Home / Эндокринология / РАХИТ И ОСТЕОМАЛЯЦИЯ

РАХИТ И ОСТЕОМАЛЯЦИЯ

При этих болезнях нарушается минерализация органического матрикса кости. Рахит — это поражение детских растущих костей, при котором нарушается минерализация не только костной ткани, но и эпифизарного хряща. Если минерализация костной ткани нарушается после закрытия эпифизарных зон роста, говорят об остеомаляции.

РАХИТ И ОСТЕОМАЛЯЦИЯ

Причинами рахита и остеомаляции могут быть нехватка витамина D в пище, недостаточная инсоляция, вызывающая дефицит витамина D в организме, нарушение всасывания витамина D в кишечнике, наследственные и приобретенные нарушения метаболизма витамина D, наследственные дефекты рецептора 1,25(OH)2D3 в тканях-мишенях, хронический ацидоз, тубулопатии, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом, алюминиевая интоксикация и длительный прием противосудорожных средств. При тубулопатиях всасывание витамина D в кишечнике не нарушено, а для лечения рахита и остеомаляции требуются намного большие дозы препаратов витамина D, чем при авитаминозе.

Для этой группы болезней предложен специальный термин — витамин-D-резистентный рахит. Почечная недостаточность (особенно у детей) и хронический гемодиализ также могут приводить к рахиту и остеомаляции.

Патогенез и патологическая анатомия

Для нормальной минерализации костной ткани необходимы достаточная концентрация кальция и фосфата в очагах минерализации и сохранность метаболических и транспортных функций остеобластов и хондроцитов, образование центров кристаллизации на волокнах коллагена (возможно, путем фосфорилирования или другой модификации его молекул) и низкая концентрация ингибиторов минерализации, например агрегатов протеогликанов и неорганического пирофосфата. Пока не удалось установить, каким образом неколлагеновые белки органического матрикса (например, остеокальцин, остеонектин и фосфосиалопротеины), синтезируемые остеобластами, участвуют в минерализации костной ткани; известно только, что все они связывают ионы кальция.

При обызвествлении хряща минерализация начинается в мембранных внеклеточных везикулах. Если остеобласты синтезируют компоненты матрикса с измененной структурой, минерализация костной ткани нарушается и развиваются рахит или остеомаляция. Если нарушения минерализации сохраняются, образование органического матрикса тоже постепенно снижается. В результате в костях увеличивается доля костных балок, покрытых слабоминерализованной костной тканью, наблюдаются накопление органического матрикса и утолщение его прослоек (в норме их толщина составляет 12—14 мкм) и снижение скорости минерализации костной ткани, которую определяют по расстоянию между фронтами кальцификации при исследовании костной ткани с тетрациклином или специальными красителями.

Измерить толщину прослоек органического матрикса и фронта кальцификации можно с помощью окраски препарата костной ткани гематоксилином и эозином; при этом минерализованные участки становятся фиолетовыми или синими, а прослойки органического матрикса — розовыми. Этим способом не всегда удается выявить легкую форму остеомаляции; для ее выявления можно воспользоваться трехцветной окраской тонких (3—5 мкм) недекальцинированных срезов по методу Массона в модификации Гольднера. Нарушение минерализации эпифизарного хряща при рахите приводит к расширению зон роста, нарушению упорядоченного расположения клеточных колонок и утолщению эпифизов. Под действием механических нагрузок происходит дугообразное искривление диафизов. В отсутствие лечения замедляется рост длинных трубчатых костей в длину.

Неизвестно, принимают ли витамин D1 1,25(OH)2D3 и кальцидиол непосредственное участие в минерализации костей при достаточной концентрации ионов кальция и фосфата. Активная форма витамина D — 1,25(OH)2D3 — регулирует всасывание кальция в кишечнике и, возможно, стимулирует образование остеокластов. При дефиците 1,25(OH)2D3 уменьшаются всасывание кальция и его мобилизация из костей, что вызывает гипокальциемию. В результате развиваются вторичный гиперпаратиреоз и гиперплазия паращитовидных желез.

Гиперпаратиреоз приводит к нормализации уровня кальция и увеличению экскреции фосфата с мочой, что вызывает гипофосфатемию и нарушение минерализации костной ткани. Гипокальциемия при тяжелом авитаминозе D усугубляет нарушение минерализации. Наконец, минерализация может нарушаться и в отсутствие 24,25(OH)2D3 — метаболита витамина D, непосредственно участвующего в перестройке кости.

Дефицит фосфата, например на фоне приема больших доз невсасывающихся антацидных средств или при снижении реабсорбции фосфата в почечных канальцах, — вполне достаточная причина для развития остеомаляции. Вторичного гиперпаратиреоза в этом случае обычно не бывает.

При гипофосфатемии минерализация костей нарушается, несмотря на увеличение активности почечной 1α-гидроксилазы. Впрочем, остеомаляция не всегда сопровождается гипофосфатемией. Например, при ХПН уровень фосфата в крови, как правило, не снижается, а повышается. У детей с гипофосфатазией (врожденной недостаточностью ЩФ) остеомаляция тоже не сопровождается снижением уровня фосфата в плазме. Следует отметить, что при ХПН иногда наблюдается накопление в костях алюминия, которое тоже может играть какую-то роль в нарушении минерализации.

Клиническая картина

Для рахита характерны деформация костей, патологические переломы, слабость, мышечная гипотония и задержка роста. При тяжелой форме витамин-D-дефицитного рахита гипокальциемия может приводить к тетании; тяжелая тетания чревата ларингоспазмом и эпилептическими припадками. Дети грудного и младшего возраста становятся вялыми, капризными, наблюдаются выраженная мышечная гипотония и мышечная слабость. По мере прогрессирования болезни дети перестают ходить без поддержки. Кости черепа размягчаются, а черепные швы могут расходиться. Отмечаются уплощение теменной кости и выступающие лобные бугры. Появляются изменения грудной клетки: на реберно-грудинных сочленениях образуются утолщения («рахитические четки»), а по линии прикрепления диафрагмы — гаррисонова борозда. В отсутствие лечения деформируются кости таза и конечностей, причем чаще всего поражаются большеберцовые, бедренные, лучевые и локтевые кости. Часто отмечаются патологические переломы, позднее прорезывание зубов и дефекты зубной эмали.

У взрослых при остеомаляции клиническая картина менее выражена. Деформация костей бывает незначительной, в клинической картине могут преобладать симптомы заболевания, которое привело к остеомаляции (например, целиакии). Самые частые симптомы остеомаляции — это боли в костях и их болезненность.

Боль в тазобедренных суставах и слабость проксимальных мышц нередко приводят к появлению утиной походки. Мышечную слабость при остеомаляции порой трудно отличить от первичного поражения мышц и от нежелания двигаться из-за болей в костях. Из-за боли и слабости больные нередко оказываются прикованными к постели или инвалидному креслу.

Мышечной слабости способствуют многие факторы, в частности вторичный гиперпаратиреоз; ее часто удается вылечить препаратами витамина D (при авитаминозе D), препаратами фосфата (при гипофосфатемии) или устранением ацидоза. Малейшая травма приводит к патологическим переломам. При переломах ребер может сильно деформироваться грудная клетка, а при компрессионных переломах тел позвонков часто уменьшается рост.

Рентгенологическое исследование

При рахите выявляется расширение зон предварительного обызвествления, утолщение эпифизов трубчатых костей,
размытость границы между метафизом и эпифизом в результате нарушения минерализации эпифизарных зон роста и губчатого вещества кости. Отмечаются истончение и исчезновение костных балок в метафизах, истончение компактного вещества диафизов и их дугообразное искривление.

Для остеомаляции характерна потеря плотности кости, которая проявляется уменьшением общего числа костных балок и истончением компактного вещества. Отличить остеомаляцию от остеопороза по рентгенограмме часто невозможно. Очертания костных балок могут быть нечеткими, и губчатое вещество нередко выглядит гомогенным. Наиболее характерный признак остеомаляции — это полосы просветления длиной от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, как правило, ориентированные перпендикулярно поверхности кости.

Обычно такие полосы выявляются на внутренней поверхности бедренной кости (особенно вблизи ее шейки), в костях таза, на внешнем крае лопатки, в верхней части малоберцовой кости и в плюсневых костях. Эти так называемые зоны перестройки Лоозера, или псевдопереломы, чаще всего появляются в участках пересечения костей и магистральных артерий; считается, что они возникают из-за механического воздействия пульсирующей артерии на кость. На сцинтиграммах зонам перестройки Лоозера соответствуют участки повышенного накопления изотопа. При вторичном гиперпаратиреозе иногда обнаруживают поднадкостничные эрозии диафизов.

В отличие от авитаминоза D при тубулопатиях (а иногда и при ХПН) нередко обнаруживают повышение плотности костей и значительное утолщение компактного вещества и костных балок губчатого вещества. Однако при этом костные балки покрыты толстым слоем органического матрикса (характерный признак остеомаляции). Причины этого неизвестны. Поскольку архитектоника костной ткани нарушена, часто возникают патологические переломы.

Лабораторные данные

В зависимости от формы остеомаляции уровни кальция, фосфата, кальцидиола и l,25(OH)2D3 в крови могут повышаться или понижаться. Для авитаминоза D независимо от его этиологии характерны нормальный или низкий уровень кальция в сыворотке и прогрессирующее снижение уровней фосфата и кальцидиола; последний нередко снижается до 20 нмоль/л (8 нг/мл) и менее. При вторичном гиперпаратиреозе уровень 1,25(OH)2D3, наоборот, обычно остается в норме или повышается; изредка, при очень низкой концентрации кальцидиола в крови, уровень l,25(OH)2D3 тоже снижается. Нижняя граница нормы для концентрации фосфата в сыворотке у взрослых составляет 0,9 ммоль/л (2,8 мг%), а у детей — 1,3—1,5 ммоль/л (4—4,5 мг%). При тяжелой форме авитаминоза D наблюдается выраженная гипокальциемия. При вторичном гиперпаратиреозе возникают легкий ацидоз и генерализованная аминоацидурия.

При тубулопатиях уровень кальция в сыворотке, как правило, остается в норме, но отмечается гипофосфатемия. Кроме того, при лабораторном исследовании можно выявить признаки синдрома Фанкони (глюкозурию, аминоацидурию, ацидоз и гипоурикемию) или заболевания, которое привело к остеомаляции (например, низкий уровень церулоплазмина при болезни Вильсона или парапротеинемию при миеломной болезни). При ХПН отмечаются гиперфосфатемия и гипокальциемия; уровень кальцидиола обычно нормален, a 1,25(OH)2D3 — снижен. При нефротическом синдроме уровень кальцидиола может снижаться за счет его экскреции с мочой в виде комплекса с белком.

При гипофосфатазии уровень фосфата в крови повышается или остается в норме. Усиление экскреции с мочой маркеров костной резорбции наблюдается при сочетании остеомаляции и вторичного гиперпаратиреоза. Как при рахите, так и при остеомаляции в крови обычно повышается! активность ЩФ, но в некоторых случаях (особенно если остеомаляция связана с тубулопатией) активность ЩФ почти не изменяется. В начале лечения рахита и остеомаляции активность ЩФ может возрастать.

Недостаточное поступление и нарушения синтеза витамина D

В городах, расположенных в районах с умеренным климатом, достаточное (для профилактики рахита у детей и остеомаляции у взрослых) количество витамина D поступает с пищей, как правило, только при использовании продуктов, обогащенных витамином D. При нехватке витамина D в пище он должен образовываться в эпидермисе из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения; этому препятствуют гипопигментация кожи, гиперкератоз, использование солнцезащитных средств, непродолжительное пребывание на солнце, низкая высота солнца над горизонтом (особенно зимой) и ряд атмосферных факторов, поглощающих ультрафиолетовые лучи (например, смог). У пожилых людей, которые проводят мало времени на солнце (особенно если они проживают в домах для престарелых или почти не выходят из дома), не пьют молока и не принимают витаминные добавки, наблюдаются снижение уровня кальцидиола в крови, вторичный гиперпаратиреоз и высокий риск переломов бедренной кости. Всасывание витамина D в кишечнике в пожилом возрасте не нарушается.

Нарушение всасывания витамина D в кишечнике

Остеомаляция может развиваться при нарушении всасывания витамина D в кишечнике, например при болезни Крона и целиакии у взрослых. До открытия непереносимости глютена целиакия была одной из самых частых причин остеомаляции. Поскольку витамин D — жирорастворимый, его всасывание нарушается при стеаторее (например, при хронической обструкции желчных путей). Снижение уровня кальцидиола в крови и остеомаляция, иногда возникающие при холестазе, связаны не только с нарушением всасывания витамина D в кишечнике, но и с уменьшением образования кальцидиола в печени.

Несколько реже остеомаляция возникает при хроническом панкреатите. Иногда остеомаляция развивается после хирургического вмешательства при язве желудка или гастрошунтировании по поводу ожирения, возможно, из-за нарушения функции тощей кишки, а также при синдроме короткой кишки, при котором уменьшается поверхность всасывания витамина D и снижается чувствительность энтероцитов к 1, 25(OH)2D3. Нарушение всасывания витамина D и его недостаточное поступление с пищей обычно приводят к вторичному гиперпаратиреозу, который может быть особенно тяжелым при остеомаляции после наложения межкишечного анастомоза. У некоторых больных с авитаминозом D, обычно при нарушении всасывания, уровень 1,25(OH)2D3 в крови может быть нормальным даже при резком снижении уровня кальцидиола. По-видимому, это объясняется повышением активности почечной 1α-гидроксилазы при вторичном гиперпаратиреозе и быстрым преобразованием кальцидиола в 1,25(OH)2D3. Уровень 1,25(OH)2D3 в крови не всегда соответствует его содержанию в клетках-мишенях.

Нарушения обмена витамина D

Иногда уровень кальцидиола в сыворотке уменьшается при паренхиматозных и холестатических заболеваниях печени, однако эти изменения, как правило, не коррелируют с данными гистоморфометрии. Рахит и остеомаляция могут возникать на фоне приема противосудорожных средств (фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина), особенно при одновременном приеме нескольких препаратов и при недостаточной инсоляции (например, у больных, которые находятся в интернатах или не выходят из дома). При лабораторном исследовании обнаруживают резкое снижение уровня кальцидиола в сыворотке, проходящее при лечении эргокальциферолом или холекальциферолом в дозе 1000 МЕ/сут.

Термин витамин-D-зависимый рахит объединяет два редких заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Для витамин-D-зависимого рахита типа /характерны гипокальциемия, гипофосфатемия, низкорослость, типичные для рахита деформации скелета, гипоплазия зубной эмали, значительное повышение активности ЩФ, генерализованная аминоацидурия и вторичный гиперпаратиреоз. Уровень 1,25(OH)2D3 в крови очень низкий.

При лечении этого синдрома большими дозами эргокальциферола или холекальциферола либо малыми дозами кальцитриола биохимические показатели нормализуются, минерализация костной ткани восстанавливается, а рост скелета ускоряется. Установлено, что заболевание обусловлено мутациями гена lα-гидроксилазы, который локализован на 12q14. Больным показана пожизненная заместительная терапия кальцитриолом.

Клиническая картина витамин-D-зависимого рахита типа II (наследственного 1,25(011) JD3-резистентного рахита) очень напоминает витамин-D-зависимый рахит типа I. Рахит выявляют довольно рано, но его тяжесть в разных семьях может быть различной.

К особенностям этого синдрома можно отнести алопецию, которая иногда возникает уже в первые месяцы после рождения, а также милиум и эпидермальные кисты. Витамин-D-зависимый рахит типа II может быть обусловлен мутациями гена, кодирующего рецептор 1,25(OH)2D3, которые приводят к нарушению структуры ДНК-связывающего домена, укорочению молекулы рецептора или к заменам одиночных аминокислот. Ген рецептора 1,25(OH)2D3 расположен на 12-й хромосоме недалеко от гена 1α-гидроксилазы.

Остеомаляция и нарушения метаболизма витамина D могут развиться при длительном полном парентеральном питании. В ряде случаев при этом возникает также вторичный гипопаратиреоз, однако он не может служить причиной остеомаляции. Уровень кальцидиола в крови остается в норме, а уровень 1,25(OH)2D3 может быть низким. В крови, моче и костях обнаруживают повышенную концентрацию алюминия; возможно, именно она приводит к развитию остеомаляции, подобно тому, как это происходит при хроническом гемодиализе.

Тубулопатии

Рахит и остеомаляция возникают на фоне целого ряда заболеваний проксимальных почечных канальцев. Общим для этих заболеваний являются ускорение почечной элиминации кальция и фосфатов, а также гипофосфатемия при нормальной или почти нормальной СКФ. Как правило, ускорение элиминации фосфатов (и связанная с этим гипофосфатемия) сопровождается повышением экскреции глицина с мочой в отсутствие изменений других показателей. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (иначе называемый фосфат-диабетом или первичной гипофосфатемией) возникает у внешне здоровых, хорошо питающихся детей. Заболевание наследуется доминантно, сцепленно с Х-хромосомой. Деформации ног появляются, когда ребенок начинает ходить.

Прогрессирование болезни приводит к задержке роста. Нередко отмечается обызвествление или (чаще) окостенение в местах прикрепления связок, сухожилий и суставных капсул к кости. В ряде случаев в детском возрасте наступает спонтанная ремиссия, но возможны рецидивы заболевания у взрослых (например, при беременности или лактации). Гипофосфатемия связана с увеличением экскреции фосфата почками, что, в свою очередь, обусловлено нарушением транспорта фосфата через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев. С помощью анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите выявлены мутации гена РЕХ, локализованного на Хр22.1 и кодирующего белок, гомологичный белкам из семейства эндопептидаз. Этот белок контролирует активность Nа+/Рi -переносящего белка в почечных канальцах и эпителии кишечника. Мутации гена РЕХ включают делеции, мутации со сдвигом рамки считывания и мутации, нарушающие сплайсинг. У бальных детей уровень кальцидиола в крови нормальный, а уровень 1,25(OH)2D3 снижен. Известно, что в норме гипофосфатемия стимулирует активность 1α-гидроксилазы, что вызывает повышение уровня 1,25(OH)2D3; при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите этого не происходит. В результате концентрация 1,25(OH)2D3 в крови не возрастает и остается значительно ниже уровня, обычно наблюдаемого при гипофосфатемии.

Минерализация костной ткани нарушается как из-за низкой концентрации фосфата, так и по причине функциональных нарушений остеобластов (возможно, каким-то образом связанных с поражением клеток почечных канальцев). Поэтому при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите применяют комбинированную терапию высокими дозами фосфатов внутрь и кальцитриолом. Это позволяет устранить нарушение минерализации губчатого вещества кости и микроскопические дефекты минерализации органического матрикса, окружающего остеоциты, а также ускорить продольный рост костей.

Выраженность последнего эффекта обратно пропорциональна росту больного на момент начала лечения. Даже после исчезновения симптомов рахита сохраняются нарушения элиминации фосфата почками и гипофосфатемия, которые требуют дополнительного лечения. Следует учитывать, что кальцитриол в больших дозах может вызвать мочекаменную болезнь и нефрокальциноз. У взрослых Х-сцепленный гипофосфатемический рахит часто проявляется зонами перестройки Лоозера на рентгенограммах, деформирующим остеоартрозом крестцово-подвздошных, коленных, тазобедренных суставов, а также суставов запястий и стоп и окостенением в местах прикрепления связок и сухожилий. Имеется линия гипофосфатемических мышей (обозначаемая Нур), представляющая хорошую модель для изучения этого заболевания.

Еще одна разновидность рахита — это так называемый аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит. В отличие от Х-сцепленного гипофосфатемического рахита он может сопровождаться мышечной слабостью. Для него характерна выраженная гиперкальциурия на фоне нормальных уровней кальция и фосфата в крови. После голодания гиперкальциурия пропадает, но возникает вновь после приема кальция внутрь. Еще одно отличие от Х-сцепленного гипофосфатемического рахита заключается в том, что уровень 1,25(OH)2D3 в крови повышен; это связано с повышением активности 1α-гидроксилазы в ответ на уменьшение уровня фосфата в крови. При заместительной терапии препаратами фосфата признаки рахита исчезают.

Описаны спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых, сопровождающиеся выраженной слабостью проксимальных мышц. У таких больных наиболее эффективна комбинированная терапия кальцитриолом и фосфатами. Как отмечалось выше, при тубулопатиях, связанных с рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратиреоз возникает редко.

При нарушениях функции почечных канальцев может нарушаться транспорт не только фосфата, но и других веществ (глюкозы, калия, аминокислот и мочевой кислоты). Этот комплекс изменений принято называть синдромом Фанкони. Возможны как спорадические, так и семейные случаи. Синдром Фанкони часто оказывается компонентом другого заболевания (например, болезни Вильсона или цистиноза). Он может возникать и при миеломной болезни — вероятно, из-за токсического действия белка Бенс-Джонса, который откладывается в канальцах.

По сходной причине остеомаляция и почечный канальцевый ацидоз возникают при синдроме Шегрена, при котором увеличивается экскреция с мочой β2-микроглобулина и ретинолсвязывающего белка. В развитии остеомаляции играет роль и почечный проксимальноканальцевый ацидоз; возможно, при нем нарушаются метаболизм витамина D или элиминация кальция и фосфата почками. Иногда остеомаляция развивается при гиперхлоремическом ацидозе другого происхождения — например, после наложения уретеросигмостомы.

Паранеопластический рахит и остеомаляция

Остеомаляция с ускоренной элиминацией фосфата почками часто возникает при опухолях мезенхимного происхождения, в том числе при гигантоклеточных опухолях костей (доброкачественной и злокачественной), гемангиомах и фибромах, раке предстательной железы, а также при репаративной гигантоклеточной гранулеме. Полагают, что опухоли секретируют гуморальные факторы, нарушающие транспорт фосфата в проксимальных канальцах и ингибирующие почечную 1α-гидроксилазу.

В ряде случаев удаление опухоли приводит к снижению элиминации фосфата почками, повышению уровня фосфата в сыворотке и излечению остеомаляции. При описанных синдромах уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке очень низкий, но при этом длительный прием довольно высоких доз кальцитриола не влияет на скорость элиминации фосфата и его концентрацию в сыворотке.

ХПН

У больных ХПН часто развивается остеомаляция. Это основное проявление почечной остеодистрофии у молодых больных; ее риск тем выше, чем ниже концентрации кальция и фосфата в плазме. Кроме того, при ХПН почти всегда наблюдаются вторичный гиперпаратиреоз и фиброзно-кистозный остит. Вероятно, развитие остеомаляции при ХПН связано со снижением синтеза 1,25(OH)2D3 в результате ингибирующего действия гиперфосфатемии на 1α-гидроксилазу или уменьшения количества функционирующих нефронов. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в ЖКТ.

Вторичный гиперпаратиреоз отчасти может быть обусловлен гиперфосфатемией вследствие снижения элиминации фосфата. Развитие остеомаляции при гиперфосфатемии и почти нормальном уровне кальция в плазме может быть обусловлено наличием в крови веществ, подавляющих минерализацию. В ряде случаев остеомаляция поддается лечению большими дозами эргокальциферола, холекальциферола или дигидротахистерола либо малыми дозами кальцитриола или кальцифедиола. Но у некоторых больных почечная остеодистрофия не поддается лечению ни эргокальциферолом, ни кальцитриолом.

Иногда витамин-D-резистентная остеомаляция возникает в связи с накоплением в костях алюминия. Алюминий накапливается во фронтах кальцификации, угнетает функцию остеобластов и вызывает нарушение минерализации. Иногда при незначительном отложении алюминия развивается апластическая остеопатия, при которой уменьшаются количество остеобластов и отложение органического матрикса. Для лечения с успехом применяют дефероксамин, который связывает алюминий и выводит его из костей и других тканей. У некоторых больных с ХПН наблюдается увеличение массы и плотности костной ткани. Этот так называемый остеосклероз лучше всего виден на рентгенограммах позвоночника, где он выглядит как чередование зон затемнения в области верхних и нижних границ тел позвонков и просветления в их центральной части («полосатый» позвоночник). Несмотря на уплотнение кости, при гистологическом исследовании выявляют широкие прослойки органического матрикса вокруг костных балок.

Гипофосфатазия

У детей грудного и младшего возраста рахит может быть обусловлен недостаточностью ЩФ, или гипофосфатазией. Выделяют три формы гипофосфатазии: инфантильную, ювенильную и взрослую. Рахит развивается только при инфантильной и ювенильной формах. У взрослых заболевание часто диагностируют уже в зрелом возрасте, но в анамнезе при этом часто отмечается раннее выпадение молочных и постоянных зубов. У взрослых гипофосфатазия сопровождается остеомаляцией и отложением в костях пирофосфата кальция. Инфантильная и ювенильная формы наследуются аутосомно-рецессивно, а взрослая — аутосомно-доминантно. Снижается активность в сыворотке нескольких изоферментов ЩФ. Выявлено несколько миссенс-мутаций гена ALPL, кодирующего костный, печеночный и почечный изоферменты ЩФ.

Хотя ЩФ в большом количестве присутствует в остеобластах, ее роль в минерализации костной ткани не установлена. Возможно, развитие остеомаляции и рахита при гипофосфатазии связано с накоплением неорганического пирофосфата — мощного ингибитора минерализации. Одновременно с неорганическим пирофосфатом в организме накапливаются другие субстраты ЩФ, поэтому при гипофосфатазии увеличивается экскреция с мочой фосфоэтаноламина, а в крови повышается уровень пиридоксаль-5′-фосфата. Накопления пиридоксаль-5′-фосфата в клетках не происходит, так как ЩФ — это внеклеточный фермент. Связь клинических проявлений гипофосфатазии с нарушением метаболизма пиридоксаль-5′-фосфата не установлена. Лечение не разработано.

Другие заболевания, связанные с нарушением минерализации костной ткани

Нарушения минерализации могут возникать при передозировке фторсодержащих препаратов и при лечении болезни Педжета этидронатом натрия. В некоторых случаях, например после паратиреоэктомии у больных с фиброзно-кистозным оститом (синдром голодных костей), обнаруживают гистологические признаки нарушения минерализации (увеличение числа костных балок, покрытых органическим матриксом, и толщины прослоек органического матрикса) в отсутствие изменений фронтов кальцификации и клинических проявлений остеомаляции.

Причина этих изменений — нарушение равновесия между процессами минерализации и образования органического матрикса. У детей с остеопетрозом замедлены процессы резорбции костей и обызвествления хрящей, но повышена скорость остеогенеза, поэтому у них также обнаруживают расширение прослоек органического матрикса и гипофосфатемию.

Клиническая картина, напоминающая остеомаляцию, может быть проявлением редкого заболевания неизвестной этиологии — несовершенного костного фиброгенеза. Основное проявление этого заболевания — боли в костях. При рентгенологическом исследовании обнаруживают зоны перестройки Лоозера, уплотнение костей и утолщение костных балок, придающее костям пестрый вид. При биопсии костной ткани выявляют расширение прослоек органического матрикса и изменение картины двойного лучепреломления кости, а при электронной микроскопии — наличие измененных коллагеновых волокон. Уровни кальция и фосфора в плазме остаются нормальными.

Лечение

При витамин-D-дефицитном рахите или остеомаляции назначают эргокальциферол (витамин D2) или холекальциферол (витамин D3) внутрь в дозах 800—4000 МЕ/сут (0,02— 0,1 мг/сут). У детей грудного и младшего возраста после нескольких недель такого лечения увеличиваются тонус и сила мышц, возрастают уровни кальция и фосфата в крови, снижается активность ЩФ и уменьшаются рентгенологические изменения. Через 6— 12 нед переходят на поддерживающую дозу, 200—400 МЕ/сут (обычно такие дозы применяют для профилактики рахита). Нередко через несколько месяцев больные полностью выздоравливают.

При тетании детям назначают более высокие начальные дозы эргокальциферола или холекальциферола и препараты кальция. У взрослых с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D в пище, даже при ежедневном приеме 2000 ME (0,5 мг) эргокальциферола или холекальциферола через 3—4 нед исчезают зоны перестройки Лоозера, а через 6 мес обычно наступает выздоровление. Для нормализации уровня кальцидиола в сыворотке при авитаминозе D у пожилых достаточно приема эргокальциферола или холекальциферола внутрь в дозе 50 000 ME один раз в неделю в течение 8 нед.

Если остеомаляция связана с нарушением всасывания витамина D в кишечнике, для ее лечения требуются более высокие дозы препаратов витамина D. Так, при стеаторее приходится назначать высокие дозы как препаратов витамина D (50 000—100 000 МЕ/сут эргокальциферола или холекальциферола), так и кальция (например, 15 г/сут лактата кальция или 4 г/сут карбоната кальция внутрь).

Если препараты витамина D не действуют при приеме внутрь, их вводят парентерально (например, 10 000 МЕ/сут в/м эргокальциферола). Иногда в дополнение к препаратам кальция назначают светолечение (солнечный свет или искусственные источники УФ-В). При этой форме остеомаляции эффективен также кальцитриол в небольших дозах (0,5— 1 мкг/сут). Фосфаты не следует применять при дефиците витамина D в пище и нарушении его всасывания в кишечнике, так как всасывание кальция при этом не улучшается, а избыток фосфата вызывает гипокальциемию. Лечение большими дозами эргокальциферола или холекальциферола обязательно проводят под контролем уровня кальция и кальцидиола в крови; полуколичественного определения кальция в моче для этого недостаточно.

Если остеомаляция вызвана приемом противосудорожных средств, назначают эргокальциферол или холекальциферол в дозе 1000 МЕ/сут под контролем уровня кальция и кальцидиола в крови до исчезновения симптомов и устранения рентгенологических изменений. В отмене противосудорожных средств, как правило, нет необходимости.

Труднее под даются лечению рахит и остеомаляция при тубулопатиях. До недавнего времени Х-сцепленный гипофосфатемический рахит лечили большими дозами эргокальциферола или холекальциферола (от 50 000 до нескольких сотен тысяч МЕ/сут), но при этом редко удавалось добиться полного выздоровления. В настоящее время в таких случаях принято назначать фосфаты в сочетании с кальцитриолом. Это оптимальный способ улучшить минерализацию костей и восстановить рост скелета. Фосфаты назначают внутрь в 5 приемов в дозе 1—3,6 г/сут в пересчете на фосфор (для детей — 50 мг/кг/сут). Доза кальцитриола должна составлять 0,5—2 мкг/сут (для детей — 30 нг/кг/сут). Под его влиянием увеличивается уровень кальция в сыворотке, что предупреждает вторичный гиперпаратиреоз.

Иногда при монотерапии фосфатами у взрослых исчезают мышечная слабость и боль в костях, а также рентгенологические и гистологические признаки остеомаляции. На ранней стадии лечения могут усилиться боль в костях и повыситься уровень ЩФ в крови. При остеомаляции, возникающей на фоне почечного канальцевого ацидоза, одновременно с фосфатами и кальцитриолом нередко применяют щелочные растворы. При уретеросигмостомии применяют бикарбонат натрия в таблетках; он устраняет ацидоз, повышает уровень ЩФ в крови и способствует излечению остеомаляции. Для профилактики рецидивов назначают бикарбонат натрия в таблетках или щелочные растворы в поддерживающих дозах.

При нефротическом синдроме и низком уровне кальцидиола в крови показаны небольшие дозы эргокальциферола или холекальциферола (800—1000 МЕ/сут). При гипокальциемии и остеодистрофии у больных с ХПН эффективны малые дозы кальцитриола. Рекомендованная начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут.

Если через 2—4 нед после начала лечения биохимические показатели остаются на прежнем уровне, то каждые 2—4 нед дозу увеличивают на 0,25 мкг/сут, до тех пор пока не будет достигнут желаемый эффект (в том числе пока не повысится уровень кальция и не снизится уровень ПТГ в сыворотке). Обычно бывает достаточно дозы 0,5—1 мкг/сут. Больным на гемодиализе, особенно при тяжелом фибрознокистозном остите, кальцитриол можно вводить в/в по 1— 2,5 мкг три раза в неделю. Так как биологический ответ организма на кальцитриол никак не регулируется, нередко (особенно в начале лечения) возникают преходящие гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому в первые 1— 2 мес лечения необходимо постоянно контролировать уровень кальция в сыворотке; после того как доза кальцитриола будет подобрана, уровень кальция можно определять немного реже.

Иногда в ходе лечения кальцитриолом возрастает уровень креатинина в крови и уменьшается его клиренс, но эти показатели отражают не столько нарушение функции почек, сколько изменение метаболизма креатинина. Так как время действия кальцитриола невелико, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 сут после прекращения лечения или уменьшения дозы. Разумеется, фосфаты при ХПН противопоказаны. Тем не менее иногда при передозировке невсасывающихся антацидных средств или удалении слишком больших количеств фосфата при гемодиализе развивается гипофосфатемия.

У взрослых, перенесших в детстве рахит, деформация костей может привести к развитию вторичного деформирующего остеоартроза, особенно тазобедренных и коленных суставов. Если же после излечения от рахита вовремя провести остеотомию, то впоследствии можно избежать развития деформирующего остеоартроза и необходимости более сложных ортопедических операций.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *