Home / Эндокринология / Синдром Вермера: множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН-1)

Синдром Вермера: множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН-1)

Существуют наследственные синдромы, при которых гиперплазия или опухоли нескольких эндокринных органов приводят к избытку сразу многих гормонов. Эти синдромы требуют особой терапевтической тактики. В настоящее время выявлены гены, ответственные за развитие ряда таких синдромов, и разработаны молекулярно-генетические методы их диагностики и прогнозирования.

синдром вермера мэн-1

Классификация МЭН

МЭН Тип 1

Гиперплазия или аденомы паращитовидных желез.

Гиперплазии, доброкачественные или злокачественные опухоли из островковых клеток.

Гиперплазии или аденомы гипофиза.

Более редкие проявления: карциноиды с локализацией в производных передней кишки, феохромоцитома, липомы с локализацией в подкожной клетчатке и внутренних органах .

Тип IIa

Медуллярный рак щитовидной железы.

Феохромоцитома

Гиперплазия или аденома паращитовидных желез.

Варианты:

С папулезным амилоидозом кожи

С болезнью Гиршспрунга

Семейный изолированный медуллярный рак щитовидной железы

Тип IIb

Медуллярный рак щитовидной железы.

Феохромоцитома

Множественные невромы слизистых, ганглионевромы ЖКТ.

Марфаноподобная внешность

Другие

Семейная феохромоцитома и опухоли из островковых клеток

Болезнь Гиппеля—Линдау, феохромоцитома и опухоли из островковых клеток

Нейрофиброматоз с компонентами МЭН типа I или МЭН типа II

Синдромы LAMB (Lentigo, Atrial myxoma, Mucocutaneous myxomas, Blue nevl — лентиго, миксома предсердия, миксомы кожи и слизистых, голубые невусы) и NAME (Nevl, Atrial myxoma, Myxoid neuroflbroma, Ephelides — невусы, миксома предсердия, миксоидная нейрофиброма, веснушки)

Этиология

Полагают, что причиной МЭН типа I служит мутация гена — супрессора опухолевого роста, расположенного в локусе 11q13. Этот ген кодирует белок мэнин, регулирующий пролиферацию клеток — производных нервного гребня.

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно; вероятность передачи дефектного гена от больного родителя ребенку составляет 50%. Еще одна предполагаемая причина МЭН типа I— повышенный уровень фактора роста фибробластов, стимулирующего пролиферацию паратироцитов.

Клиническая картина

Главные компоненты синдрома: гиперплазия или аденомы паращитовидных желез, аденомы гипофиза, опухоли из островковых клеток поджелудочной железы.

Перечислим особенности синдрома.

Во-первых, в каждой эндокринной железе процесс носит многоочаговый характер. При этом каждый очаг имеет моноклональное происхождение, поскольку любая эндокринная клетка может подвергнуться опухолевой трансформации.

Во-вторых, патологический процесс начинается с гиперплазии, вслед за которой может развиться доброкачественная (аденома) или злокачественная опухоль.

В-третьих, новообразования одного органа нередко влияют на развитие опухолей в других органах. Например, гормоны опухолей из островковых клеток могут стимулировать рост аденомы гипофиза.

В-четвертых, синдром обычно развивается на протяжении 30—40 дет, и клиническая картина в немалой степени зависит от стадии заболевания.

Гиперпаратиреоз — самое частое проявление МЭН типа I. У большинства больных к 40 годам имеется гиперкальциемия, у некоторых она проявляется уже в подростковом возрасте. Для выявления гиперпаратиреоза измеряют уровень кальция в сыворотке — либо общего, с поправкой на содержание альбумина, либо свободного.

Повышенный уровень ПТГ на фоне гиперкальциемии подтверждает диагноз. Проявления гиперпаратиреоза у больных МЭН типа I практически не отличаются от проявлений спорадического гиперпаратиреоза и включают нефрокальциноз, поражение костей, мышц, суставов и ЖКТ.

Гиперкальциемия встречается и при других формах наследственного первичного гиперпаратиреоза — семейном гиперпаратиреозе типа 1 и типа 2, а также при семейной доброкачественной гиперкальциемии. Экскреция кальция с мочой обычно повышена при всех формах первичного гиперпаратиреоза, в том числе при МЭН типа I, и понижена при семейной доброкачественной гиперкальциемии.

Кроме того, у больных семейной доброкачественной гиперкальциемией уровень кальция в сыворотке часто повышен уже при рождении, что для МЭН типа I нехарактерно. Отличить гииерпаратиреоз при МЭН типа I от других форм наследственного первичного гиперпаратиреоза обычно помогают анамнез и послеоперационное гистологическое исследование паращитовидных желез, но в некоторых случаях требуется многолетнее наблюдение (чтобы выявить другие компоненты МЭН типа I).

Семейная доброкачественная гиперкальциемия обусловлена инактивирующими мутациями кальциевых рецепторов в паратироцитах и клетках почечных канальцев и обычно не сопровождается гиперплазией паращитовидных желез.

Гипсрпаратиреоз при МЭН типа I чаще всего обусловлен гиперплазией паращитовидных желез, хотя встречаются и аденомы — как множественные, так и одиночные. Гиперплазию одной или нескольких желез обычно выявляют у молодых больных; в зрелом возрасте чаще обнаруживают аденомы.

Опухоли из островковых клеток поджелудочной железы — второе по частоте проявление МЭН типа I, которое нередко развивается параллельно с гиперпаратиреозом. Эти опухоли проявляются избыточной секрецией гормонов — панкреатического полипептида (у 75—85% больных), гастрина (у 60%), инсулина (у 25—35%), ВИП (у 3—5%), глюкагона (у 5—10%) и соматостатина (у 1—5%). Изредка они секретируют АКТГ, кортиколиберин, соматолиберин, кальцитонин, кальцитониноподобный пептид, нейротензин, гастроингибирующий пептид и другие биологически активные вещества.

Многие опухоли продуцируют не один, а несколько гормонов. Опухоли из островковых клеток отличаются от опухолей других эндокринных желез тем, что приблизительно в трети случаев имеют злокачественный характер. В частности, многие метастазируют в печень.

Диагностика опухолей из островковых клеток складывается из выявления типичных клинических признаков, обусловленных гормональной активностью опухоли, оценки базальной и стимулированной секреции гормонов и лучевой диагностики. Один из подходов — ежегодное измерение у лиц из группы риска уровня панкреатического полипептида натощак и после пищевой нагрузки.

Цель — как можно более раннее выявление опухолей с последующим хирургическим лечением. Другой подход — измерение уровней гастрина и панкреатического полипептида натощак с интервалом в 2—3 года. Лучший метод неинвазивной диагностики опухолей из островковых клеток — КТ с высоким разрешением. Для мелких опухолей самый чувствительный метод интраоперационное УЗИ.

Избыточная секреция гастрина вызывает синдром Золлингера—Эллисона, который наблюдается более чем у половины больных МЭН типа I с опухолями из островковых клеток. Его проявления включают гиперхлоргидрию, рецидивирующую язвенную болезнь, понос и эзофагит.

Язвенная болезнь не поддается медикаментозному лечению, в частности лечению антацидами. Повышенный базальный уровень гастрина в сыворотке (обычно более 115 пмоль/л) и его резкое повышение в стимуляционных пробах с секретином, пищевой нагрузкой или кальцием подтверждают диагноз.

Должны быть исключены другие причины повышенной секреции гастрина, а именно: ахлоргидрия, лечение Н2-блокаторами и омепразолом, неполное удаление слизистой антрального отдела, резекция тонкой кишки, стеноз привратника и гиперкальциемия. Помимо гастрином из островковых клеток, встречаются и гастриномы из G-клеток, локализующиеся в стенке двенадцатиперстной кишки.

Примерно у трети больных МЭН типа I с опухолями из островковых клеток имеются инсулиномы, проявляющиеся гипогликемией. Примерно 25% инсулином злокачественны. Иногда диагноз удается поставить по сочетанию гипогликемии натощак с повышенными уровнями инсулина и С-пептида в сыворотке. Однако чаще приходится проводить пробу с голоданием.

Крупные инсулиномы выявляют с помощью КТ, мелкие — методом артериографии с селективной топической стимуляцией (в каждую из питающих поджелудочную железу артерий вводят глюконат кальция, а в печеночной вене измеряют содержание инсулина). Для топической диагностики инсулином используют также интраоперационное УЗИ. Если оно неинформативно или обнаружены первично-множественные опухоли, проводят субтотальную резекцию поджелудочной железы, а при определении объема операции ориентируются на данные селективной артериографии.

Глюкагонома у больных МЭН типа I встречается нечасто и проявляется гипергликемией, поражением кожи (некролитической мигрирующей эритемой), потерей аппетита, глосситом, анемией, депрессией, поносом, тромбозами вен. Примерно в половине случаев в плазме повышен уровень глюкагона. Показано, что длительная в/в инфузия глюкагона способна воспроизводить эту симптоматику. С другой стороны, у больных МЭН типа I высокий уровень глюкагона в плазме не обязательно сопровождается указанными симптомами. Полагают, что клинические проявления гиперглюкагонемии зависят от питательного статуса больного.

Панкреатическая холера, или синдром Вернера—Моррисона, проявляется водянистым поносом (нередко профузным), гипокалиемией, гипохлоргидрией и метаболическим ацидозом. Почти у всех больных имеется опухоль из островковых клеток (ВИПома), реже — карциноиды или иные опухоли. Полагают, что синдром обусловлен секрецией опухолевыми клетками ВИП, хотя уровень ВИП в плазме повышен не у всех больных. У многих больных развивается гиперкальциемия, по-видимому, из-за действия ВИП на костную ткань.

Более чем у половины больных МЭН типа I обнаруживают опухоли гипофиза. Они склонны к многоочаговому росту, что осложняет хирургическое лечение. Чаще всего встречается пролактинома. Когда уровень пролактина в сыворотке превышает 200 мкг/л, диагноз не вызывает сомнения, даже если МРТ не обнаруживает объемного образования гипофиза. Уровень пролактина ниже 200 мкг/л может быть обусловлен как пролактинсекретирующей опухолью, так и сдавлением ножки гипофиза.

Второе место по частоте занимает соматотропинома — аденома, секретирующая СТГ. Эта опухоль проявляется акромегалией. В то же время у больных МЭН типа I акромегалия изредка бывает обусловлена опухолями из островковых клеток, секретирующими соматолиберин.

Синдром Кушинга у больных МЭН типа I может иметь гипофизарную (секреция АКТГ кортикотропиномой) или эктопическую природу (секреция АКТГ или кортиколиберина негипофизарными опухолями). Диагноз гипофизарного синдрома Кушинга легче всего подтвердить с помощью длинной пробы с высокой дозой дексаметазона или путем двусторонней катетеризации нижних каменистых синусов с определением в них концентрации АКТГ до и после в/в введения кортикорелина . Дифференцировать АКТГ-секретирующую аденому гипофиза и эктопическую секрецию кортиколиберина сложно, поскольку в обоих случаях гипофиз вырабатывает избыток АКТГ. Единственный способ установить диагноз — доказать, что опухоль из островковых клеток или карциноид действительно секретирует кортиколиберин.

Редкие проявления МЭН типа I

Изредка наблюдаются карциноиды с локализацией в производных передней кишки — тимусе, бронхах, желудке, двенадцатиперстной кишке. Они способны к инвазивному росту и метастазированию. Эти карциноиды обычно секретируют серотонин, кальцитонин или кортиколиберин.

Карциноидный синдром, проявляющийся приливами, поносом и бронхоспазмом, при них развивается редко. Встречаются также липомы с локализацией в подкожной клетчатке и внутренних органах, а также лейомиомы кожи. Эти опухоли озлокачествляются редко.

Лечение

Почти у всех людей, унаследовавших мутантный ген мэнина, развивается как минимум одно из проявлений МЭН типа I. У большинства имеется гиперпаратиреоз, у 80% -опухоли из островковых клеток, более чем у половины — опухоли гипофиза.

Большинству больных на протяжении жизни требуется не одно, а два, три или гораздо больше хирургических вмешательств на разных эндокринных железах. Вместо того, чтобы направлять больного на операцию каждый раз, когда проявится очередная опухоль, разумнее выработать перспективный план лечения.

Гиперпаратиреоз

Хирургическое вмешательство на паращитовидных железах показано тем больным с гиперпаратиреозом, у которых уровень кальция в сыворотке превышает 3 ммоль/л (12 мг%) и имеются мочекаменная болезнь, почечная недостаточность, нервно-мышечные расстройства или поражение костей (в том числе остеопения). Еще одним показанием к хирургическому вмешательству служит сочетание гиперкальциемии с гипергастринемией, поскольку кальций стимулирует продукцию гастрина и усугубляет проявления синдрома Золлингера—Эллисона. После устранения гиперкальциемии секреция гастрина может вернуться к норме. В остальных случаях операция не считается обязательной, и каждый врач выбирает свою тактику лечения. Для больных с бессимптомным гиперпаратиреозом достаточно наблюдения.

Во время операции удаляют все четыре паращитовидные железы и проводят аутотрансплантацию ткани одной из желез в мышцы предплечья (у правшей — в левое предплечье, у левшей — в правое). Если в дальнейшем потребуется еще одна операция, ее проводят под местной анестезией, удаляя из мышц предплечья столько ткани паращитовидной железы, сколько требуется для нормализации уровня кальция в сыворотке.

Субтотальная резекция паращитовидных желез (с сохранением одной из желез или ее половины) менее желательна, но если ее все-таки проводят, оставшуюся ткань паращитовидной железы маркируют. Маркировка значительно облегчает последующие операции. Опухоли из островковых клеток. Лечение изолированных опухолей из островковых клеток обсуждается в гл. 95. У больных МЭН типа I эти опухоли имеют ряд особенностей, осложняющих лечение.

Во-первых, им свойствен многоочаговый рост, каждая третья опухоль злокачественна, и у 10—20% больных они служат причиной смерти. Во-вторых, субтотальная резекция поджелудочной железы приводит к развитию сахарного диабета, чреватого тяжелыми осложнениями. В такой ситуации трудно давать четкие рекомендации, но можно сформулировать основные правила лечения. Опухоли из островковых клеток, секретирующие инсулин, глюкагон, ВИП, соматолиберин и кортиколиберин, подлежат только хирургическому лечению, поскольку медикаментозное неэффективно.

Гастриномы, развивающиеся из островковых клеток, как правило, обладают многоочаговым ростом и не поддаются хирургическому лечению. Если же обнаружена одиночная опухоль, операция может оказаться эффективной. Гастриномы, растущие из G-клеток двенадцатиперстной кишки, тоже поддаются хирургическому лечению. Назначение Н2-блокаторов (циметидина, ранитидина) или ингибиторов Н+,К+-АТФазы (омепразола) нередко позволяет избежать операции у больных с множественными гастриномами и с метастазами гастриномы в печень. Если в семье было много смертей из-за злокачественных опухолей из островковых клеток, оправдана панкреатэктомия в раннем детском возрасте.

С метастазами злокачественных опухолей из островковых клеток бороться трудно. Гормональные нарушения в ряде случаев удается ослабить с помощью лекарственных средств. Так, Н2-блокаторы и омепразол ослабляют проявления синдрома Золлингера—Эллисона, а аналог соматостатина октреотид — проявления карциноидного синдрома и панкреатической холеры.

При эктопическом синдроме Кушинга, если медикаментозное лечение неэффективно, может потребоваться двусторонняя адреналэктомия. Опухоли из островковых клеток часто метастазируют в печень, но сами растут довольно медленно. Химиотерапия (фторурацил, стрептозоцин, хлорозотоцин, доксорубицин, дакарбазин), эмболизация и химиоэмболизация печеночной артерии позволяют уменьшить количество опухолевых клеток в организме, ослабить гормональные нарушения и продлить жизнь больному, но не излечить его.

Опухоли гипофиза

Назначение бромокриптина больным с пролактиномами позволяет нормализовать уровень пролактина в сыворотке и приостановить рост опухоли. Аденомэкгомия редко приводит к излечению, но устраняет симптомы, вызванные сдавлением опухолью окружающих тканей. При аденомах гипофиза, секретирующих АКТГ, СТГ и α-субъединицу гликопротеидных гормонов, применяют транссфеноидальную аденомэкгомию. Октреотид у трети больных уменьшает массу опухоли и более чем у 75% больных с послеоперационным повышением уровня СТГ снижает уровни этого гормона и ИФР-I. При крупных и рецидивирующих опухолях гипофиза эффективна лучевая I терапия.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *