Home / Эндокринология / ПТГ: физиология, синтез, секреция, механизмы действия, патогенез

ПТГ: физиология, синтез, секреция, механизмы действия, патогенез

ПТГ отвечает за регуляцию уровня кальция в крови. Под действием этого гормона концентрация кальция в крови увеличивается. В свою очередь, при повышении этой концентрации синтез ПТГ снижается. Благодаря такой обратной связи концентрация кальция в крови поддерживается на постоянном уровне.

Молекулярные механизмы действия ПТГ

Механизмы действия ПТГ следующие:

1) он стимулирует резорбцию костной ткани, вызывая выход кальция в кровь;

2) он усиливает реабсорбцию кальция в почках, снижая его выведение с мочой;

3) он облегчает всасывание кальция в тонкой кишке (опосредованно, путем стимуляции синтеза l,25(OH)2D3).

Относительный вклад этих трех механизмов в регуляцию концентрации кальция в крови пока не установлен, однако считается, что быстрые изменения этой концентрации компенсируются в первую очередь за счет действия гормона на костную ткань и, в меньшей степени, на выведение кальция почками.

Долговременное же поддержание кальциевого баланса осуществляется в основном за счет действия ПТГ на синтез l,25(OH)2D3 и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике.

Ежедневно между кровью и костной тканью обменивается до 12 ммоль (500 мг) кальция; это довольно много по сравнению с общим количеством кальция во внеклеточной жидкости. ПТГ — главный регулятор этого обмена.

ПТГ оказывает ряд прямых и опосредованных эффектов на костную ткань. Время между введением гормона и выходом кальция из костной ткани в кровь зависит от дозы и состояния обменных процессов (возраста, характера питания и т. д.).

Обычно заметное изменение концентрации кальция в крови наблюдается через 30—60 мин, но усиление его выхода из костной ткани с помощью изотопных методов обнаруживается уже через несколько минут. Более того, сначала кальций быстро поступает в костную ткань (по-видимому, в клетки), а затем уже вымывается из костей в кровь. Продолжительное введение ПТГ приводит к увеличению числа клеток костной ткани, особенно остеокластов, и к интенсификации процессов перестройки кости.

Этот эффект наблюдается через несколько часов после начала введения гормона и продолжается еще несколько часов после прекращения введения. Постоянное повышение уровня ПТГ (например, при гиперпаратиреозе или при многодневной инфузии в эксперименте на животных) стимулирует резорбцию костной ткани остеокластами. Однако многодневное периодическое введение ПТГ животным больше стимулирует остеогенез, чем резорбцию.

Клинические исследования подтвердили, что длительное периодическое введение ПТГ увеличивает костную массу.

ПТГ действует на остеогенез через остеобласты, а на резорбцию костей — через остеокласты. Однако у остеокластов нет рецепторов ПТГ, и поэтому стимуляция ПТГ на остеокласты осуществляется опосредованно — через выделение остеобластами цитокинов.

В эксперименте стимуляция резорбции кости остеокластами под действием ПТГ наблюдается только в том случае, если в культуре клеток имеются и остеокласты, и остеобласты. Проводятся интенсивные исследования стимулирующих остеокласты цитокинов. Возможно, к ним относятся ИФР-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ и некоторые другие факторы.

Структура

Аминокислотная последовательность ПТГ быка, свиньи, крысы и человека одинакова. Молекула ПТГ состоит из единственной полипептидной цепи длиной в 84 аминокислотных остатка и не содержит цистеин и цистин.

Первичная последовательность куриного ПТГ определена по нуклеотидной последовательности клонированной кДНК. У кур утрачен (по сравнению с млекопитающими) протяженный участок в середине молекулы ПТГ, но имеется большая вставка вблизи С-конца. Общее число аминокислотных остатков — 88. Однако N-концевая последовательность, определяющая биологическую активность, практически одинакова у всех видов.

Определены структурные особенности, необходимые для связывания гормона с рецептором и проявления биологической активности. Синтетические пептиды, содержащие N-концевую последовательность (остатки 1—34), обладают характерным для ПТГ действием на транспорт кальция в почках и костях и усиливают всасывание кальция в кишечнике через стимуляцию почечной  1α-гидроксилазы. ПТГ-подобную активность проявляют и более короткие пептиды (наименее активен пептид, состоящий из остатков 2—26). Биологическая роль С-концевого участка молекулы пока не ясна. Возможно, для него существует специальный рецептор.

Гормон, лишенный части N-концевых аминокислотных остатков, связывается с рецептором, но не обладает биологической активностью. Пептид из остатков 7—34 конкурентно ингибирует связывание ПТГ с рецептором in vitro, но в организме его действие незначительно.

Синтез, секреция и элиминация

В ходе синтеза ПТГ сначала образуются молекулы-предшественники большего размера. ПрепроПТГ, состоящий из 115 аминокислотных остатков, превращается в про ПТГ остатков), и из него уже образуется ПТГ (84 остатка). Подобный механизм (синтез больших молекул-предшественников, затем их последовательное укорочение) характерен для образования многих секретируемых пептидов и белков.

Гидрофобные участки препроПТГ и других секретируемых белков направляют синтезируемую полирибосомами белковую цепь в полость эндоплазматического ретикулума и затем — в секреторные гранулы.

Механизм регуляции последовательного созревания ПТГ изучен недостаточно. Описан семейный гипопаратиреоз, при котором мутация участка гена, кодирующего препроПТГ, нарушала структуру гидрофобной части цепи и препятствовала секреции гормона.семейный гипопаратиреоз, при котором мутация участка гена, кодирующего препроПТГ, нарушала структуру гидрофобной части цепи и препятствовала секреции гормона.

При клонировании генов ПТГ быка, крысы и человека выявлена высокая степень их гомологии. Клонирование гена ПТГ и его экспрессия in vitro позволили охарактеризовать регуляторные участки гена, включая участки связывания 1,25(ОН)2D3-содержащего гетеродимерного комплекса, сайленсерные элементы и кальцийзависимые участки регуляции транскрипции.

Роль изменения скорости транскрипции в физиологической регуляции образования и секреции ПТГ неясна. Возможно, что скорость процессинга предшественников гормона или скорость протеолиза и метаболизма самого гормона (посттрансляционная регуляция образования ПТГ) более значимы для общей регуляции, чем скорость транскрипции.

Изменения экспрессии гена ПТГ вряд ли важны для регуляции уровня этого гормона при нормальных физиологических концентрациях кальция и l,25(OH)2D3 в крови или кратковременном действии внешних факторов, например голодании в течение суток. Запасы готового для секреции гормона зависят от концентрации кальция во внеклеточной жидкости: высокий уровень кальция активирует, а низкий — подавляет протеолитическое расщепление ПТГ.

Скорость секреции ПТГ зависит в основном от уровня ионизированного кальция в крови. При снижении общей концентрации кальция до 1,9—2,0 ммоль/л (7,5—8,0 мг%) скорость секреции ПТГ увеличивается в 5 раз. Бета-адреностимуляторы (например, адреналин) и стимуляторы Н2-рецепторов также увеличивают секрецию ПТГ, но их физиологическая роль пока не установлена. Наоборот, пропранолол и циметидин иногда снижают уровень ПТГ в крови.

Магний обладает сходным с кальцием, но менее выраженным действием на секрецию ПТГ. Маловероятно, что физиологические колебания уровня магния могут повлиять на секрецию ПТГ, но при выраженном снижении внутриклеточного содержания магния секреция ПТГ нарушается.

Кальций влияет на секрецию ПТГ через взаимодействие с кальциевыми рецепторами, сопряженными с G-белками и имеющими большой внеклеточный домен для связывания низкомолекулярных лигандов. Активация рецепторов при высоком уровне кальция подавляет секрецию ПТГ через систему вторых посредников — ИФ3 и ДАТ. Кальциевые рецепторы обнаружены в С-клетках щитовидной железы, секретирующих кальцитонин, в клетках паращитовидных желез, головного мозга и почек. Биологическая роль кальциевых рецепторов в этих органах (кроме паращитовидной железы) неизвестна.

Роль кальциевых рецепторов в физиологической регуляции паращитовидных желез подтверждается тем, что точечные мутации, нарушающие функцию этих рецепторов, приводят к гиперпаратиреозу или гипопаратиреозу.

Гормон, секретируемый нормальной тканью или аденомой паращитовидной железы быка и человека, по иммунологическим свойствам и молекулярной массе (9500) неотличим от экстрагируемого из ткани 84-членного пептида. Однако в крови человека и животных (быка, собаки) значительная часть пептидов, реагирующих с антителами против ПТГ, короче секретируемого или экстрагированного гормона.

Больше всего в крови фрагментов (молекулярная масса около 7000), лишенных N-концевого участка, определяющего гормональную активность. Физиологическая роль этих С-концевых, а также срединных фрагментов ПТГ не выяснена. Протеолиз ПТГ осуществляется в печени и почках.

Протеолитическое расщепление ПТГ должно привести к образованию второго фрагмента — N-концевого биологически активного участка молекулы с молекулярной массой 2000—3000. Показано, что паращитовидные железы секре-тируют как целые молекулы ПТГ, так и их фрагменты. Однако в крови (в том числе оттекающей от тех тканей, где идет протеолиз ПТГ) обнаружены только С-концевые и срединные фрагменты ПТГ.

Протеолиз секретаре ванного в кровь ПТГ, по-видимому, протекает с высокой и постоянной скоростью независимо от физиологического состояния (например, концентрации кальция).
Целые молекулы ПТГ быстрее элиминируются из крови, чем С-концевые и срединные фрагменты. Если используемые для определения ПТГ антитела не различают интактный гормон и его фрагменты, то результаты анализа отражают в основном изменение концентрации неактивных фрагментов.

Поэтому большинство старых методов позволяли лишь в целом оценить секреторную активность паращитовидных желез. Иногда при этом получали ложную информацию: так, поскольку неактивные фрагменты ПТГ выводятся в основном почками, при ХПН регистрировали очень высокое содержание ПТГ (на самом деле — преимущественно неактивных фрагментов) даже при нормальной функции паращитовидных желез. В последнее время для измерения концентрации интактного ПТГ используют высокоспецифичные методы РИА с двумя антителами.

ПТГ-подобные пептиды

— это паракринные факторы, играющие важную роль в развитии плода и в физиологии  взрослого организма. Они образуются во многих органах — головном мозге, поджелудочной железе, сердце, легких, молочных железах, плаценте, в эндотелии и гладких мышцах.

ПТГ и ПТГ-подобные пептиды — это разные белки, которые кодируются разными генами, однако они в значительной степени сходны. Имеется значительная гомология N-концевых участков ПТГ-подобных пептидов и ПТГ.

Именно эти участки определяют связывание молекулы с рецептором, и синтетические пептиды, состоящие из первых 34 аминокислотных остатков ПТГ-подобных пептидов, связываются с рецептором и активируют его точно так же, как и ПТГ.

Предполагается, что гены ПТГ и ПТГ-подобных пептидов филогенетически происходят от одного гена-предшественника. Структура гена ПТГ-подобных пептидов человека сложнее, чем структура гена ПТГ. Ген ПТГ-подобных пептидов содержит множество экзонов, а его транскрипт — сайтов альтернативного сплайсинга.

В результате образуются пептиды длиной в 141, 139 и 173 аминокислотных остатка. Их молекулы имеют много участков потенциального расщепления. Биологическая роль и происхождение отдельных ПТГ-подобных пептидов изучены плохо.

В настоящее время разработано несколько иммунологических методов определения ПТГ-подобных пептидов. Однако до сих пор неясно, имеются ли ПТГ-подобные пептиды в крови у здоровых взрослых людей: ПТГ-подобные пептиды, как паракринные факторы, могут синтезироваться, действовать и разрушаться местно внутри ткани.

У здоровых взрослых людей роль ПТГ-подобных пептидов в регуляции содержания кальция в крови незначительна. Однако некоторые опухоли, особенно плоскоклеточный рак, интенсивно секретируют ПТГ-подобные пептиды в кровь, и это может приводить к паранеопластической гиперкальциемии — синдрому, сходному с гиперпаратиреозом.

В ходе индивидуального развития ПТГ-подобные пептиды играют важную роль в регуляции обмена кальция и метаболизма костной ткани. Мыши, у которых ген ПТГ-подобных пептидов был инактивирован, рождаются со смертельными нарушениями, включая тяжелые поражения костей, напоминающие хондродисплазии.

У животных ПТГ-подобные пептиды регулируют поступление кальция через плаценту к плоду. ПТГ-подобные пептиды синтезируются клетками молочных желез и секретируются в молоко. Так, коровье молоко и грудное молоко человека содержат очень много этих пептидов, однако биологическое значение этого неясно. ПТГ -подобные пептиды могут также участвовать в регуляции сокращения матки.

Молекулярные механизмы действия

Влияния ПТГ опосредованы активацией рецепторов, сопряженных с G-белками, и разными вторыми посредниками — цАМФ, ДАТ и ИФ3. В связи с таким разнообразием вторых посредников, а также физиологического действия ПТГ на почки и кости возникает вопрос о том, какими механизмами могут быть обусловлены различные эффекты ПТГ. Для других гормонов часто имеется несколько подтипов рецепторов, и разные влияния опосредованы активацией разных подтипов.

Однако в клетках почек и костей человека, а также крысы и других животных обнаружен только один тип рецептора ПТГ (РТН1-рецептор). Исследования, в которых использовали клонированный рецептор ПТГ, показали, что один рецептор может быть связан с несколькими G-белками и соответствующими системами вторых посредников.

Близкие по структуре рецепторы ПТГ и кальцитонина состоят из 500—600 аминокислотных остатков. К этой же группе рецепторов относятся рецепторы глюкагона, секретина и ВИП; все эти рецепторы имеют некоторую степень гомологии между собой, но не с другими мембранными рецепторами. Исходя из первичной аминокислотной последовательности, была определена структура рецептора: внеклеточный домен, семь гидрофобных трансмембранных доменов, соединенных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, и внутриклеточный С-концевой домен. Внеклеточный домен связывает гормон, после чего внутриклеточный домен, взаимодействуя с G-белком, активирует систему вторых посредников.

Другой рецептор ПТГ (РТН2-рецептор) обнаружен в головном мозге. Первичная последовательность, параметры связывания с ПТГ и ПТГ-подобными пептидами РТН,- и PTH1-рецепторов различны. Естественный активатор этого рецептора и его физиологическая роль пока не выяснены.

Механизмы, благодаря которым активация вторых посредников приводит к тем или иным физиологическим эффектам ПТГ, пока неизвестны. В почках ПТГ подавляет реабсорбцию фосфата и бикарбоната, но усиливает реабсорбцию кальция и активирует 1α-гидроксилазу. В костной ткани ПТГ действует на синтез коллагена, активность ЩФ, орнитиндекарбоксилазы, цитратдекарбоксилазы и Г-6-ФД, синтез ДНК, белка и фосфолипидов, а также на транспорт кальция и фосфата. Эти биохимические изменения в конечном счете обусловливают действие гормона на метаболизм костной ткани и обмен кальция между костной тканью и кровью.

Патогенез

Гиперпаратиреоз развивается, например, при опухоли или гиперплазии паращитовидной железы. Избыток ПТГ стимулирует всасывание кальция в ЖКТ (в результате ускорения синтеза l,25(OH)2D3), препятствует выведению кальция с мочой, стимулирует резорбцию костной ткани — все это приводит к гиперкальциемии.

У всех больных ускоряется обмен в костной ткани, причем у многих резорбция преобладает над остеогенезом. Реакции на избыток гормона со стороны кишечника, почечной и костной тканей у разных больных по неизвестной причине существенно различны.

ПТГ подавляет также канальцевую реабсорбцию фосфата; это, в свою очередь, усугубляет гиперкальциемию, ускоряя синтез l,25(OH)2D3 и увеличивая чувствительность костной ткани к ПТГ. Кроме того, гипофосфатемия нарушает процесс минерализации в костной ткани, поэтому резорбция одних участков кости сопровождается недостаточной минерализацией соседних участков.

 

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *