Home / Эндокринология / Тиреотоксикоз: этиология, патогенез, причины, диагностика

Тиреотоксикоз: этиология, патогенез, причины, диагностика

Это синдром, обусловленный действием избытка тиреоидных гормонов на ткани-мишени. Среди многих причин тиреотоксикоза наиболее важны те, что приводят к хронической гиперсекреции Т4 и Т3. В редких случаях эта гиперсекреция вызвана избыточной выработкой ТТГ аденомой гипофиза или избирательной резистентностью гипофиза к тиреоидным гормонам.

Базедова болезнь

Причины тиреотоксикоза

Обусловленный гиперфункцией щитовидной железы

  • Избыточная продукция ТТГ (редко)
  • Патологическая стимуляция щитовидной железы
  • Антитела к рецепторам ТТГ при диффузном токсическом зобе ХГ при опухолях трофобласта
  • Функциональная автономность щитовидной железы
  • Токсическая аденома
  • Многоузловой токсический зоб

Обусловленный другими причинами

  • Нарушения хранения Т4 и Т3
    Подострый гранулематозный тиреоидит
  • Подострый лимфоцитарный тиреоидит
  • Эктопический источник Т4 и Т3
  • Эктопическая щитовидная железа Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника
  • Метастазы функционально активного рака щитовидной железы
  • Экзогенный источник Т4 и Т3
  • Передозировка или злоупотребление тиреоидными гормонами (thyrotoxicosis factitia)
  • Пищевые продукты, содержащие ткань щитовидной железы животных

Самые частые причины тиреотоксикоза — неконтролируемое воздействие на щитовидную железу стимуляторов негипофизарного происхождения (при диффузном токсическом зобе, хроническом лимфоцитарном тиреоидите и опухолях трофобласта) либо появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в самой железе. Тиреотоксикоз, не связанный с гиперфункцией щитовидной железы, наблюдается при подострых тиреоидитах, когда из поврежденных тироцитов быстро высвобождаются резервы Т4 и Т3.

В целом же при этих заболеваниях выработка Т4 и Т3 снижена из-за повреждения тироцитов и из-за того, что выброс резервных гормонов подавляет секрецию ТТГ. Поскольку воспалительная реакция при подострых тиреоидитах рано или поздно заканчивается, а запасы Т4 и Т3 постепенно иссякают, тиреотоксикоз при этих заболеваниях имеет временный характер и часто сменяется преходящим гипотиреозом.

Тиреотоксикоз может быть вызван тиреоидными гормонами, поступающими не из щитовидной железы, а из других источников — Т4- и Т3-секретирующей тератомы яичника, метастазов функционально активного рака щитовидной железы. И наконец, тиреотоксикоз возникает при передозировке или злоупотреблении тиреоидными гормонами, а также при питании продуктами, содержащими ткань щитовидной железы животных.

Итак, не все формы тиреотоксикоза обусловлены хронической гиперфункцией щитовидной железы. Это обстоятельство надо учитывать при диагностике и планировании лечения. Так, при гиперфункции щитовидной железы поглощение радиоактивного йода ею повышено, а при тиреотоксикозе иного генеза слегка снижено. Лечение, направленное на подавление секреции Т4 и Т3 (антитиреоидные средства, 131I, хирургические методы), эффективно при гиперфункции щитовидной железы и неэффективно при других формах тиреотоксикоза.

Детали клинической картины тиреотоксикоза зависят от его причин, но ключевые проявления одинаковы при разных формах синдрома. Поэтому мы рассмотрим эти проявления на примере диффузного токсического зоба.

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, болезнь Парри, Базедова болезнь)

Три главных проявления этой болезни: тиреотоксикоз и диффузное увеличение щитовидной железы, поражение глаз (в том числе офтальмопатия Грейвса), кожи. Все вместе они встречаются не так уж часто: одно или два проявления могут отсутствовать. Как правило, нет соответствия и между выраженностью этих проявлений.

Эпидемиология. Диффузный токсический зоб — распространенное заболевание. Оно возникает в любом возрасте, преимущественно между 20 и 50 годами, и чаще поражает женщин. В районах, неэндемичных по зобу, женщины болеют в 7 раз чаще мужчин; в эндемичных районах это отношение меньше. Важную роль играют генетические и этнические факторы: у больных разных рас повышена частота разных гаплотипов HLA; у белых — HLA-B8 и HLA-DRw3, У японцев — HLA-Bw36, у китайцев — HLA-Bw46. Заболевание имеет выраженный семейный характер.

Более того, в семьях, где есть случаи диффузного токсического зоба, имеется предрасположенность к хроническому лимфоцитарному тиреоидиту, первичному идиопатическому гипотиреозу болезни Аддисона—Бирмера и другим аутоиммунным болезням. У некоторых больных диффузный токсический зоб трансформируется в хронический лимфоцитарный тиреоидит и наоборот. Изредка у больных с первичным идиопатическим гипотиреозом развивается тиреотоксикоз. Поэтому разумно считать диффузный токсический зоб, хронически лимфоцитарный тиреоидит и первичный идиопатический гипотиреоз родственными аутоиммунными болезнями.

Этиология и патогенез

Причина диффузного токсического зоба неизвестна. Многообразие проявлений и вариантов течения синдрома говорит о действии нескольких этиологических факторов. Главное звено в патогенезе тиреотоксикоза — нарушение контроля секреции Т4 и Т3 из-за присутствия в плазме тиреостимулирующих антител — иммуноглобулинов класса G. Под влиянием IgG, выделенных из сыворотки больных, в тироцитах человека in vitro усиливаются синтез цАМФ и накопление капель коллоида и подавляется связывание ТТГ с рецепторами.

Первый эффект обусловлен тиреосгимулирующими, второй — тиреоблокирующими антителами. Такие же антитела обнаруживаются у некоторых эутиреоидных больных диффузным токсическим зобом с офтальмопатией Грейвса, у отдельных больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и у некоторых эутиреоидных родственников больных диффузным токсическим зобом. Эутиреоз в этих случаях объясняется преобладанием тиреоблокирующих антител над тиреосгимулирующими либо патологией щитовидной железы, которая делает тироциты нечувствительными к антителам и препятствует избыточной секреции Т4 и Т3.

Исчезновение антител из сыворотки во время лечения антитиреоидными средствами — благоприятный прогностический признак: после отмены лечения можно ожидать длительной ремиссии. Итак, хотя первопричина диффузного токсического зоба не выяснена, гиперфункция щитовидной железы обусловлена антителами к рецепторам ТТГ. По-видимому, генетические нарушения в иммунной системе приводят к выживанию отдельных клонов Т- и В-лимфоцитов, ответственных за аутоиммунную реакцию против тироцитов. Неизвестные факторы запускают пролиферацию этих лимфоцитов и секрецию антител.

Еще менее понятен патогенез офгальмопатии Грейвса. Предполагают, что в тканях глазницы есть антигены, сходные с антигенами тироцитов. Действительно, в фибробластах из тканей глазницы нашли вещество, которое распознается антителами к рецептору ТТГ. В развитии офтальмопатии Грейвса могут играть роль как клеточный, так и гуморальный иммунитет.

Цитокины и факторы роста, образуемые Т-лимфоцитами, могут вызывать воспаление с избыточной пролиферацией фибробластов и продукцией гликозаминогликанов. Это приводит к отеку тканей глазницы, увеличению объема наружных мышц глаза и ретробульбарной клетчатки. Патогенез поражения кожи изучен еще хуже. Патологическая анатомия. Щитовидная железа диффузно увеличена, плотная, обильно васкуляризована.

Наблюдаются гипертрофия и гиперплазия паренхимы: эпителий фолликулов становится цилиндрическим, стенка фолликулов утолщается, из-за пролиферации тироцитов образуются сосочковые выросты, обращенные в просвет фолликулов. Имеются цитологические признаки повышения секреторной активности. Гиперплазия обычно сопровождается лимфоцитарной инфильтрацией, а степень гиперплазии коррелирует с уровнем антитиреоидных антител. Наблюдаются генерализованная гиперплазия и инфильтрация лимфоидной ткани, иногда — увеличение селезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызвать атрофию скелетных мышц, увеличение сердца, жировую дистрофию или центролобулярный фиброз печени, остеопороз, уменьшение массы жировой, костной и мышечной тканей.

Офтальмопатия Грейвса характеризуется воспалительной инфильтрацией образований глазницы (за исключением глазного яблока). В инфильтрате имеются лимфоциты, тучные и плазматические клетки. Объем наружных мышц глаза обычно увеличен за счет лимфоцитарной инфильтрации, накопления гликозаминогликанов и отека. Увеличение объема мышц и ретробульбарной клетчатки в основном и приводит к экзофтальму. Мышечные волокна дегенерируют, теряют исчерченность и постепенно подвергаются фиброзу.

Поражение кожи характеризуется утолщением и лимфоцитарной инфильтрацией дермы и накоплением гидрофильных, метахроматически окрашивающихся гликозаминогликанов.

Клиническая картина

Проявления диффузного токсического зоба можно разделить на специфические и общие, характерные для всех форм тиреотоксикоза.

Общие проявления тиреотоксикоза

Обычные жалобы: раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница, тремор, частый стул, потливость, непереносимость жары, потеря веса, несмотря на обычный или повышенный аппетит. Атрофия и слабость проксимальных мышц часто проявляются при подъеме в гору. У женщин в пременопаузе нередко бывает олигоменорея или аменорея. Характерны одышка, приступы сердцебиения, а у пожилых — утяжеление приступов стенокардии и сердечной недостаточности. В целом у молодых преобладает неврологическая, а у пожилых — сердечно-сосудистая и миопатическая симптоматика.

Больные выглядят встревоженными, беспокойными, суетливыми. Кожа теплая, влажная, бархатистая, ладони горячие, красные. Часто наблюдается онихолиз («ноготь Пламмера»), особенно на безымянном пальце. Волосы тонкие, шелковистые. Характерны тремор пальцев и кончика языка, гиперрефлексия. Глазные симптомы: характерный пристальный или испуганный взгляд, сильно расширенные глазные щели, редкое мигание, отставание века при взгляде вниз, при взгляде прямо видна полоска склеры над радужкой, при взгляде вверх больной не может прищурить глаз.

Эти симптомы обусловлены повышенным симпатическим тонусом и проходят после излечения тиреотоксикоза. Их надо отличать от офтальмопатии Грейвса, описанной ниже. Сердечнососудистая симптоматика: повышение пульсового давления, синусовая тахикардия, мерцательная аритмия, громкий систолический шум, усиление первого тона, кардиомегалия, иногда — выраженная сердечная недостаточность. Над легочной артерией иногда выслушивается систоло-диастолический шум высокого тона, имитирующий плевроперикардиальный шум.

Специфические проявления диффузного токсического зоба

Отличительные признаки — диффузный гиперфункционирующий зоб, поражения глаз и кожи — проявляются с разной частотой и в разных сочетаниях. Самое частое проявление — зоб. Преждевременное поседение и витилиго неспецифичны для диффузного токсического зоба и часто встречаются при других аутоиммунных заболеваниях.

Зоб может быть асимметричным и иметь дольчатое строение. Сосудистый шум над железой свидетельствует о тиреотоксикозе. Важно, что этот симптом редко встречается при других формах зоба. От местного сосудистого шума над щитовидной железой надо отличать шумы над венами шеи и сонными артериями.

Симптомы поражения глаз можно разделить на спастические и механические. Спастические симптомы были описаны выше. Они не всегда сопровождаются экзофтальмом, облегчаются при приеме β-адреноблокаторов и обычно исчезают при излечении тиреотоксикоза. Механические симптомы в совокупности дают картину офтальмопатии Грейвса и включают экзофтальм, офтальмоплегию и проявления сдавления структур глазницы: хемоз, конъюнктивит и отек век.

Осложнения офтальмопатии Грейвса — изъязвление роговицы, неврит и атрофия зрительного нерва. Если экзофтальм развивается быстро и выходит на первый план клинической картины, его называют прогрессирующим, в тяжелых случаях — злокачественным. Термином экзофтальмическая офтальмоплегия обозначают слабость наружных мышц глаза, которая приводит к парезу взора вверх, парезу конвергенции, косоглазию и более или менее выраженной диплопии. В начале заболевания экзофтальм может быть односторонним, но со временем становится двусторонним.

Специфическое поражение кожи, которое чаще всего наблюдается на передней поверхности голени, называют претибиальной, или локальной микседемой (не путать со слизистым отеком при гипотиреозе!). Претибиальная микседема возникает, как правило, на поздних стадиях болезни и примерно в половине случаев сочетается с тиреотоксикозом. Офтальмопатия Грейвса имеется почти у всех больных с претибиальной микседемой.

Пораженный участок кожи четко отграничен от здоровой кожи, приподнят, утолщен и напоминает апельсиновую кожуру; иногда отмечаются зуд и гиперпигментация. Чаще всего претибиальная микседема представляет собой сплошной отечный участок, не оставляющий ямки при надавливании. Поверхность участка вначале гладкая, а со временем становится бородавчатой; иногда имеются бляшки, папулы или узелки.

Претибиальная микседема может сочетаться с гипертрофической остеоартропатией — утолщением пальцев рук и ног. Онихолиз наблюдается преимущественно на безымянном пальце.

Диагностика

При развернутой клинической картине распознать диффузный токсический зоб нетрудно. Симптомы тяжелого тиреотоксикоза включают слабость, потерю веса (несмотря на хороший аппетит), неуравновешенность, тремор, непереносимость жары, потливость, приступы сердцебиения, частый стул.

Если же эти симптомы сочетаются с диффузным увеличением щитовидной железы, если над железой прослушивается сосудистый шум и вдобавок имеется офтальмопатия Грейвса, диагноз очевиден. В таких случая лабораторные исследования (оценка уровней ТТГ, общих Т и Т3, свободного Т4, поглощения Т3 смолой, поглощения радиоактивного йода щитовидной железой) нужны скорее для оценки эффективности лечения, а в диагнозе играют лишь вспомогательную роль. Иногда выявляется Т3-токсикоз (общий и свободный Т4, поглощение Т3 смолой и поглощение радиоактивного йода нормальные, а общий и свободный т3 повышены).

В не столь явных случаях, особенно когда нет офтальмопатии Грейвса, диагноз более сложен, поскольку симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с симптомами других заболеваний (см. ниже, «Дифференциальная диагностика»). Зоб позволяет заподозрить гиперфункцию щитовидной железы, но только тщательная пальпация подтверждает это подозрение (если есть признаки диффузного или многоузлового зоба либо токсической аденомы) или опровергает его (если есть признаки подострого тиреоидита).

Нормальные размеры щитовидной железы свидетельствуют против диффузного токсического зоба, но не исключают этот диагноз. В таких ситуациях на первый план выходят лабораторные исследования. Поскольку при легком тиреотоксикозе общие Т4 и Т3 меняются незначительно, наиболее информативны определение ТТГ высокочувствительным методом либо проба с тиролиберином.

У немногих, обычно пожилых, больных в клинической картине преобладает вялость, а не гиперактивность, при этом метаболические проявления тиреотоксикоза могут быть стертыми (апатичная форма тиреотоксикоза). У таких больных может быть выражена миопатическая симптоматика. Однако чаще у пожилых преобладают сердечно-сосудистые нарушения, поскольку они проявляются или усиливаются даже при легком тиреотоксикозе. Отсюда следует, что все больные с впервые выявленной сердечной недостаточностью или мерцательной аритмией должны быть обследованы на предмет тиреотоксикоза.

Дифференциальная диагностика

Симптомы тиреотоксикоза сходны с симптомами многих нетиреоидных заболеваний. Например, тревожность — одно из самых заметных проявлений тиреотоксикоза. В то же время для тревожных расстройств характерны признаки тиреотоксикоза: тахикардия, тремор, раздражительность, слабость, утомляемость. Однако при тревожных расстройствах отсутствуют метаболические проявления тиреотоксикоза: кожа обычно холодная и сухая, а не теплая и влажная; потеря веса обычно сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит нормальный.

Тиреотоксикоз могут имитировать метастазирующий рак, цирроз печени, гиперпаратиреоз, спру, миастения, миопатии. У больных с тиреотоксикозом, особенно у мужчин из Азии и Латинской Америки, семейный гипокалиемический периодический паралич встречается чаще, чем у других людей. Одинаковы многие проявления тиреотоксикоза и феохромоцитомы: тахикардия, приступы сердцебиения, непереносимость жары, потливость, повышение основного обмена. Однако все эти заболевания легко отличить от тиреотоксикоза с помощью лабораторных исследований.

Когда двусторонний экзофтальм сопровождается зобом и тиреотоксикозом, диагноз офтальмопатии Грейвса не вызывает сомнений. При поражении одного глаза, даже в сочетании с тиреотоксикозом, следует заподозрить иную внутриглазничную или внутричерепную патологию. Если же у больного с двусторонним или односторонним экзофтальмом имеется эутиреоз, необходимо исключить тромбоз пещеристого синуса, менингиому малого крыла крыловидной кости, ретробульбарную опухоль, в том числе лейкозную инфильтрацию и ложную опухоль глазницы (редкое гранулематозное заболевание).

Экзофтальм наблюдается при уремии, злокачественной артериальной гипертонии, ХОЗЛ, обструкции верхнего средостения, синдроме Кушинга и алкоголизме. Офтальмоплегия без экзофтальма может встречаться при сахарном диабете, миастении и миопатиях. Если причину поражения глаз установить не удалось, то прибегают к лабораторным исследованиям.

Высокие титры тиреостимулирующих или тиреоблокирующих антител, а также ненормальные результаты пробы с тиролиберином или супрессивной пробы с Т3 указывают на диффузный токсический зоб. У некоторых эутиреоидных больных диффузным токсическим зобом результаты этих исследований оказываются нормальными. В таких случаях УЗИ, МРТ или КТ глазниц могут выявить утолщение наружных мышц глаза.

Симметричный диффузный зоб умеренного или большого размера подтверждает диагноз диффузного токсического зоба, особенно если над железой прослушивается сосудистый шум. Однако такие же симптомы могут наблюдаться у отдельных больных с гиперфункцией щитовидной железы, обусловленной избытком ТТГ (при аденоме гипофиза или избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам) или избытком ХГ (при пузырном заносе, хориокарциноме матки или яичка).

Одиночный, хорошо ощутимый узел или множественные узлы позволяют заподозрить соответственно токсическую аденому или многоузловой токсический зоб. Болезненность при пальпации в сочетании с множественными узлами говорит о подостром гранулематозном тиреоидите, тогда как небольшой плотный безболезненный зоб характерен для подострого лимфоцитарного тиреоидита. Эти причины тиреотоксикоза обсуждаются в других разделах.

Отсутствие зоба говорит о нетиреоидном источнике Т4 и Т3. Им может быть эктопическая щитовидная железа, Т4- и Т3-секретирующая тератома яичника или, более часто, передозировка или злоупотребление тиреоидными гормонами. Тиреотоксикоз без офтальмопатии Грейвса может быть вызван не гиперфункцией щитовидной железы, а другими причинами. В таких случаях требуются пальпация и оценка поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Поглощение радиоактивного йода при гиперфункции железы всегда повышено (за исключением гиперфункции, вызванной избыточным потреблением йода).

Напротив, тиреотоксикоз, не связанный с гиперфункцией щитовидной железы, характеризуется слегка сниженным поглощением радиоактивного йода. Самые частые причины этой формы тиреотоксикоза — подострый гранулематозный и подострый лимфоцитарный тиреоидиты.

Эктопические источники Т4 и Т3 встречаются редко. В таких случаях поглощение радиоактивного йода щитовидной железой низкое, так как секреция ТТГ подавлена, но экскреция радиоактивного йода почками замедлена за счет его захвата эктопическими образованиями, вырабатывающими Т4 и Т3. Эктопические источники Т4 и Т3 можно обнаружить с помощью обзорной сцинтиграфии.

Злоупотребление тиреоидными гормонами наиболее распространено среди младшего и среднего медицинского персонала и других лиц, имеющих доступ к тиреоидным гормонам. Лабораторные показатели сходны с показателями при тиреотоксикозе, вызванном эктопическими источниками Т4 и Т3 (в обоих случаях функция щитовидной железы подавлена).

Однако есть и существенные отличия: поглощение радиоактивного йода щитовидной железой очень низкое и большая часть радиоактивного йода выводится с мочой. При приеме препаратов, содержащих Т4 (левотироксин, тироид), общий Т4 в сыворотке возрастает.

При приеме лиотиронина общий Т4 может быть чуть ниже нормы. Общий Т3 повышен во всех случаях, особенно при приеме лиотиронина. Чтобы подтвердить злоупотребление тиреоидными гормонами, полезно измерить тиреоглобулин в сыворотке. Уровень тиреоглобулина повышен при диффузном токсическом зобе и тиреоидитах и чуть ниже нормы при приеме тиреоидных гормонов. И наконец, высокий титр тиреостимулирующих антител — надежное доказательство того, что причиной тиреотоксикоза является диффузный токсический зоб.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *