Home / Эндокринология / ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ. КОНТРАЦЕПЦИЯ

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ. КОНТРАЦЕПЦИЯ

Прогестагены

Обычно прогестагены используют в сочетании с эстрогенами для заместительной гормональной терапии, в составе комбинированных пероральных контрацептивов и для лечения гипогонадизма. Чистые прогестагены назначают, когда необходимо вызвать секреторную трансформацию эндометрия (обследование при аменорее), подавить секрецию гонадотропных гормонов гипофизом с целью контрацепции (мини-пили или подкожные имплантаты, выделяющие прогестагены), для профилактики гиперплазии эндометрия при синдроме поликистозных яичников, в качестве паллиативного лечения рака молочной железы и тела матки, а также для лечения эндометриоза.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ. КОНТРАЦЕПЦИЯ

Даже когда необходимо прямое прогестагенное действие, предпочтение отдают не прогестерону, а его синтетическим производным для приема внутрь: медроксилрогестерону, мегесгролу, норэтистерону и норгестрелу, или высокодисперсному прогестерону. Препараты для парентерального введения включают масляный раствор прогестерона, медроксипрогестерон в виде суспензии и гидроксипрогестерон. Влагалищные свечи с прогестероном применяют для лечения недостаточности желтого тела, а подкожные имплантаты, выделяющие прогестагены, — для длительной контрацепции.

Основной побочный эффект прогестагенов, назначенных в непрерывном режиме, — маточные кровотечения вследствие относительной гипоэстрогении. К другим осложнениям относятся тошнота, рвота и гирсутизм. Изменение биохимических показателей функции печени наблюдается после приема производных прогестерона, алкилированных в положении 17α. Синтетические прогестагены противопоказаны при беременности и даже подозрении на нее из-за риска пороков развития у плода.

Эстрогены

Эстрогены применяют для контрацепции, лечения яичниковой недостаточности, дисфункциональных маточных кровотечений и рака молочной железы. Однако ни один из эстрогенных препаратов, как для приема внутрь, так и для парентерального введения, не обеспечивает того уровня эстрадиола в плазме, который наблюдается у здоровых женщин детородного возраста.

Эстрогенные препараты для приема внутрь включают нестероидные препараты с эстрогенной активностью (например, диэтилстильбэстрол), конъюгированные эстрогены, которые, прежде чем стать активными, должны подвергнуться гидролизу (обычно это эстрона сульфат, полученный из мочи жеребых кобыл), и аналоги эстрогенов, которые не могут быть превращены в эстрадиол (местранол, хинестрод).

Даже высокодисперсный эстрадиол, принятый внутрь, в организме быстро превращается в эстрон. Поскольку с помощью пероральных эстрогенных препаратов невозможно воспроизвести нормальные колебания уровня эстрадиола, правильнее считать такое лечение не физиологическим, а лишь фармакологическим замещением. Эстрогены для парентерального введения тоже редко имитируют физиологическую ситуацию.

Конъюгированные эстрогены для парентерального введения, как и эстрогены для приема внутрь, почти не превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (бензоат и валерат) редко обеспечивают циклические колебания уровня эстрадиола, соответствующие нормальным.

Пластыри с эстрадиолом поддерживают постоянный уровень этого гормона в крови и эффективны при климактерическом синдроме. Побочные эффекты при лечении эстрогенами различаются в зависимости от возраста.

Гипоэстрогения

При первичном (синдром Тернера) или вторичном гипогонадизме лечение эстрогенами в циклическом режиме надо начинать в пубертатном возрасте, чтобы обеспечить развитие и сохранение вторичных половых признаков и предотвратить остеопороз. Обычно назначают конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг/сут внутрь); для профилактики гиперплазии эндометрия их сочетают с медроксипрогестероном (2,5 мг/сут в течение всего цикла или 5— 10 мг/сут в течение последних дней цикла).

Другой метод — пероральные контрацептивы. Маточное кровотечение на фоне заместительной терапии эстрогенами требует гистологического исследования эндометрия. Заместительную терапию или пероральные контрацептивы можно использовать для угнетения секреции гонадотропных гормонов гипофизом, например при синдроме поликистозных яичников, когда главная цель лечения — подавить секрецию яичниковых андрогенов, для того чтобы женщина могла забеременеть.

Для полного развития вторичных половых признаков у девочек и лечения климактерического синдрома может потребоваться временное назначение эстрогенов в высоких дозах (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу для взрослых).

При дисфункциональном маточном кровотечении бывает необходимо парентеральное введение еще более высоких доз эстрогенов (10 мг эстрадиола или 25 мг конъюгированных эстрогенов) в сочетании с прогестагенами. Помимо отдаленных осложнений, вызываемых эстрогенами независимо от дозы, высокие дозы  вызвать тошноту, рвоту и отеки.

Контрацепция

Об использовании методов контрацепции, механизме их действия и осложнениях надо знать всем врачам. К тому же беременность обостряет многие хронические заболевания, и контрацепция — обязательное условие их лечения.

Эффективность любого метода зависит от его правильного использования. К самым распространенным методам относятся:

1) ритмические методы и прерванный половой акт;

2) барьерные методы: презерватив, спермициды (желе, влагалищные свечи) и влагалищные диафрагмы;

3) внутриматочные контрацептивы;

4) гормональные контрацептивы;

5) стерилизация и

6) искусственный аборт.

Ритмические и барьерные методы и прерванный половой акт предохраняют от беременности при правильном и постоянном использовании, но в целом их эффективность низкая из-за погрешностей в применении. Правда, эти методы реже других оказывают побочные действия, причем очень незначительные; единственное исключение — местные аллергические реакции.

Эффективность ритмических методов повышается, если женщина самостоятельно определяет приближение овуляции (например, по растяжимости шеечной слизи) и уровень ЛГ. Эти методы рекомендуются, когда есть относительные или абсолютные противопоказания к использованию других методов.

Барьерные методы относятся к старейшим, простейшим и наиболее распространенным методам контрацепции. Название этой группы методов первоначально предполагало, что они создают механическое препятствие, мешающее сперматозоидам достичь яйцеклетки, но сейчас к барьерным методам относят биологические, химические и механические методы предупреждения оплодотворения.

Барьерными методами нередко пренебрегают, но при правильном и постоянном использовании они достаточно надежно предупреждают беременность и снижают риск заболеваний, передающихся половым путем. Бели пара пользуется одним из барьерных методов, необходимые средства должны быть у них всегда под рукой.

Из нехирургических методов контрацепции наибольшее распространение получили внутриматочные и пероральные контрацептивы. Они эффективны, но могут вызвать тяжелые осложнения.

Внутриматочные контрацептивы. Эффективность большинства внутриматочных контрацептивов достигает 95—98%. В США используют только Т-образные внутриматочные контрацептивы двух видов: один содержит медь (для повышения эффективности) и требует замены каждые 8 лет, другой медленно выделяет прогестерон и требует ежегодной замены.

Введение внутриматочных контрацептивов болезненно, но терпимо; самопроизвольное изгнание наблюдается редко. Считается, что внутриматочные контрацептивы предупреждают беременность за счет хронической воспалительной реакции в эндометрии, препятствующей имплантации, но по некоторым данным, они предотвращают оплодотворение.

После введения внутриматочного контрацептива необходимо регулярно проверять, на месте ли он. Осложнения этого метода разнообразны. Межменструальные кровяные выделения, увеличение менструальной кровопотери и боли во время менструации часто вынуждают женщину обратиться к врачу с просьбой удалить контрацептив. Кроме того, во время менструации он может незаметно выпасть из матки.

Самые тяжелые осложнения — воспалительные заболевания матки и придатков, иногда приводящие к тубоовариальному абсцессу и бесплодию. При использовании внутриматочных контрацептивов воспалительные заболевания наблюдаются чаще, чем при использовании пероральных или барьерных контрацептивов, но не чаще, чем у женщин, вовсе не предохраняющихся от беременности. Риск воспалительных заболеваний наиболее высок при беспорядочной половой жизни.

Поэтому многие гинекологи против использования внутриматочных контрацептивов нерожавшими женщинами. К тому же беременность, наступившая на фоне внутриматочной контрацепции, вероятнее всего будет внематочной, поскольку этот метод контрацепции препятствует наступлению только маточной беременности.

Внутриматочный контрацептив повышает частоту самопроизвольных и инфицированных абортов, поэтому при наступлении беременности его следует удалить. Показаниями к удалению внутриматочного контрацептива служат также тяжелое, непрекращающееся кровотечение, боль внизу живота, лихорадка или выделения из половых путей.

Действие пероральных контрацептивов

Пероральные контрацептивы

Пероральными контрацептивами пользуются свыше 200 млн женщин во всем мире; в США их использует каждая четвертая женщина моложе 45 лет. Такая популярность объясняется простотой применения, низкой частотой беременностей (менее 1%) и довольно редкими осложнениями.

Наиболее широкое применение получили комбинированные пероральные контрацептивы. Комбинированные пероральные контрацептивы содержат один из двух синтетических эстрогенов (местранол или этинилэстрадиол) и один из семи синтетических прогестагенов (норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестрел, этинодиола диацетат, дезогестрел и норгестимат).

Содержание этинилэстрадиола или его эквивалента в существующих препаратах не превышает 50 мкг. Комбинированные препараты принимают в течение 21 дня, а потом делают перерыв на 7 дней. Препараты, содержащие только прогестагены, принимают в непрерывном режиме.

Наилучшим контрацептивом, то есть таким, который предупреждает беременность и вызывает при этом наименьшее число осложнений, вероятно, следует считать контрацептив с самым низким содержанием гормонов, достаточным для предупреждения беременности или дисфункционального маточного кровотечения. Ближе всего к этому идеалу трехфазные пероральные контрацептивы, содержащие не более 35 мкг эстрогенов и 1 мг прогестагенов.

Пероральные контрацептивы препятствуют овуляции за счет подавления секреции ФСГ и ЛГ. В результате снижается секреция эстрогенов, прогестерона и андрогенов яичниками. Кроме того, пероральные контрацептивы действуют и на половые пути: изменяют характер шеечной слизи и тем самым препятствуют проникновению сперматозоидов, подавляют сократительную и секреторную функцию матки и маточных труб.

Среди женщин моложе 40 лет, использующих пероральные и внутриматочные контрацептивы, смертность ниже, чем среди женщин, не предохраняющихся от беременности (разница обусловлена повышенной смертностью последних в связи с беременностью и родами). При использовании пероральных контрацептивов женщинами моложе 40 лет смертность гораздо заметнее снижается среди некурящих, чем среди курящих.

Смертность некурящих женщин 15—24 лет, использующих пероральные контрацептивы, ниже смертности женщин того же возраста, использующих другие методы контрацепции. При использовании ритмических и барьерных методов смертность выше, вероятно, в связи с большей частотой беременностей. Пероральные контрацептивы не рекомендуются курящим женщинам старше 35 лет и при повышенном риске инфаркта миокарда.

Пероральные контрацептивы, хотя и считаются, в общем, безопасными средствами, могут вызвать тяжелые осложнения. В большинстве ретроспективных и проспективных исследований отмечена повышенная заболеваемость тромбозом глубоких вен и ТЭЛА. Риск этих осложнений повышается в 2—12 раз, особенно при использовании препаратов, содержащих более 50 мкг эстрогенов.

Пероральные контрацептивы повышают риск тромбоэмболий после хирургического вмешательства, поэтому их отменяют как минимум за месяц до плановой операции.

Ретроспективные исследования показали, что пероральные контрацептивы в 3—9 раз повышают риск ишемического инсульта и в 2 раза — риск геморрагического инсульта. Однако, согласно трем крупным проспективным исследованиям, частота геморрагического инсульта повышается незначительно.

Тем не менее пероральные контрацептивы следует отменить, если у женщины появились нарушения зрения или сильные головные боли. Курение и возраст повышают риск инсульта и гибели от тромбоза глубоких вен, ТЭЛА и инфаркта миокарда.

Часто наблюдается небольшое повышение АД. В 5% случаев после 5 лет применения пероральных контрацептивов развивается артериальная гипертония (АД выше 140/90 мм рт. ст.). Под действием эстрогенов в печени усиливается синтез множества белков, в том числе субстрата ренина — ангиотензиногена. Считается, что увеличение образования ангиотензина и ведет к артериальной гипертонии. С другой стороны, артериальную гипертонию может вызвать прогестагенный компонент пероральных контрацептивов. В большинстве случаев АД нормализуется после отмены препарата.

Пероральные контрацептивы влияют на содержание липидов и липопротеидов в сыворотке. Характер изменений зависит от конкретного препарата. В общем, эстрогены повышают уровни ЛПВП и ЛПОНП, а прогестагены снижают уровень ЛПВП. Однако пероральные контрацептивы, содержащие менее 35 мкг эстрогенов, если и влияют на уровни липопротеидов, то очень слабо.

В некоторых случаях прием пероральных контрацептивов вызывает нарушение толерантности к глюкозе, что проявляется повышением уровней глюкозы и инсулина в плазме после перорального теста на толерантность к глюкозе. Оба показателя обычно нормализуются после отмены контрацептива. Поскольку при сахарном диабете (как инсулинозависимом, так и инсулинонезависимом) высок риск сердечнососудистых заболеваний, этим больным лучше пользоваться другими методами контрацепции.

Пероральные контрацептивы не следует рекомендовать при изменении биохимических показателей функции печени, атакже при острых и хронических заболеваниях печени. Редкое осложнение — пелиоз печени, который может вызвать смерть в результате внутрибрюшного кровотечения. У женщин, предрасположенных к холестазу беременных, возможна холестатическая желтуха.

Пероральные контрацептивы повышают концентрацию холестерина в желчи, что, вероятно, служит причиной двукратного повышения заболеваемости желчнокаменной болезнью и холециститом при их использовании.

Эстрогены повышают концентрацию множества белков, синтезируемых печенью, в том числе транскортина, глобулина, связывающего половые гормоны, и тироксинсвязывающего глобулина. Следовательно, лабораторные показатели функции щитовидной железы и надпочечников могут измениться, что надо учитывать при их интерпретации. Пероральные контрацептивы слегка снижают уровень АКТГ, возможно, благодаря торможению его секреции или катаболизма кортизола. Наконец, пероральные контрацептивы слегка повышают уровень пролактина в сыворотке, но их не считают причиной пролактином.

Другие побочные эффекты пероральных контрацептивов включают диспепсию, нагрубание молочных желез, увеличение веса, хлоазму, которая усиливается под действием солнечного света, и различные психические последствия, например депрессию, снижение или повышение полового влечения. Нет убедительных доказательств, что пероральные контрацептивы значительно повышают заболеваемость раком тела и шейки матки или молочной железы. В действительности пероральные контрацептивы оказывают множество благоприятных действий: устраняют дисменорею и ановуляторные кровотечения, снижают заболеваемость раком тела матки и яичников и, возможно, снижают риск заболеваний, передающихся половым путем.

Абсолютные противопоказания к использованию пероральных контрацептивов включают: тромбоэмболии или нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, ИБС, подозрение на рак молочной железы или другую эстрогензависимую опухоль, патологическое кровотечение из половых путей неясной этиологии, подозрение на беременность.

Относительные противопоказания должны быть сопоставлены с предполагаемой пользой и включают: артериальную гипертонию, мигрень, сахарный диабет, миому матки, серповидноклеточную анемию, гиперлипопротеидемию и предстоящее хирургическое вмешательство.

Другие гормональные контрацептивы. Разработаны гормональные контрацептивы для парентерального введения: подкожные имплантаты, выделяющие прогестагены, и медроксипрогестерон длительного действия, который вводят в/м по 150 мг каждые 3 месяца. Существует также посткоитальная контрацепция: прием высокой дозы эстрогенов в течение 5 дней во время фертильного периода цикла. При этом часто отмечаются тошнота и другие выраженные побочные эффекты.

Лечение эстрогенами в постменопаузе

Считается, что применение эстрогенов помогает уменьшить некоторые осложнения постменопаузы, в том числе остеопороз, и смягчить некоторые проявления старения. В отдельных районах США к середине 70-х гг. XX века уже каждая вторая женщина в постменопаузе получала заместительную терапию одним или несколькими эстрогенными препаратами на протяжении в среднем 5 лет; на эти препараты выписывалось около 30 млн рецептов в год.

Менопауза — это не просто дефицит эстрогенов, поскольку некоторое их количество продолжает образовываться. Эго скорее изменение метаболизма эстрогенов, когда основным эстрогеном становится эстрон; он образуется в периферических тканях не из эстрадиола, секретируемого яичниками, а из андростендиона.

Лечение эстрогенами во время менопаузы, как и любая другая терапия эстрогенами, — это, по сути, фармакологическая замена эстрадиола тем или иным аналогом эстрогенов, а не физиологическое замещение недостающего гормона. Для заместительной терапии используют конъюгированные эстрогены, нестероидные эстрогены (диэтилстильбэстрол), синтетические эстрогены (этинилэстрадиол или его производные), высокодисперсный эстрадиол, пластыри, гели, а также влагалищные свечи и кремы с эстрогенами.

Риск осложнений ниже всего при использовании следующих схем лечения: 1) эстрогены в минимальной эффективной дозе в циклическом режиме (в течение 25 дней каждый месяц) или в непрерывном режиме и 2) эстрогены с добавлением прогестагена в последние 10—14 дней или прогестаген в низкой дозе плюс эстроген в непрерывном режиме.

Наиболее отчетливый ранний эффект заместительной терапии — ослабление приливов, уменьшение атрофии слизистой половых органов и мочевых путей и атрофии кожи. Лечение эстрогенами ослабляет эти симптомы у большинства женщин. Если эстрогены назначают только для устранения приливов, лечение продолжают всего несколько лет, поскольку без лечения приливы обычно уменьшаются через 3—4 года.

Эффективность заместительной терапии эстрогенами для предупреждения последствий постклимактерического остеопороза, особенно в группе высокого риска (у худых белых женщин), подтверждается несколькими фактами. Во-первых, заболеваемость остеопорозом и частота его осложнений повышаются при преждевременной менопаузе и уменьшаются при длительной терапии эстрогенами. Во-вторых, эстрогены быстро улучшают кальциевый баланс, а при длительном приеме повышают плотность кости. В-третьих, у женщин, получающих эстрогены, частота переломов ниже.

Из побочных эффектов наибольшую тревогу вызывает, пожалуй, рак тела матки. Лечение эстрогенами увеличивает его вероятность в 6—8 раз. Чем больше продолжительность лечения и доза эстрогенов, тем выше риск; снизить его можно, комбинируя эстрогены с прогестагенами.

Несмотря на множество данных о том, что эстрогенные препараты вызывают рак тела матки, в последнее время возникли сомнения относительно клинической значимости этого влияния. Во-первых, некоторые исследователи доказали, что риск завышен из-за малочисленности контрольных групп в ретроспективных исследованиях. Во-вторых, в США, несмотря на повышение заболеваемости раком тела матки, смертность от него не повысилась. Фактически заболеваемость повышается за счет опухолей низкой степени злокачественности, которые гистологически бывает трудно отличить от гиперплазии. Эти опухоли мало влияют на продолжительность жизни.

Опасения, касающиеся артериальной гипертонии и ТЭЛА по всей видимости, необоснованны и опираются только на частоту этих осложнений у женщин детородного возраста, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы. Нет убедительных данных, что назначение низких доз эстрогенов в постменопаузе увеличивает частоту или тяжесть ТЭЛА, рака молочной железы и артериальной гипертонии.

Низкие дозы эстрогенов, по-видимому, не влияют на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта. Получены доказательства, что в действительности эстрогены могут снизить смертность от инфаркта миокарда. Лечение эстрогенами в постменопаузе слегка повышает риск желчнокаменной болезни.

При назначении эстрогенов в постменопаузе придерживаются следующих правил.

1) Для длительного лечения эстрогены назначают в минимальных эффективных дозах (конъюгированные эстрогены, 0,625 мг/сут, или высокодисперсный эстрадиол, 1 мг/сут внутрь, либо пластыри с эстрадиолом, заменяемые 1 или 2 раза в неделю). В некоторых клиниках женщинам с сохранной маткой назначают эстрогены в течение 15 сут, а в оставшуюся часть месяца — эстроген в комбинации с прогестагеном. Самая распространенная схема — эстроген с низкой дозой прогестагена в непрерывном режиме.

2) Такой режим заместительной терапии показан при преждевременной менопаузе (как спонтанной, так и вследствие овариэктомии).

3) Лечение эстрогенами показано при тяжелых приливах и атрофии слизистой половых органов и мочевых путей независимо от возраста. Приливы редко сохраняются дольше 7 лет, и если лечение направлено только на их устранение, оно не должно быть продолжительным.

4) У женщин, перенесших экстирпацию матки, вероятная польза лечения эстрогенами, по-видимому, превосходит его риск. Им рекомендуются эстрогены без прогестагенов в циклическом или непрерывном режиме. Не совсем понятно, надо ли назначать эстрогены всем женщинам с сохранной маткой. На наш взгляд, в отсутствие противопоказаний, безусловно, нужно назначать эстрогены для уменьшения остеопороза.

5) Всех женщин, получающих эстрогены, необходимо ежегодно осматривать.

Индукция овуляции

Применение гормональных препаратов и другие методы индукции овуляции описаны в соответствующих разделах данной главы.

Гонадолиберин и его аналоги

Для индукции овуляции при бесплодии с успехом применяют синтетический гонадолиберин — гонадорелин. Его вводят п/к или в/в с помощью носимого дозатора, который впрыскивает препарат с интервалом 90—120 мин в течение 10—20 сут. После того как произошла овуляция, для стимуляции желтого тела вводят ХГ.

Длительно действующие аналоги гонадолиберина, тормозящие овуляцию, используются для лечения многих гинекологических заболеваний. Они подавляют овуляцию и стероидогенез в яичниках за счет уменьшения числа рецепторов гонадолиберина и снижения секреции гонадотропных гормонов. Эта препараты проходят испытания в качестве контрацептивов, средств для лечения истинного преждевременного полового развития, эндометриоза, миомы матки, гирсутизма, а в сочетании с препаратами гонадотропных гормонов — для индукции овуляции, в том числе перед экстракорпоральным оплодотворением.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *