Home / Эндокринология / Цистинурия: определение, этиология, патогенез, диагностика, лечение

Цистинурия: определение, этиология, патогенез, диагностика, лечение

Известно десять нарушений транспорта аминокислот. При пяти из них (цистинурии, хартнуповской болезни, иминоглицинурии, диаминомонокарбоновой аминоацидурии и моноаминодикарбоновой аминоацидурии) нарушается транспорт сразу нескольких аминокислот со сходной структурой; это заставляет предположить, что некоторые мембранные рецепторы и переносчики обладают специфичностью к группе сходных аминокислот.

Цистинурия

Клиническое значение имеют только цистинурия, хартнуповская болезнь и двухосновная аминоацидурия.

При остальных пяти болезнях нарушается транспорт только одной аминокислоты, то есть существуют и высокоспецифичные транспортные системы. При этом транспорт нарушается только в почках или кишечнике; транспортные системы в других тканях работают нормально.

Определение

Цистинурия — это самое частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Для нее характерны нарушение канальцевой реабсорбции и избыточное выделение с мочой диаминомонокарбоновых аминокислот (лизина, аргинина, орнитина) и цистина.

Похожий дефект существует и в слизистой кишечника. Цистин имеет самую низкую растворимость из всех аминокислот, поэтому его избыточная экскреция приводит к образованию мочевых камней, которые и определяют клиническую картину болезни.

Этиология и патогенез

В основе цистинурии лежит нарушение функции мембранных белков-переносчиков, осуществляющих транспорт цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев и тонкой кишки.

Цистинурия наследуется аутосомно-рецессивно. У гомозигот наблюдается усиленное выделение цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот с мочой.

Какое-то количество аминокислот все же реабсор-бируется; кроме того, существует еще три болезни, при которых нарушается транспорт диаминомонокарбоновых аминокислот (диаминомонокарбоновой аминоацидурии, изолированной цистинурии и лизинурии).

Поэтому можно предположить, что у человека имеется несколько транспортных систем: по одной для каждой аминокислоты, одна общая для лизина, аргинина и орнитина и еще одна общая для всех четырех аминокислот.

Нарушения почечной экскреции цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот у всех гомозигот одинаковы, однако при исследовании транспорта аминокислот в кишечнике у гомозигот и почечной экскреции аминокислоту гетерозигот было выделено три типа цистинурии.

При типе I в кишечнике у гомозигот нарушен транспорт всех четырех аминокислот (цистина, лизина, аргинина и орнитина); экскреция аминокислот с мочой у гетерозигот не повышена.

При типе II в кишечнике у гомозигот не всасывается лизин, но сохранен транспорт цистина; у гетерозигот умеренно повышена почечная экскреция всех четырех аминокислот.

При типе III эпителий тонкой кишки гомозигот сохраняет некоторую способность транспортировать все четыре аминокислоты, а у гетерозигот несколько увеличена почечная экскреция лизина и цистина. При цистинурии типа I обнаружены мутации гена одного из переносчиков растворимых веществ (SLC3A1), находящегося в сегменте 2р1б.З.

При некоторых мутациях пораженные клетки практически полностью теряют способность к транспорту цистина.

Клиническая картина

Цистинурия — одна из наиболее распространенных наследственных болезней; заболеваемость ею во многих этнических группах составляет 1 на 10 000 — 15 000. Две трети взрослых больных являются гомозиготами, страдающими цистинурией типа I.

Цистиновые камни составляют 1—2% всех мочевых камней, но у детей цистиновые камни встречаются чаще других. Растворимость цистина при pH 4,5—7,0 (нормальная кислотность мочи) составляет около 1200 мкмоль/л (300 мг/л). Гомозиготам, у которых с мочой ежедневно выделяется 2400—7200 мкмоль (600—1800 мг) цистина, грозят кристаллурия и образование камней.

Первые камни обычно обнаруживают в возрасте 20—40 лет, но иногда камни в мочевом пузыре есть уже у новорожденных. Клиническая картина типична для мочекаменной болезни: гематурия, боль в боку, почечные колики, обструкция и инфекции мочевых путей (гл. 279). Со временем может развиться почечная недостаточность.

Диагностика

Для цистинурии патогномонично наличие цистина в мочевых камнях. Однако половина камней при цистинурии имеют смешанный состав, а 10% камней имеют лишь цистиновое ядро, поэтому всем больным с мочекаменной болезнью необходимо исследовать мочу с помощью нитропруссидного теста.

При добавлении нитропруесида натрия моча гомозигот окрашивается в вишнево-красный цвет.

Тест может быть положительным у некоторых гетерозигот, а также у больных изолированной цистинурией, гомоцистинурией и меркаптолактат-цистеиндисулъфидурией. При концентрации цистина выше 1000 мкмоль/л (250 мг/л) в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить шестиугольные кристаллы.

Это тоже патогномоничный симптом цистинурии (если только больной не принимает препараты, содержащие сульфон-амидную группу).

Для подтверждения диагноза исследуют экскрецию аминокислот с мочой. Избирательное повышение экскреции цистина, лизина, аргинина и орнитина можно выявить с помощью количественной и качественной хроматографии.

Количественное исследование позволяет отличить гомозигот от гетерозигот и контролировать выведение цистина во время лечения.

Лечение

 

Для снижения концентрации цистина в моче и предотвращения образования кристаллов показаны увеличение диуреза и ощелачивание мочи.

Больной должен пить не менее 4 л, а лучше — 5—7 л в сутки. Концентрация цистина в моче не должна превышать 1000—1200 мкмоль/л (250—300 мг/л).

Чтобы разведение цистина было постоянным, больной должен много пить не только днем, но и ночью, причем треть суточного объема жидкости он должен выпивать между отходом ко сну и 2—3 ч ночи. Обильное питье позволяет предотвратить образование цистиновых камней и даже растворить их. Больной должен понимать, что вода для него — это лекарство.

Растворимость цистина резко повышается при pH выше 7,5, поэтому в некоторых случаях помогает ощелачивание мочи.

Щелочную реакцию мочи поддерживают с помощью бикарбоната натрия, ацетазоламида и цитратных смесей, хотя при этом повышается риск нефрокальциноза и образования оксалатных и фосфатных камней.

Другой метод лечения состоит в назначении пеницилламина, который замещает цистеин в молекуле цистина с образованием смешанного пеницилламин-цистеинового дисульфида. Растворимость этого соединения в 50 раз выше, чем у цистина, поэтому назначение пеницилламина в дозе 1—3 г/сут позволяет существенно снизить экскрецию свободного цистина, предотвратить образование новых камней и растворить старые.

К сожалению, пеницилламин вызывает сывороточную болезнь, агранулоцитоз, панцитопению, острый гломерулонефрит и синдром Гудпасчера. Поэтому его назначают только тем больным, которым не помогает обильное питье, и тем, кому оно противопоказано (при единственной почке, почечной недостаточности).

При непереносимости пеницилламина можно назначать тиопронин — экспериментальный препарат, который действует так же, как пеницилламин, но имеет другую структуру, а следовательно, другие побочные эффекты.

Прием тиопронина не вызывает побочных эффектов у двух третей больных с непереносимостью пеницилламина. Каптоприл (ингибитор АПФ) хотя и содержит сульфгидрильные группы, но не снижает экскрецию цистина. При неэффективности консервативного лечения может потребоваться хирургическое вмешательство, которое является крайним средством, так как повреждение эпителия стимулирует образование новых цистиновых камней.

Литотрипсию применять не следует, так как образующиеся осколки камней могут спровоцировать тяжелую почечную колику. Иногда приходится прибегать к трансплантации почки.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *