Home / Эндокринология / СТГ: физиология, секреция, избыток, дефицит

СТГ: физиология, секреция, избыток, дефицит

СТГ секретируется соматотропными клетками, которые составляют примерно половину всех клеток аденогипофиза. Аденогипофиз содержит 3—5 мг СТГ и за сутки секретирует 500—875 мкг гормона. Зрелый СТГ имеет молекулярную массу 22 000 и состоит из одной полипептидной цепи (191 аминокислота), содержащей 2 дисульфидные связи. Он образуется из предшественника с молекулярной массой 28 000 и хранится в секреторных гранулах соматотропных клеток в виде высокомолекулярных полимеров.

В плазме присутствует множество форм СТГ. У мужчин и небеременных женщин преобладает нормальный мономерный СТГ гипофизарного происхождения. У беременных появляется плацентарный СТГ, секретируемый клетками синцитиотрофобласта. В III триместре секреция гипофизарного СТГ подавляется, а секреция плацентарного СТГ резко усиливается, и эта форма СТГ становится преобладающей. Гипофизарный и плацентарный СТГ кодируются разными генами — GH1 и GH2, расположенными на 17-й хромосоме. Там же лежат гены, кодирующие несколько форм плацентарного лактогена — гормона, сходного с СТГ по первичной структуре (85% гомологии). Считается, что гены СТГ и плацентарного лактогена произошли от одного гена-предшественника путем дупликации.

Многообразие форм СТГ обусловлено и другими причинами. Во-первых, при альтернативном сплайсинге мРНК предшественника СТГ образуется форма СТГ с молекулярной массой 20 000, пониженной гормональной активностью и иммунореактивностью. Во-вторых, в плазме присутствуют не только мономеры, но и олигомеры СТГ (например, димер с молекулярной массой 44 000). В-третьих, имеется несколько СТГ-связывающих белков, в частности высокоаффинный и низкоаффинный. Первый связывает только СТГ с молекулярной массой 22 000, а второй — все формы СТГ. Предполагают, что высокоаффинный СТГ-связывающий белок образуется при отщеплении внеклеточного домена рецептора СТГ. При измерении уровня СТГ в плазме нужно помнить, что обычные методы РИА и ИФА выявляют все формы СТГ.

Секреция СТГ в аденогипофизе имеет импульсный характер. Выбросы происходят 4—8 раз в сутки: в III и IV стадиях сна, после еды и физических нагрузок. Наблюдаются также спонтанные выбросы. В промежутках между выбросами концентрация СТГ в плазме очень мала или СТГ вообще не определяется. T1/2 СТГ составляет 20—30 мин. У грудных детей уровень СТГ низок, у детей младшего возраста несколько увеличивается, а в препубертатном периоде резко возрастает. После пубертатного периода уровень СТГ уменьшается. После 30 лет секреция СТГ постепенно затухает (у разных людей с разной скоростью).

СТГ — важнейший регулятор роста. Дефицит СТГ приводит к низкорослости, а избыток (до закрытия эпифизарных зон роста) — к гигантизму. Сам по себе СТГ на рост не влияет, но усиливает синтез и секрецию непосредственных стимуляторов клеточной пролиферации — ИФР (ранее их называли соматомединами). Важнейшим из ИФР является ИФР-I. Главным его источником служит печень. Кроме того, ИФР-I секретаруется хондроцитами, клетками почек, мышц, гипофиза и ЖКТ. ИФР-1 — это основный белок с молекулярной массой 7600. Он присутствует в плазме преимущественно в виде комплексов с ИФР-связываюшими белками. Выявлено 6 таких белков; преобладает ИФР-связы-вающий белок типа 3. Синтез этого белка, так же как и синтез ИФР-I, усиливается под влиянием СТГ. Основное значение ИФР-связывающих белков заключается в том, что они удлиняют Т1/2 ИФР-I до 3—18 ч (тогда как Т1/2 свободного ИФР-I составляет всего 20—30 мин). Роль разных ИФР в регуляции роста, а также роль разных ИФР-связывающих белков в регуляции действия ИФР окончательно не выяснены. Предполагают, что ИФР-I служит паракринным стимулятором роста в тех тканях, в которых он синтезируется, в частности — в костной ткани. ИФР-I не только стимулирует клеточную пролиферацию, но выполняет и другие функции. По строению ИФР-I сходен с проинсулином и обладает слабым инсулиноподобным действием.

Скорость роста плода и новорожденного не зависит от СТГ (у детей с дефицитом СТГ, родившихся от матерей с дефицитом СТГ, рост при рождении нормальный). В то же время концентрация ИФР-I в крови и плода, и матери во время беременности повышается, причем параллельно возрастает концентрация плацентарного лактогена. Видимо, именно плацентарный лактоген стимулирует во время беременности секрецию ИФР-I. Концентрация ИФР-I в плазме у грудных детей гораздо ниже, чем у взрослых. По мере роста ребенка секреция ИФР-I постепенно усиливается и к 8— 10 годам достигает уровня, характерного для взрослых. При недостаточном питании секреция ИФР-I подавляется. Максимальная концентрация ИФР-I наблюдается в препубертатном периоде. По-видимому, усиление секреции ИФР-1 приводит к пубертатному ускорению роста. Начиная с пубертатного периода концентрация ИФР-I постепенно снижается.

Концентрация ИФР-I в плазме соответствует скорости роста, но четкого соответствия между этими показателями нет. Поэтому предполагают, что способностью стимулировать рост обладает не только ИФР-I, но и сам СТГ. Вероятно также, что СТГ вызывает локальную секрецию ИФР-I в некоторых тканях.

Физиологическая роль СТГ не ограничивается только регуляцией роста. Во-первых, СТГ стимулирует синтез белка и в этом смысле является синергистом инсулина. Анаболический эффект СТГ опосредуется главным образом ИФР-I, но в некоторых тканях синтез белка усиливается под влиянием самого СТГ. Многие аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции СТГ.

Во-вторых, СТГ — это один из гормонов, регулирующих уровень глюкозы в крови. СТГ действует прежде всего как антагонист инсулина, то есть подавляет захват глюкозы тканями. Поэтому больные с избытком СТГ резистентны к инсулину, а у больных с дефицитом СТГ даже небольшая доза инсулина может вызвать гипогликемию. У людей с нормальной функцией аденогипофиза гипогликемия сильно стимулирует, а гипергликемия столь же сильно подавляет секрецию СТГ. При инсулинозависимом сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушается: уровень СТГ в плазме постоянно повышен, несмотря на хроническую гипергликемию. Еще одна роль СТГ в углеводном обмене —усиление реакции (3-клеток на стимуляторы секреции инсулина. При дефиците СТГ секреторная реакция р-клеток на глюкозу нарушена.

В-третьих, СТГ стимулирует липолиз и высвобождение свободных жирных кислот из липоцитов, то есть и в данном случае является антагонистом инсулина. При дефиците СТГ масса жировой ткани увеличивается, поэтому дети с дефицитом СТГ выглядят одутловатыми, а для взрослых характерно ожирение. При повышении уровня свободных жирных кислот в плазме секреция СТГ тормозится.

Секреция СТГ

Секреция СТГ регулируется прежде всего двумя гипоталамическими гормонами — соматолиберином и соматостатином. Первый стимулирует, а второй подавляет секрецию СТГ. По-видимому, основная роль принадлежит соматолиберину, поскольку при перерезке ножки гипофиза секреция СТГ прекращается. Соматолиберин и соматостатин синтезируются в разных нейронах гипоталамуса, но эти нейроны соединены отростками. Между продукцией соматолиберина и соматостатина существует динамическое равновесие: когда концентрация соматолиберина в аксонах соматолиберинпродуцирующих нейронов повышается, происходит активация нейронов, синтезирующих соматостатин.

Факторы, влияющие на секрецию СТГ

Факторы Стимуляция Торможение
Гипоталамические гормоны Соматолиберин Соматостатин
Другие гормоны Дефицит ИФР-1. Эстрогены.

АДГ.

Глюкагон

Избыток ИФР-1 (при ожирении).

Прогестагены.

Глюкокортикоиды

Средства, вмешивающиеся в моноаминергическую передачу Альфа2-адреностимуляторы (норадреналин, клонидин).

Бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Леводофа и стимуляторы дофаминовых рецепторов (бромокриптин, апоморфин). Предшественники серотонина (триптофан)

Бета-адреностимуляторы.

Блокаторы дофаминовых рецепторов (хлорпромазин).

Блокаторы серотониновых рецепторов (метисергид, ципрогептадин)

Углеводы, жирные кислоты, аминокислоты Гипогликемия.

Снижение уровня жирных кислот. Аминокислоты (аргинин)

Гипергликемия.

Повышение уровня жирных кислот

Прочие Физическая нагрузка.

Стресс®

Сон.

М-холиностимуляторы и ингибиторы АХЭ (пиридостигмина бромид)

М-холиноблокаторы (атропин)

Соматолиберин содержит 44 аминокислоты, но его гормональная активность определяется последовательностью из 29 аминокислот. Соматолиберин относится к семейству гормонов, которое включает также секретин, глюкагон, ВИП и гастроингибирующий пептид. Соматолиберин образуется главным образом в ядре воронки, хотя отдельные нейроны, содержащие соматолиберин, выявлены и в вентромедиальном ядре. Аксоны, несущие соматолиберин, достигают воронки гипоталамуса и оканчиваются на сосудах воротной системы гипофиза. Соматолиберин обнаружен также в слизистой тонкой кишки.

Рецептор соматолиберина относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Соматолиберин стимулирует транскрипцию гена СТГ, синтез и высвобождение СТД все эти эффекты опосредуются цАМФ. Инфузия соматорелина в дозе 0,1—3,3 мкг/кг стимулирует секрецию СТГ. Через 30—60 мин после инфузии концентрация СТГ в плазме достигает максимума, а через 2—3 ч возвращается к исходному уровню.

Соматостатин образуется главным образом в нейронах перивентрикулярного и медиального преоптического ядер. Аксоны этих нейронов заканчиваются на уровне воронки гипоталамуса. Соматостатин блокирует как базальную, так и стимулированную секрецию СТГ. В свою очередь, СТГ влияет на продукцию соматостатина: при повышении уровня СТГ продукция соматостатина усиливается. Обнаружено по меньшей мере 5 типов рецепторов соматостатина. Все они сопряжены с G-белками, но в передаче сигнала от разных рецепторов участвуют разные вторые посредники.

Соматостатин синтезируется не только в гипоталамусе, но и в других отделах ЦНС и играет роль медиатора в спинном мозге, стволе и коре головного мозга. Кроме того, соматостатин присутствует в ЖКТ и других органах. Соматостатин, образуемый 5-клетками островков поджелудочной железы, регулирует секрецию инсулина и глюкагона по паракринному принципу. Изредка встречаются опухоли, секретирующие соматостатин, — соматостатиномы. Они происходят из 5-клеток островков поджелудочной железы или из клеток эпителия двенадцатиперстной кишки.

Из предшественника соматостатина (просоматостатина), содержащего 64 аминокислоты, образуется 2 разновидности зрелого гормона (28 и 14 аминокислот). Как в ЦНС, так и в других органах и в плазме преобладает соматостатин-14. Он тормозит секрецию СТГ слабее, чем соматостатин-28, но обладает большей аффинностью к рецепторам нейронов гипоталамуса и коры головного мозга и сильнее подавляет секрецию глюкагона, кровоток во внутренних органах, желудочную секрецию и моторику кишечника. Соматостатин-28 выводится из организма медленнее и тормозит секрецию СТГ, ТТГ и инсулина сильнее, чем соматостатин-14. Синтетические аналоги соматостатина применяют для лечения соматотропиномы, тиротропиномы, опухолей из островковых клеток, карциноидов и других гормонально-активных опухолей.

Соматостатин влияет на секрецию не только СТГ, но и других гормонов аденогипофиза. Он подавляет секрецию ТТГ в норме и при гипотиреозе и понижает реакцию тиреотропных клеток на тиролиберин. По-видимому, усиление продукции соматостатина служит причиной вторичного гипотиреоза у детей с дефицитом СТГ, леченных соматропином. Соматостатин практически не влияет на уровни пролактина, ЛГ, ФСГ и АКТГ у здоровых людей, но подавляет секрецию АКТГ у больных с синдромом Нельсона.

Секреция СТГ контролируется множеством факторов. Почти все они действуют опосредованно, влияя на продукцию соматолиберина или соматостатина в гипоталамусе. Важнейший регулятор секреции СТГ — это ИФР-1. При повышении уровня ИФР-I в плазме секреция СТГ подавляется. Механизм действия ИФР-I двоякий: он понижает секреторную активность соматотропных клеток (прямое действие) и стимулирует секрецию соматостатина (непрямое действие). При дефиците ИФР-I, например при голодании, секреция СТГ компенсаторно усиливается.

На секрецию СТГ влияют многие медиаторы, о чем свидетельствуют следующие факты.

1. Альфа-адреностимуляторы, такие, как клонидин, усиливают секрецию соматолиберина и СТГ. Их эффект обусловлен торможением выработки соматостатина в гипоталамусе. Выбросом катехоламинов и стимуляцией α-адрено-рецепторов объясняется усиление секреции СТГ при физической нагрузке, введении галанина и гипогликемии, вызванной инсулином. Бета-адреноблокаторы усиливают действие α-адреностимуляторов. Напротив, α2-адреноблокаторы, например йохимбин, подавляют секрецию СТГ.

2. Стимуляция М-холинорецепторов, в частности с помощью ингибиторов АХЭ, усиливает секрецию СТГ.

Этот эффект, так же как эффект α-адреностимуляторов, обусловлен торможением продукции соматостатина. М-холиноблокаторы угнетают секрецию СТГ, стимулированную аргинином или глюкагоном, и предупреждают усиление секреции СТГ во сне. Атропин — самый мощный блокатор секреции СТГ, стимулированной опиоидными пептидами.

3. Предшественники дофамина (леводофа) и стимуляторы дофаминовых рецепторов (апоморфин, бромокриптин), проникающие через гематоэнцефалический барьер, повышают уровень СТГ в плазме. Хотя эти препараты применяются для исследования секреции СТГ (точнее, для оценки резерва СТГ), механизм их действия окончательно не выяснен. Предполагается, что они усиливают продукцию соматолиберина. Стимуляторы дофаминовых рецепторов могут не только стимулировать, но и подавлять секрецию СТГ. Например, бромокриптин снижает уровень СТГ у некоторых больных с соматотропиномой.

4. Известно, что стимуляторы серотониновых рецепторов повышают уровень СТГ, но роль серотонина в регуляции секреции СТГ неясна.

Секреторная реакция соматотропных клеток на разные стимулы притупляется при ожирении и восстанавливается после нормализации веса. Напротив, при недостаточном питании и истощении (например, у женщин с нервной анорексией) секреция СТГ усиливается. Этот феномен отчасти обусловлен падением уровня ИФР-I в плазме (связанным, вероятно, с резистентностью ИФР-1-секретирующих клеток к СТГ ). Базальный уровень СТГ в плазме и секреторная реакция соматотропных клеток на соматолиберин снижаются при приеме глюкозы внутрь. Инфузия аргинина приводит к усилению секреции СТГ, так как аргинин подавляет продукцию соматостатина. Базальная и стимулированная секреция СТГ снижается при депрессии.

В регуляции секреции СТГ участвуют многие гормоны. Эстрогены усиливают базальную и стимулированную секрецию СТГ. Этим объясняется тот факт, что эффект почти всех стимуляторов секреции СТГ у женщин выражен сильнее, чем у мужчин. При оценке резерва СТГ у детей с помощью стимуляционных проб иногда приходится предварительно назначать конъюгированные эстрогены.,Под влиянием эстрогенов уровень СТГ в плазме возрастает, но его гормональная активность снижается, поскольку эстрогены блокируют продукцию ИФР-I. Сходным образом влияют эстрогены и на пролактин (стимулируют его секрецию, но подавляют лактогенный эффект). Препараты андрогенов повышают уровень СТГ у мальчиков препубертатного возраста. Длительное лечение глюкокортикоидами подавляет секрецию СТГ и блокирует действие ИФР-I у детей, что приводит к задержке роста. Напротив, однократное применение большой дозы глюкокортикоидов резко усиливает секрецию СТГ (за исключением больных с ожирением).

Преходящий дефицит СТГ может сочетаться с дефицитом АКТГ или ТТГ.

Недавно были синтезированы новые пептидные и непептидные стимуляторы секреции СТГ. Эти вещества по структуре отличаются от соматолиберина; они действуют непосредственно на соматотропные клетки, но не связываются ни с рецепторами соматолиберина, ни с опиатными рецепторами. В настоящее время проводятся их клинические испытания.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *