Home / Эндокринология / Сахарный диабет: диагностика, классификация, патогенез, эпидемиология

Сахарный диабет: диагностика, классификация, патогенез, эпидемиология

Под названием «сахарный диабет» объединяют группу заболеваний, проявляющихся метаболическими нарушениями и поздними осложнениями, которые затрагивают глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Среди эндокринных болезней сахарный диабет — самая распространенная.

Современные методы диагностики сахарного диабета

Диагностика

Когда гипергликемия сочетается с клиническими признаками — жаждой и полиурией, диагноз сахарного диабета очевиден. Если полиурии нет, но есть стойкая гипергликемия натощак, диагноз тоже не вызывает сомнения. Больным с нормальным уровнем глюкозы плазмы натощак, у которых по тем или иным причинам подозревают сахарный диабет, обычно проводят пероральный тест на толерантность к глюкозе.

Если нормальные результаты теста однозначно исключают сахарный диабет, то с ненормальными результатами не все так просто, поскольку за ними может скрываться сахарный диабет либо нарушение толерантности к глюкозе.

Кроме того, тест может дать ложноположительные результаты. Основной причиной служат разного рода стрессы с присущим им выбросом адреналина. Адреналин тормозит секрецию инсулина, стимулирует секрецию глюкагона, ускоряет расщепление гликогена и препятствует действию инсулина на ткани-мишени. В результате продукция глюкозы печенью нарастает, а способность к утилизации экзогенной глюкозы падает. Даже страх перед венепункцией может вызвать выброс адреналина в количествах, достаточных для искажения результатов перорального теста.

Ложноположительные результаты могут быть обусловлены не только стрессом, но и сопутствующей болезнью, неправильным питанием и недостаточной физической активностью.с присущим им выбросом адреналина. Адреналин тормозит секрецию инсулина, стимулирует секрецию глюкагона, ускоряет расщепление гликогена и препятствует действию инсулина на ткани-мишени. В результате продукция глюкозы печенью нарастает, а способность к утилизации экзогенной глюкозы падает. Даже страх перед венепункцией может вызвать выброс адреналина в количествах, достаточных для искажения результатов перорального теста. Ложноположительные результаты могут быть обусловлены не только стрессом, но и сопутствующей болезнью, неправильным питанием и недостаточной физической активностью.

Международным комитетом экспертов при Американской диабетической ассоциации установлены следующие диагностические критерии сахарного диабета.

1. Классические симптомы сахарного диабета (полиурия, полидипсия, необъяснимая потеря веса) и концентрация глюкозы в плазме венозной крови, взятой в произвольное время, 11,1 ммоль/л и более. (Концентрация глюкозы в плазме венозной крови всегда на 15% выше, чем в цельной венозной крови. Концентрация глюкозы в капиллярной крови натощак примерно равна концентрации глюкозы в венозной крови. Концентрация глюкозы в капиллярной крови после приема пищи превышает ее концентрацию в венозной крови на 1—1,1 ммоль/л.)

2. Концентрация глюкозы в плазме венозной крови натощак (то есть не менее чем через 8 ч голодания) 7,0ммоль/л и более.

3. В стандартном двухчасовом пероральном тесте на толерантность к глюкозе концентрация глюкозы в плазме венозной крови 11,1 ммоль/л и более через 2 ч после приема глюкозы (1,75 г/кг, но не более 75 г; в виде водного раствора).

Выполнение любого из критериев позволяет установить предварительный диагноз сахарного диабета. Окончательный диагноз ставят при выполнении любого из критериев при повторном обследовании на следующий день.

Если концентрация глюкозы в плазме венозной крови натощак составляет 6,1—7,0 ммоль/л, ставят диагноз «пограничная гипергликемия натощак». Если в пероральном тесте на толерантность к глюкозе через 2 ч после приема глюкозы ее концентрация в плазме венозной крови 7,8 ммоль/л и более, но менее 11,1 ммоль/л, ставят диагноз «нарушение толерантности к глюкозе». И в том, и в другом случае риск развития гипергликемии натощак и сахарного диабета повышен, но это не значит, что болезнь неминуема.

Классификация

Классификация сахарного диабета.

Первичный сахарный диабет

  • Аутоиммунный сахарный диабет (сахарный диабет типа 1)

Инсулинонезависимый сахарный диабет типа 1 (преходящий)

Инсулинозависимый сахарный диабет типа 1

  • Неаутоиммунный сахарный диабет (сахарный диабет типа 2)

Инсулинозависимый сахарный диабет типа 2 (преходящий)

Инсулинонезависимый сахарный диабет типа 2

Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY — Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Вторичный сахарный диабет

  • Болезни поджелудочной железы
  • Эндокринные нарушения
  • Действие токсических веществ и лекарственных средств
  • Изменения числа и свойств рецепторов инсулина
  • Наследственные синдромы
  • Иные причины

Если не считать деления болезни на первичную и вторичную, эта классификация соответствует рекомендациям Американского экспертного совета по сахарному диабету, составленным в 1979 г.

Первичный сахарный диабет возникает в отсутствие каких бы то ни было предрасполагающих заболеваний, вторичный — на фоне состояний или заболеваний, способных послужить причиной сахарного диабета. Эпитет «инсулинозависимый» указывает не на то, что больной нуждается в лечении инсулином, а на то, что в отсутствие инсулинотерапии у него может развиться диабетический кетоацидоз. Многие больные инсулинонезависимым сахарным диабетом нуждаются в инсулине, но его отмена не влечет за собой развитие кетоацидоза.

Термин «сахарный диабет типа 1» часто используют как синоним инсулинозависимого сахарного диабета, а «сахарный диабет типа 2» — как синоним инсулинонезависимого. Такая подмена не совсем правильна, так как многие больные инсулинонезависимым сахарным диабетом со временем начинают нуждаться в инсулине и приобретают склонность к кетоацидозу.

Такие больные не страдают ожирением, несут аллели HLA, характерные для инсулинозависимого сахарного диабета, и имеют антитела к антигенам β-клеток. Поэтому в нашей классификации терминами «инсулинозависимый» и «инсулинонезависимый» описывается физиологическое состояние (склонность к кетоацидозу или отсутствие такой склонности), а терминами «тип 1» и «тип 2» — патогенетический механизм (аутоиммунный или неаутоиммунный).

Согласно классификации существуют три основные формы первичного сахарного диабета:

1) инсулинозависимый сахарный диабет типа 1;

2) инсулинонезависимый сахарный диабет типа 1;

3) инсулинонезависимый сахарный диабет типа 2.

Инсулинонезависимый сахарный диабет типа 1 соответствует промежуточному этапу аутоиммунной деструкции β-клеток, когда продукция инсулина еще достаточна для того, чтобы предотвратить кетоацидоз, но уже слишком мала для поддержания нормогликемии.

Эта форма заболевания почти не наблюдается у детей и подростков. По-видимому, она возникает в том случае, когда аутоиммунная деструкция β-клеток начинается в более зрелом возрасте, и протекает медленнее, чем обычно. У некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом со временем появляются преходящая потребность в инсулине и склонность к кетоацидозу.

Эти больные страдают ожирением и не имеют маркеров аутоиммунного поражения β-клеток; восстановившись после кетоацидоза, они не обязательно нуждаются в инсулинотерапии. В таких случаях говорят об инсулинозависимом сахарном диабете типа 2. Временная потребность в инсулине, по-видимому, обусловлена метаболическими нарушениями, спровоцированными стрессом на фоне сниженного резерва инсулина.

Есть множество причин вторичного сахарного диабета. Одна из самых частых — болезни поджелудочной железы, сопровождающиеся разрушением ее ткани. Ярким примером служит хронический панкреатит у страдающих алкоголизмом. К эндокринным патологиям, сопровождающимся развитием сахарного диабета, относятся феохромоцитома, акромегалия, эндогенный и экзогенный синдром Кушинга. Сюда же можно отнести и гипергликемию при ожоговой болезни, инфаркте миокарда и других угрожающих жизни состояниях, обусловленную секрецией глюкагона и катехоламинов.

Гормональные нарушения ведут к сахарному диабету путем подавления секреции инсулина или индукции инсулинорезистентности. Многие лекарственные средства и токсические вещества нарушают толерантность к глюкозе и вызывают гипергликемию. Изменения числа и свойств рецепторов инсулина могут стать причиной гипергликемии и даже кетоацидоза.

В данном случае сахарный диабет обусловлен инсулинорезистентностью. В круг наследственных синдромов, сопряженных с нарушенной толерантностью к глюкозе и гипергликемией, входят липодистрофии, атрофическая миотония и атаксия-телеангиэктазия.

К иным причинам сахарного диабета относятся любые состояния и заболевания, которые не укладываются ни в одну из упомянутых категорий. Напомним, что нарушенный обмен углеводов на фоне любого из перечисленных заболеваний не обязательно свидетельствует о сахарном диабете. В то же время у некоторых больных эти заболевания дают толчок к переходу бессимптомного первичного сахарного диабета в клинически явную форму.

Эпидемиология

Из-за разнообразия диагностических критериев, многие из которых уже не используются, распространенность сахарного диабета оценить трудно. Если судить по уровню глюкозы натощак, в США сахарным диабетом страдает 1—2% населения.

В 1993 г., по данным Национального опроса по проблемам здоровья, распространенность сахарного диабета была оценена в 3,1 %. Американский экспертный совет по сахарному диабету, основываясь на результатах перорального теста на толерантность к глюкозе (см. выше), считает, что сахарным диабетом больны 6,6% населения, а у 11,2% имеется нарушение толерантности к глюкозе. Эти цифры, несомненно, завышены.

Многие люди, которым по результатам теста ставят диагноз «сахарный диабет» или «нарушение толерантности к глюкозе», так и не заболевают сахарным диабетом. Например, в проспективном исследовании, проведенном в Кливленде (шт. Огайо), наблюдались 300 000 человек. Из тех, у кого уровень глюкозы в пероральном тесте через 2 ч составлял 10 ммоль/л и более, за 5 лет наблюдения только 31 % заболели сахарным диабетом.

Другие исследования тоже продемонстрировали низкую предсказательную ценность положительного результата перорального теста. На этих данных и основывается приводимая нами оценка распространенности сахарного диабета (1—2%). Сходные результаты были получены в Швеции, где распространенность сахарного диабета оценивается в 1,5%. Поскольку большая часть случаев инсулинозависимого сахарного диабета диагностируется после клинического проявления заболевания, его распространенность оценить проще.

В Великобритания она оценивается как 0,22% (среди людей младше 16 лет), в США — как 0,26% (среди людей младше 20 лет). Если распространенность сахарного диабета в целом составляет 2%, получается, что инсулинонезависимый сахарный диабет встречается в 7—8 раз чаще инсулинозависимого. Соотношение заболеваемости инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом меняется с возрастом: оно самое высокое среди детей и подростков и самое низкое среди пожилых. Заболеваемости свойственны и этнические различия. Например, более 40% индейцев племени пима больны инсулинонезависимым сахарным диабетом.

Многие эндокринологи, принимая во внимание возможность проявления болезни сразу тяжелыми осложнениями на фоне нормального уровня глюкозы натощак, настаивают на проведении всему населению перорального теста на толерантность к глюкозе. По причинам, изложенным выше, такой подход представляется нам неразумным.

Риск инсулинозависимого сахарного диабета

Группа Риск, %
Родственники больного инсулинозависимым сахарным диабетом
Родители 3
Дети 6
       Если болен отец 8
       Если больна мать 3
Родные братья и сестры 5
       Однояйцовые близнецы 33
       Совпадение генотипов HLA 15
       Совпадение одного из гаплотипов HLA 5

Патогенез инсулинозависимого сахарного диабета

К моменту проявления инсулинозависимого сахарного диабета большая часть β-клеток поджелудочной железы уже разрушена. Аутоиммунный характер деструкции β-клеток почти не вызывает сомнений, однако детали патогенеза все еще остаются неясными.

Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету, но сам патогенез запускается неким внешним стимулом. Одним из таких стимулов служат вирусные инфекции, но известно немало и неинфекционных причин. Роль внешних факторов наиболее ярко иллюстрируют наблюдения за однояйцовыми близнецами: конкордантность по сахарному диабету у них не достигает и 50%.

Если бы сахарный диабет был чисто наследственным заболеванием, конкордантность составляла бы 100%. Итак, в какой-то момент внешний стимул запускает аутоиммунный процесс. На этой стадии болезнь не проявляется клинически, однако островки поджелудочной железы наводняются моноцитами и макрофагами, а также активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами — развивается инсулит. В сыворотке появляются разнообразные антитела к антигенам β-клеток.

Состояние, когда аутоиммунная деструкция β-клеток уже началась, но болезнь еще не распознана, называют доклиническим периодом сахарного диабета. Он может быть длинным или коротким, прогрессирующим постоянно или с перерывами. В любом случае на протяжении доклинического периода резерв инсулина неуклонно снижается. Когда он снижается настолько, что уже не в состоянии поддерживать нормогликемию, болезнь проявляется клинически.

Инсулинозависимый сахарный диабет изредка возникает в отсутствие наследственной предрасположенности, целиком под влиянием внешних стимулов — например, крысиного яда вакор. В других случаях, наоборот, внешние стимулы отсутствуют и сахарный диабет развивается как чисто наследственное заболевание. Однако все это исключения из общего правила, которое сводится к следующей цепочке событий: наследственная предрасположенность -> внешний стимул -> аутоиммунная деструкция β-клеток -» сахарный диабет.

Генетика

Механизмы наследования инсулинозависимого сахарного диабета все еще неясны. В свое время высказывались предположения об аутосомно-доминантном, аутосомно-рецессивном и полигенном наследовании. В некоторых семьях болезнь встречается с повышенной частотой, однако таких семей слишком мало, чтобы установить тип наследования. По-видимому, наследственная предрасположенность — необходимое, но не достаточное условие развития болезни.

Генеалогические исследования показывают, что инсулинозависимый сахарный диабет относительно редко возникает у ближайших родственников больного. У детей, имеющих ближайших родственников с инсулинозависимым сахарным диабетом, риск болезни составляет 5— 10%. Если один ребенок заболевает в возрасте младше 10 лет, риск болезни у его родных братьев и сестер повышен.

Совпадение генотипов HLA увеличивает риск инсулинозависимого сахарного диабета у родных братьев и сестер больного, полное несовпадение — снижает его, совпадение одного из гаплотипов сопряжено с промежуточным риском.

Инсулинонезависимый сахарный диабет у одного из родителей увеличивает риск инсулинозависимого сахарного диабета у детей. Непонятно, то ли оба заболевания связаны с одним и тем же наследственным дефектом (то есть у родителей на самом деле имеется инсулинонезависимый сахарный диабет типа 1), то ли предрасположенность к обеим болезням сосуществует в этих семьях случайно и взаимно усиливает друг друга. Относительно низкий риск прямого наследования инсулинозависимого сахарного диабета в принципе позволяет больным заводить детей, если они того хотят.

В развитии инсулинозависимого сахарного диабета, по-видимому, играет роль геномный импринтинг. Если болен отец, риск болезни у ребенка в 2—5 раз выше, нежели если больна мать. Это правило предположительно распространяется только на отцов с гаплотипом HLA-DR4.

Наследственная предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету детерминируется несколькими генами. У человека они располагаются на 2,6,11 и 15-й хромосомах. У мышей линии NOD, которые болеют аутоиммунным сахарным диабетом, напоминающим инсулинозависимый сахарный диабет у человека, за наследование болезни отвечают целых 16 генов. У человека главный диабетогенный локус находится в области Н LA на коротком плече 6-й хромосомы.

Установлена четкая связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и определенными аллелями HLA. В области HLA имеется несколько локусов, обозначаемых буквами А, В, С, DP, DQ и DR, а аллели каждого локуса обозначаются комбинацией букв и цифр (например, HLA-DR3). Строчная буква w означает, что название временное. Локусы HLA-A, HLA-В и HLA-С кодируют антигены HLA класса I, локусы HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR — антигены HLA класса II. И те, и другие представляют собой гликопротеиды клеточной мембраны, которым отводится важнейшая роль в распознавании чужеродных антигенов и развитии на них иммунного ответа. Антигены HLA состоят из двух цепей — α и β. Легкая β-цепь антигенов HLA класса I представлена β2-микроглобулином и кодируется генами, расположенными на 15-й хромосоме. Антигены HLA класса I имеются на всех ядросодержащих клетках; они участвуют в защите организма от инфекций (особенно вирусных) и злокачественных новообразований.

Антигены HLA класса II в норме имеются на макрофагах, дендритных клетках, эндотелиальных клетках, В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах. Их функция сводится к представлению антигенов Т-лимфоцитам. Иммунный ответ на чужеродное «ограничен по HLA». Это значит, что чужеродные молекулы распознаются иммунной системой только в том случае, если они находятся в комплексе со «своим» антигеном HLA, который, как ключ к замку, подходит к антигенраспознающему рецептору Т-лимфоцита.

Например, для активации цитотоксических Т-лимфоцитов при вирусной инфекции нужно, чтобы вирусный антиген был представлен этим клеткам распознаваемым ими антигеном HLA класса I. Ограничение по HLA действует и в случае представления антигенов Т-хелперам макрофагами.

Хотя инсулинозависимый сахарный диабет нередко сочетается с определенными гаплотипами HLA класса I (В8, В15), решающая роль все же отводится локусу HLA-D. Аллели Н LA класса I связаны с сахарным диабетом постольку, поскольку они избирательно сцеплены с аллелями HLA класса II (неравновесное сцепление). Примерно 95% больных инсулинозависимым диабетом, принадлежащих к белой расе, имеют гаплотипы HLA-DR3, HLA-DR4 или HLA-DR3/DR4, поэтому раньше считали, что ген предрасположенности к сахарному диабету находится где-то поблизости. Впоследствии внимание переключилось на локусы HLA-DQ и НLA-DR.

Типирование локусов HLA-DQ и HLA-DR сейчас проводят с помощью аллель-специфических олигонуклеотидных зондов. При анализе сублокуса HLA-DQB1 было установлено, что аллели HLA-DQB1*0301 и HLA-DQB1*0302 соответствуют гаплотипу HLA-DR4, HLA-DQB1*0201 сцеплен с HLA-DR3, a HLA-DQB1*0502 и HLA-DQB1*0602 сцеплены с HLA-DR2. Некоторые аллели HLA класса II сочетаются с предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету, другие — с устойчивостью к нему, третьи аллели нейтральны.

К предрасполагающим аллелям сублокуса HLA-DQB 1 относятся HLA-DQB1*0201 и HLA-DQB1*0302; высокий риск заболевания характерен для гетерозигот HLA-DQBl*0201/0302. Аллель HLA-DQB1*0602 крайне редко обнаруживается у больных; этому аллелю отводится защитная роль — он подавляет экспрессию предрасполагающих нулей. Гаплотип HLA-DR2, с которым сцеплен HLA -DQB1*0602 сочетается с устойчивостью к сахарному диабету. Если у гомозигот HLA-DR2/DR2 развивается инсулинозависимый сахарный диабет, это означает, что произошла рекомбинации, при которой возник аллель HLA-DQB1*0302 или иной пред, располагающий аллель. Наши знания об аллельных вариантах HLA быстро углубляются, и вместе с ними меняется терминология. Так, HLA-DQB1*0301 ранее был известен как HLA-DQw7 и HLA-DQw3.1, HLA-DQB1*0302 — как HU-DQw8n HLA-DQw3.2, HLA-DQB1*0602 — как HLA-DQwl.2.

Каким же образом одни аллели генов HLA способствуют развитию инсулинозависимого сахарного диабета, а другие защищают от него? Не исключено, что разгадка кроется t разном сродстве к диабетогенным пептидам, которые антигенам HLA приходится представлять Т-лимфоцитам. Возможно, HLA-DQP]*0302 связывает некий диабетогенный пептид с большей аффинностью, чем это делает HLA-DQβ1*0301. Возможно также, что антигены HLA, кодируемые доминантными «защитными» аллелями, не только сами не представляют диабетогенный пептид Т-лимфоцитам, но и настолько прочно связывают его, что «прячут» от других антигенов HLA, кодируемых предрасполагающими генами.

Наиболее точными генетическими маркерами риска инсулинозависимого сахарного диабета считаются аллельные варианты HLA-DQB, кодирующие β-цепи антигенов HLA класса II. Однако риск зависит и от того, какими аллелями HLA-DQA кодируются соответствующие α-цепи. Дело в том, что распознавание Т-лимфоцитами HLA-DQPi*0302 в немалой степени зависит от α-цепи молекулы. Самый высокий риск инсулинозависимого сахарного диабета характерен для гаплотипов HLA-DQA1*0301—DQB1*0302 и HLA-DQA1*0501—DQB1*0201.

Анализ наследования осложняется еще и тем, что у гетерозигот α- и β-цепи антигенов HLA класса II могут быть продуктами генов, расположенных на разных гомологичных хромосомах (это явление известно как транскомплементарностъ). Предрасположенность к сахарному диабету у мышей линии NOD, по-видимому, обусловлена пониженной экспрессией антигенов HLA класса 1 на лимфоцитах селезенки и крови. Не исключено, что нечто подобное может иметь место и у человека.

Диабетогенные факторы внешней среды

Как мы уже говорили, среди однояйцовых близнецов конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету не достигает и 50%. Совпадение генотипов или одного из гаплотипов HLA вовсе не означает, что родные братья и сестры больного обязательно заболеют сахарным диабетом. Отсюда следует, что для развития болезни необходимо воздействие некоего внешнего фактора.

Во многих случаях таким внешним фактором служит вирусная инфекция, которая поражает β-клетки. Мысль о вирусной этиологии была навеяна, во-первых, сезонными колебаниями заболеваемости сахарным диабетом, во-вторых, частым развитием сахарного диабета после перенесенной вирусной инфекции — эпидемического паротита, гепатита, инфекционного мононуклеоза, инфекции, вызванной вирусами Коксаки.

Установлено, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают сахарный диабет у генетически предрасположенных к нему мышей. Из поджелудочной железы мальчика, умершего от внезапно развившегося диабетического кетоацидоза, был выделен вирус Коксаки В4, причем на протяжении нескольких недель перед смертью отмечалось нарастание титра нейтрализующих антител к вирусам Коксаки (что указывало на приобретенный характер инфекции). Заражение выделенным штаммом подопытных животных вызвало у них сахарный диабет.

Инсулинозависимым сахарным диабетом заболевают примерно 20% детей с врожденной краснухой. Если у таких новорожденных имеются предрасполагающие аллели HLA, риск болезни удваивается. В геноме 20% больных инсулинозависимым сахарным диабетом обнаружены гены цитомегаловируса, в геноме β-клеток мышей линии NOD найдены гены ретровирусов. Полагают, что вирусная инфекция может вести к болезни двумя путями — провоцируя губительный для β-клеток инсулит и стимулируя аутоиммунную реакцию.

Несмотря на свою привлекательность, вирусная теория патогенеза сахарного диабета нуждается в доказательствах. Изучение спектра противовирусных антител у людей, недавно заболевших инсулинозависимым сахарным диабетом, не опровергает этой теории, но и не может ее подтвердить.

Выдвигалась гипотеза о том, что к развитию инсулинозависимого сахарного диабета предрасполагает вскармливание грудных детей коровьим молоком или молочными смесями, приготовленными на его основе. Приверженцы этой гипотезы считают виновником болезни бычий альбумин, а патогенетическим механизмом — молекулярную мимикрию.

У больных инсулинозависимым сахарным диабетом выявляют антитела к бычьему альбумину, особенно часто — к его фрагменту, состоящему из 17 аминокислот. Установлено, что антитела к этому фрагменту связываются с поверхностным белком β-клеток, имеющим молекулярную массу 69 000 (антигеном р69). Предполагается, что вскармливание коровьим молоком приводит к выработке антител, которые перекрестно реагируют с антигеном р69 и разрушают β-клетки. Этот антиген экспрессируют далеко не все β-клетки, однако он появляется под действием интерферона у, продукция которого усиливается при вирусных инфекциях. Пока убедительных доказательств данной гипотезы не получено.

Инсулит

У животных с генетически детерминированным инсулинозависимым сахарным диабетом островки поджелудочной железы инфильтрируются макрофагами и активированными Т-лимфоцитами незадолго или одновременно с клиническим проявлением болезни. Лимфоцитарная инфильтрация островков выявлена и у детей, умерших вскоре после проявления болезни. У больных инсулинозависимым

сахарным диабетом в поджелудочную железу мигрируют меченные радиоактивными изотопами лимфоциты. Лимфоцитарная инфильтрация пораженной ткани свойственна всем аутоиммунным эндокринным заболеваниям. Неясно, однако, играет ли инсулит центральную роль в разрушении р-клеток либо он просто сопутствует какому-то иному процессу.

Превращение β-клетки из «своей» в «чужую» и развитие аутоиммунного процесса

Сейчас уже почти никто не сомневается, что разрушение β-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете опосредуется иммунной системой.

Инсулинозависимый сахарный диабет часто сочетается с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями, в частности с первичной надпочечниковой недостаточностью и хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Изотрансплантация поджелудочной железы от здорового однояйцового близнеца больному инсулинозависимым сахарным диабетом удается только в том случае, если реципиенту сразу же назначают циклоспорин.

В отсутствие иммуносупрессии в трансплантате быстро развивается инсулит, и он перестает функционировать. У большинства больных инсулинозависимым сахарным диабетом обнаруживаются антитела к инсулину и антигенам β-клеток. Все сказанное позволяет считать инсулинозависимый сахарный диабет аутоиммунным заболеванием.

Механизм аутоиммунной деструкции β-клеток неизвестен. Как уже говорилось, этот процесс часто запускается неким внешним фактором — вирусной инфекцией, токсическим веществом, пищевым продуктом.

Механизмы воздействия этих факторов могут быть разными. Так, вирусы и токсические вещества способны заставить клетку экспрессировать ранее скрытые антигены, против которых развивается иммунный ответ. Кроме того, вирусы могут стимулировать продукцию цитокинов, губительных для β-клеток, а также индуцировать апоптоз (запрограммированную гибель клеток).

Недостаточность компонентов комплемента Cl—С4 способствует выживанию вирусов в островковых клетках (нечто подобное происходит при хроническом активном гепатите В) и, следовательно, постоянной стимуляции иммунной системы скрытыми антигенами. Не исключено также, что главная роль принадлежит молекулярной мимикрии — сходству аминокислотных последовательностей нормального тканевого белка и чужеродного антигена. Таким путем, в частности, развивается ревматическая атака: иммунный ответ, направленный на Streptococcus pyogenes, приводит к повреждению перекрестнореагирующих антигенов миокарда.

Активированные цитотоксические Т-лимфоциты и плазматические клетки уничтожают любую клетку организма, несущую ту антигенную детерминанту, против которой они настроены. По принципу молекулярной мимикрии, очевидно, действует бычий альбумин. Кроме того, обнаружена гомология между одним из белков вируса Коксаки и глутаматдекарбоксилазой β-клеток. Антитела к глутаматдекарбоксилазе часто находят у молодых больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

Третья гипотеза, наименее популярная, гласит, что вирусы, стимулируя продукцию цитокинов, приводят к экспрессии антигенов HLA класса II на островковых клетках (где в норме их нет). В результате один или несколько типов островковых клеток становятся антигенпредставляющими.

У некоторых больных инсулинозависимый сахарный диабет, по-видимому, носит чисто наследственный характер. В норме аутореактивные (то есть направленные против собственных антигенов) Т-лимфоциты разрушаются в тимусе вскоре после рождения. Этот процесс называется негативной селекцией. Все прошедшие тимус Т-лимфоциты либо лишены аутореакгивности, либо их аутореактивность сдерживается регуляторными Т-лимфоцитами.

Нарушение любого из этих процессов приводит к тому, что в организме остается попу -ляция Т-лимфоцитов, которая в случае повреждения клеток реагирует на их антигены. У крыс линии ВВ, генетически предрасположенных к инсулинозависимому сахарному диабету, имплантация островков поджелудочной железы в тимус предотвращает развитие болезни. По-видимому, искусственное внесение в тимус антигенов β-клеток позволяет ему разрушить все Т-лимфоциты, которые способны реагировать на островковые клетки.

Итак, ключевую роль в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета играет аутоиммунная реакция, хотя механизм ее запуска пока не ясен.

Деструкция β-клеток и развитие болезни

Из-за того, что болезнь часто начинается внезапно, с гипергликемии, полиурии и кетоацидоза, долгое время считалось, что разрушение β-клеток происходит быстро. Впоследствии выяснилось, что резерв инсулина неуклонно снижается на протяжении нескольких лет. При наблюдении за однояйцовыми двойнями и тройнями оказалось, что один из близнецов нередко заболевает инсулинозависимым сахарным диабетом задолго до следующего.

При постепенном развитии болезни первым ее признаком служит появление аутоантител к антигенам β-клеток. Их обнаруживают уже на ранней стадии доклинического периода — еще в отсутствие гипергликемии и нарушений толерантности к глюкозе. В это время секреция инсулина в ответ на экзогенную глюкозу тоже не изменена.

Затем наступает стадия, во время которой толерантность к глюкозе нарушена, но уровень глюкозы натощак остается нормальным. На следующей стадии, начиная с которой, собственно, и ставят диагноз инсулинозависимого сахарного диабета, у больного натощак выявляется гипергликемия, но кетоацидоза не бывает даже без лечения.

Клинически болезнь напоминает инсулинонезависимый сахарный диабет. Продолжающаяся деструкция β-клеток создает потребность в инсулине, и появляется склонность к развитию кетоацидоза, особенно во время стресса. Начиная с этого периода больной пожизненно нуждается в инсулинотерапии. Альтернативный способ лечения — трансплантация поджелудочной железы или изолированных островков, однако этот способ применим далеко не всегда. В единичных случаях иммуносупрессивная терапия позволяет отказаться от инсулина на несколько месяцев или лет.

В разрушении р-клеток, по-видимому, участвуют и клеточное, и гуморальное звенья иммунной системы, при этом клеточное звено играет более важную роль. Спектр аутоантител к антигенам р-клеток включает антитела к инсулину, проинсулину, двум изоформам глутаматдекарбоксилазы (с молекулярными массами 65 000 и 67 000), карбоксипептидазе Н, ганглиозидам GT3 и GM2.1, фосфотирозинфосфатазе (ICA-512), антигену р69 (ICA-69).

У многих больных выявляются так называемые антитела к островковым клеткам — смесь антител к некоторым из перечисленных антигенов. Антитела к антигенам β-клеток — важнейшие маркеры риска инсулинозависимого сахарного диабета, особенно у лиц, имеющих больного родственника первой степени. Однако болезнь развивается не у всех носителей этих антител. Некоторые варианты антител к островковым клеткам реагируют с человеческими и крысиными островками поджелудочной железы, но не реагируют с мышиными. Такие антитела часто сочетаются с защитным аллелем HLA-DQB1*0602, в связи с чем полагают, что они скорее препятствуют развитию болезни, нежели предсказывают ее возникновение.

В разрушении β-клеток участвуют NK-лимфоциты, активированные цитотоксические Т-лимфоциты (CD8) и макрофаги. Отчасти оно опосредуется ИЛ-1 и ФНОа, которые секретируются активированными макрофагами. В эксперименте смесь ИЛ-1, ФНОа, интерферона у и ФНОр оказывает более мощное воздействие на островки поджелудочной железы, чем каждый из этих цитокинов в отдельности. Цитокины стимулируют образование окиси азота и супероксидных радикалов, а β-клетки очень чувствительны к токсическому действию этих веществ, поскольку не умеют их обезвреживать.

К моменту клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета большая часть β-клеток уже разрушена. В одном патологоанатомическом исследовании средняя масса поджелудочной железы больных составила 40 г, тогда как в контрольной группе она была 82 г. Средняя масса островков поджелудочной железы была 413 мг (в контрольной группе — 1395 мг), масса β-клеток была близка к нулю (в контрольной группе — 850 мг). Масса α-клеток не изменялась, поэтому отношение α/β-клетки было очень большим.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *