола с пищей или его эндогенный синтез могут привести к повышению уровня кальцидиола в сыворотке до 1200 нмоль/л (500 нг/мл) и более. При тяжелом поражении печени (например, циррозе) уровень кальцидиола в сыворотке снижается.

Биологическую активность кальцидиола можно обнаружить только в эксперименте при высоких нефизиологических концентрациях. Синтезированный в печени кальцидиол в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в почки, где в проксимальных извитых канальцах происходит второе стереоспецифическое гидроксилирование атомов С-1 или С-24. Почки играют ключевую роль в превращении кальцидиола в биологически активный l,25(OH)2D3.

Гипокальциемия стимулирует активность митохондриальной 1α-гидроксилазы почек и увеличивает скорость превращения кальцидиола в 1,25(OH)2D3. Однако снижение концентрации кальция действует не непосредственно, а через стимуляцию секреции ПТГ, который и стимулирует синтез l,25(OH)2D3.

Последний усиливает гипофосфатемическое действие ПТГ, а также способствует снижению уровня внутриклеточного фосфата в почках. Кроме того, l,25(OH)2D3 подавляет активность 1α-гидроксилазы и направляет метаболизм кальцидиола по пути образования 24,25(OH)2D3.

Нормальный уровень 24,25(OH)2D3 в сыворотке равен 1— 10 нмоль/л (0,5—5,0 нг/мл). Почечная 1α-гидроксилаза превращает 24,25(OH)2D3 в l,24,25(OH)3D3. В результате последующих стадий метаболизма образуется биологически неактивная кальцитроевая кислота (рис. 353.4).

Клетки, обладающие внутриклеточными рецепторами l,25(OH)2D3 (например, хондроциты, кератиноциты и фибробласты кожи, клетки кишечника или меланомы), также способны превращать кальцидиол в 24,25(OH)2D3. Хотя 24,25(OH)2D3, возможно, обладает некоторой биологической активностью, однако скорее всего гидроксилирование атома С-24 служит первым этапом катаболизма как кальцидиола, таки l,25(OH)2D3 до водорастворимых неактивных соединений, таких, как кальцитроевая кислота. К метаболитам кальцидиола и 1,25(ОН)2D3 относятся более 35 соединений, в большинстве случаев это продукты распада

Физиология

Синтезируемый в почках и плаценте 1,25(ОН)2D3 — единственный активный метаболит витамина D. Роль остальных метаболитов пока не выяснена. Комплекс 1,25(OH)2D3 и витамин-D-связываюшего белка попадает в кишечник, где витамин высвобождается из связи с белком, захватывается клетками и связывается с внутриклеточным рецептором.

Этот рецептор относится к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции, к которому принадлежат также рецепторы стероидов и ретиноидов. Комплекс 1,25(OH)2D3 с рецептором образует гетеродимер с Х-рецептором ретиноевой кислоты. Гетеродимер связывается с особыми последовательностями ДНК — витамин-D-чувствительными элементами.

В результате активируется транскрипция некоторых генов: в кишечнике ускоряется синтез кальцийсвязываюшего белка, в костях — остео кальцина, остеопонтина и ЩФ. Кроме того, l,25(OH)2D3 действует и на внеядерные структуры: ускоряет перенос кальция из внеклеточной жидкости в цитоплазму, высвобождает кальций из внутриклеточных депо и стимулирует метаболизм фосфатидилинозитола. В тонкой кишке l,25(OH)2D3 активирует транспорт кальция и фосфата из просвета кишки в кровоток. Предполагают, что l,25(OH)2D3 усиливает действие ПТГ на резорбцию костей.

Зрелые остеокласты не имеют рецепторов ПТГ или 1,25(OH)2D3, поэтом) активирующее действие этих гормонов на резорбцию кости осуществляется путем стимуляции созревания недифференцированных предшественников остеокластов или через выделение цитокинов остеобластами и стромальными клетками костного мозга (далее эти цитокины стимулируют остеокласты). Роль l,25(OH)2D3 в регуляции выведения почками кальция и фосфора остается невыясненной.

Рецепторы l,25(OH)2D3 обнаружены в кишечнике, костях, почках, а также клетках, которые обычно не рассматриваются как мишени данного гормона, например в клетках кожи, молочных желез, гипофиза, паращитовидных желез, половых желез, головного мозга, скелетных мышц, (1-клетках поджелудочной железы, моноцитах, активированных В- и Т-лимфоцитах.

Хотя физиологическая роль рецепторов 1,25(OH)2D3 в этих клетках не установлена, однако показано, что в клеточной культуре 1,25(OH)2D3 подавляет пролиферацию кератиноцитов и фибробластов, способствуй окончательной дифференцировке кератиноцитов, индуцирует образование ИЛ-1 в монолитах, способствует превращению моноцитов в зрелые макрофаги и остеокластоподобные клетки, подавляет образование ПТГ клетками паращитовидной железы, подавляет образование ИЛ-2 и иммуноглобулинов соответственно в активированных Т- и В-лимфоцитах.

Кроме того, рецепторы l,25(OH)2D3 обнаружены в некоторых опухолевых клеточных линиях: в клетках рака молочной железы, меланомы, в промиелобластах. В присутствии l,25(OH)2D3 подавляется пролиферация и ускоряется дифференцировка опухолевых клеток. Например, опухолевые клетки человека промиелоцитарного происхождения (линия HL-60) под действием l,25(OH)2D3 в течение 1 нед превращаются в зрелые макрофаги.

Механизм индукции дифференцировки точно неизвестен, однако показано, что подавление репликации сопровождается подавлением экспрессии онкогена MYC. Это действие обратимо, и отмывание дифференцирующихся промиелоцитов от l,25(OH)2D3 предотвращает подавление экспрессии онкогена МУС и возвращает клетки в исходное состояние.

Роль l,25(OH)2D3 в регуляции дифференцировки и иммунного ответа также неясна. Вероятно, l,25(OH)2D3 подавляет синтез ПТГ по принципу отрицательной обратной связи. Поэтому в/в введение l,25(OH)2D3 снижает уровень ПТГ при ХПН. При витамин-D-зависимом рахите II типа, при котором l,25(OH)2D3 в физиологической концентрации не действует (в результате врожденного дефекта рецептора l,25(OH)2D3), не наблюдается нарушений клеточного иммунитета, роста и обновления кожи и других тканей. Единственное исключение — алопеция. Введение кальция таким больным предотвращает разрушение костной ткани. Кальцитриол бесполезен при лечении лейкозов, однако подавление пролиферации клеток лежит в основе применения кальцитриола и его аналога кальципотриода для лечения псориаза.

Как правило, измерение сывороточной концентрации l,25(OH)2D3 проводят с помощью конкурентного радиорецепторного анализа. Сывороточная концентрация витамина D и кальцидиола зависит от времени года и потребления витамина D с пищей, тогда как на сывороточную концентрацию l,25(OH)2D3 перечисленные факторы, а также степень инсоляции не влияют. Пока поступление витамина D обеспечивает достаточный уровень кальцидиола в крови, 1α-гидроксилаза почек четко регулирует скорость его превращения в l,25(OH)2D3. Сывороточная концентрация l,25(OH)2D3 составляет 40—160 пмоль/л (16— 65 пг/мл), а Т1/2 — 3—6 ч.

Синтез l,25(OH)2D3 регулируется в основном ПТГ, возможно, через изменение сывороточного или тканевого содержания фосфора; уровень ПТГ, в свою очередь, находится в обратной зависимости от концентрации внеклеточного кальция. Синтез l,25(OH)2D3 стимулируют также эстрогены, пролактин и СТГ. Во время роста, при беременности и лактации потребности в кальции повышаются, и это приводит к увеличению активности 1α-гидроксилазы.

В результате усиливается всасывание кальция в ЖКТ. Во время первых двух триместров беременности общий уровень l,25(OH)2D3 растет пропорционально концентрации витамин-D-связывающего белка, а уровень свободного l,25(OH)2D3 не изменяется. Во время III триместра, когда происходит минерализация костей плода, концентрация свободного l,25(OH)2D3 увеличивается и усиливается всасывание кальция в ЖКТ матери.

Патогенез

Дефицит витамина D возникает в результате недостаточного синтеза холекальциферола в коже, недостатка витамина D в пище или нарушения его всасывания в тонкой кишке. Резистентность к витамину D наблюдается при:

1) приеме антагонистов витамина D;

2) нарушении метаболизма витамина D;

3) дефиците или дефекте рецепторов l,25(OH)2D3.

Дефицит витамина D приводит к нарушению:

1) обмена неорганических ионов;

2) секреции ПТГ и

3) минерализации костей (рахитуудетейиостеомаляцииувзрослых).

Дефицит витамина D приводит к нарушению всасывания кальция в ЖКТ и гипокальциемии. Снижение уровня кальция стимулирует секрецию ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз), который препятствует гипокальциемии, ускоряя резорбцию костей и снижая выведение кальция почками.

В результате уровень кальция в сыворотке при авитаминозе D обычно нормален, и лишь в запущенных случаях развивается выраженная гипокальциемия. Более характерна гипофосфатемия, особенно на ранних стадиях.

Эффективность всасывания фосфата в ЖКТ снижается. Однако главная причина гипофосфатемии — увеличенная секреция ПТГ, которая препятствует гипокальциемии, но снижает канальцевую реабсорбцию фосфата и увеличивает его выведение с мочой. При нормальной СКФ для дефицита витамина D характерны гипофосфатемия при нормальном или почти нормальном уровне кальция в сыворотке, увеличение уровня ПТГ и снижение уровня кальцидиола. Нарушения обмена кальция и фосфора могут сопровождаться и нарушением минерализации костей.

При тяжелых поражениях печени (например, циррозе) превращение витамина D в кальцидиол нарушено, однако строгой корреляции между снижением уровня кальцидиола в сыворотке и развитием остеопении нет. При нефротическом синдроме и содержании белка в моче более 4 г/сут уровень кальцидиола в сыворотке может снижаться за счет выведения с мочой комплекса витамин-D-связывающего белка с кальцидиолом.

Уровень кальцидиола в сыворотке снижается также при ускоренном превращении кальцидиола в l,25(OH)2D3, например при саркоидозе или гиперпаратиреозе. Длительное лечение противосудорожными средствами может привести к развитию остеомаляции или рахита, причем поражение костей усугубляется при приеме сразу нескольких препаратов в сочетании с недостаточной инсоляцией или дефицитом витамина D в пище.

Противосудорожные средства действуют на обмен кальция несколькими путями. Фенобарбитал активирует микросомальные ферменты печени, изменяет кинетику 25-гидроксилирования витамина D и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению уровней витамина D и кальцидиола в сыворотке. Кроме того, фенитоин и фенобарбитал независимо от их действия на метаболизм витамина D подавляют всасывание кальция в ЖКТ и резорбцию костей.

Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают остеопороз, но не остеомаляцию и не рахит. Глюкокортикоиды непосредственно подавляют витамин-D-зависимое всасывание кальция в ЖКТ и резорбцию кости, а также повышают чувствительность клеток костей к l,25(OH)2D3, увеличивая аффинность и число рецепторов l,25(OH)2D3 и стабилизируя гормон-рецепторные комплексы. Длительное применение глюкокортикоидов каким-то пока не выясненным способом иногда приводит к понижению уровня 1,25(OH)2D3 в крови.

Наследственная недостаточность 25-гидроксилирования витамина D в печени не описана. Известно врожденное нарушение обмена кальция, сопровождающееся поражением костной ткани, при котором нарушен синтез l,25(OH)2D3 в почках.

При витамин-D-зависимом рахите I типа (псевдо-витамин-D-дефицитный рахит) нарушен синтез 1,25(OH)2D3 в почках, уровень l,25(OH)2D3 в крови снижен, однако физиологические дозы кальцитриола (0,25— 1,0 мкг/сут) оказывают лечебное действие. Это заболевание вызвано недостаточностью 1α-гидроксилазы почек.

Внешне сходный витамин-D-зависимый рахит II типа обусловлен генетическим дефектом рецептора l,25(OH)2D3, приводящим к нарушению связывания l,25(OH)2D3 с рецептором или связывания 1,25(ОН)203-содержащего гетеродимерного комплекса с ДНК. У таких больных наблюдается высокий уровень l,25(OH)2D3 в крови, который еще больше возрастает при введении больших доз препаратов витамина D.

При Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите сывороточная концентрация l,25(OH)2D3 нормальна или снижена. Поскольку гипофосфатемия — мощный стимулятор почечной 1α-гидроксилазы, уровень 1,25(OH)2D3 должен быть высок, однако при этом синдроме нарушена регуляция 1α-гидроксилазы. Поэтому комбинация кальцитриола и фосфатов более эффективна, чем монотерапия фосфатами. При легкой или умеренной ХПН (СКФ больше 30 мл/мин) и сниженном выведении фосфата почками гиперфосфатемия и ацидоз подавляют синтез 1,25(OH)2D3 в

почках, несмотря на высокую концентрацию ПТГ в крови. По мере постепенного разрушения коркового вещества почек активность 1α-гидроксилазы снижается, и достаточное для поддержания уровня кальция в крови количество l,25(OH)2D3 не может образовываться даже при нормальном уровне фосфора. При этом показана заместительная терапия кальцитриолом. При старении чувствительность 1α-гидроксилазы к активирующему действию ПТГ снижается, что приводит к некоторому снижению уровня 1,25(OH)2D3 в крови и способствует нарушению всасывания кальция в пожилом возрасте.

При гипокальциемии, обусловленной гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом, концентрация 1,25(OH)2D3b сыворотке обычно ниже среднего значения, но еще может находиться в нормальном диапазоне. Таким больным показаны небольшие дозы кальцитриола (0,25—1,0 мкг/сут) даже при повышенном уровне кальцидиола. Это свидетельствует об отсутствии активирующего действия ПТГ и снижении активности 1α-гидроксилазы в почках. Неизвестно, можно ли восстановить уровень l,25(OH)2D3 только путем нормализации содержания фосфора в сыворотке.

При паранеопластической остеомаляции уровни фосфора и 1 ,25(OH)2D3 в крови снижены. Опухолевая ткань секретирует вещества, способствующие выведению фосфора почками и подавляющие синтез l,25(OH)2D3. После удаления опухоли уровни фосфора и l,25(OH)2D3 нормализуются.

Для саркоидоза и других хронических гранулематозных заболеваний, лимфом, идиопатической гиперкальциурии, синдрома Вильямса (идиопатической гиперкальциемии новорожденных) характерно ускоренное превращение кальцидиола в l,25(OH)2D3. Гиперкальциемия и гиперкальциурия при саркоидозе обусловлены повышением концентрации l,25(OH)2D3 в крови; альвеолярные макрофаги и клетки гранулем у таких больных способны синтезировать l,25(OH)2D3.

В клеточной культуре инкубация нормальных альвеолярных макрофагов с липополисахаридами клеточной стенки грамотрицательных бактерий или интерфероном у также придает им способность к превращению кальцидиола в l,25(OH)2D3. При паранеопластической гиперкальциемии концентрация l,25(OH)2D3 в крови обычно снижена. Исключение составляют некоторые виды лимфом (включая периферические Т-клеточные и диффузные В-крупноклеточные), при которых гиперкальциемия протекает на фоне повышенной концентрации l,25(OH)2D3. Сообщалось, что хирургическое удаление локализованной лимфомы маргинальной зоны селезенки привело к быстрой нормализации концентраций 1,25(OH)2D3 и кальция, — видимо, опухолевые клетки осуществляли нерегулируемое превращение кальцидиола в l,25(OH)2D3.

Глюкокортикоиды препятствуют повышению уровней кальция и l,25(OH)2D3 при нерегулируемом внепочечном синтезе последнего. Уровень l,25(OH)2D3 в крови обычно повышен при первичном гиперпаратиреозе с гиперкальциурией и мочекаменной болезнью. Иногда при идиопатической гиперкальциурии всасывание кальция в ЖКТ чрезмерно усиливается.

В 30% случаев сывороточная концентрация l,25(OH)2D3 при этом несколько повышена. Это подтверждает гипотезу, что причиной ускоренного всасывания кальция в тонкой кишке служит избыток l,25(OH)2D3. Синдром Вильямса, для которого характерны надклапанный аортальный стеноз, умственная отсталость и гротескные черты лица, также сопровождается повышением уровня l,25(OH)2D3. Причина этого (нарушение синтеза или распада l,25(OH)2D3) пока неизвестна.

Предполагается, что изменение количества рецепторов l,25(OH)2D3 в органах-мишенях (например, в кишечнике) влияет на обмен кальция и метаболизм костной ткани. Гену рецептора l,25(OH)2D3 свойственен полиморфизм, и плотность минерального вещества кости, по-видимому, зависит от имеющегося набора аллелей. Различия имеются как в некодирующих (интронах), так и в кодирующих, но нетранслируемых последовательностях.

Метод выявления аллелей основан на полиморфизме длин рестрикционных фрагментов, полученных после обработки определенными рестриктазами, например Bsm-I или Taq-I. Показано, что лица с генотипами bb и ТТ (строчная буква означает наличие, а прописная — отсутствие рестрикционного сайта для соответствующей рестриктазы) имеют более высокую плотность минерального вещества кости.

Источники и лекарственные средства

Большинство людей получают достаточно витамина D в результате периодического пребывания на солнце. Пожилым рекомендуется 2—3 раза в неделю бывать на солнце, чтобы загорали руки и лицо, но так, чтобы не было эритемы. Если человек планирует долго находиться на солнце, то во избежание поражения кожи после кратковременной инсоляции следует нанести солнцезащитные средства с коэффициентом защиты не менее 15.

Имеется ряд безрецептурных витаминных средств, содержащих 400 ME холекальциферола или эргокальциферола. Есть и лекарственные формы с более высоким содержанием эргокальциферола: капсулы и таблетки (50 000 ME), масляный раствор для инъекций (500 000 МЕ/мл) и раствор для приема внутрь (8000 МЕ/мл). При однократном приеме 50 000 ME эргокальциферола (Т1/2 — 2 сут) концентрация холекальциферола в крови увеличивается с 26 нмоль/л (10 нг/мл) до 130—260 нмоль/л (50—100 нг/мл) в течение 12—24 ч. При этой дозе эргокальциферола содержание кальцидиола и l,25(OH)2D3 не изменяется.

При авитаминозе назначение 50 000 ME эргокальциферола один раз в неделю в течение 8 нед нормализует концентрацию кальцидиола в крови, однако на фоне вторичного гиперпаратиреоза концентрация l,25(OH)2D3 может увеличиваться до 600 пмоль/л (250 пг/мл), что значительно выше нормы. Кальцифедиол (препарат кальцидиола) выпускается в капсулах по 20 и 50 мкг. Этот препарат показан для лечения дефицита витамина D (снижения уровня кальцидиола) при тяжелом поражении печени.

Высокие дозы кальцифедиола применяются при нарушениях метаболизма витамина D. Считается, что в таких концентрациях действие кальцифедиола опосредовано связыванием с рецептором l,25(OH)2D3. При ряде заболеваний особенно эффективен кальцитриол. Он выпускается в капсулах по 0,25 и 0,5 мкг и в виде раствора для в/в инъекций (1 и

2 мкг/мл). В Европе и Японии применяется мощный аналог 1,25(OH)2D3 — альфакальцидол. По структуре он идентичен естественному гормону, за исключением того, что при атоме С-25 отсутствует ОН-группа. В печени он быстро превращается в l,25(OH)2D3. При псориазе в Европе применяют мази, содержащие кальцитриол (3 мкг/г), в Европе и США — содержащие кальципотриол (50 мкг/г). После нанесения на большие участки кожи оба препарата могут вызвать гиперкальциемию и гиперкальциурию. При псориазе и псориатическом артрите назначают также кальцитриол внутрь.

При химической модификации витамина D, которая заключается в повороте кольца А на 180°, ОН-группа при атоме С-3 занимает положение ОН-группы при атоме С-1 в исходном соединении (рис. 353.6). Таким путем получают аналоги витамина D, например дигидротахистерол. Он менее эффективно, чем витамин D или l,25(OH)2D3, стимулирует всасывание кальция в кишечнике, однако его действие не требует предварительного 1-гидроксилирования. Поэтому дигидротахистерол в 3—10 раз эффективнее эргокальциферола и холекальциферола при недостаточности почечной 1α-гидроксилазы, например при гипопаратиреозе и ХПН. В печени дигидротахистерол быстро превращается в биологически активный 25(ОН)-дигидротахистерол.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *