Home / Эндокринология / Порфирии: биосинтез гема, виды, симптомы, диагностика, лечение

Порфирии: биосинтез гема, виды, симптомы, диагностика, лечение

Порфирии — это группа врожденных и приобретенных болезней, при которых изменяется активность ферментов, участвующих в биосинтезе гема. В зависимости от того, где происходят избыточная продукция и накопление порфиринов или их предшественников, порфирии подразделяют на печеночные и эрнтропоэтические; некоторые порфирии имеют черты обеих групп.

Порфирии: биосинтез гема, виды, симптомы, диагностика, лечение

В клинической картине печеночных порфирий преобладают неврологические нарушения: боль в животе, нейропатия и психические расстройства, а эритропоэтические порфирии проявляются в основном фотодерматозами. Причина неврологических расстройств при печеночных порфириях пока не выяснена. Фотосенсибилизация кожи связана со способностью порфиринов ускорять образование кислородных радикалов под действием УФ-А. Кислородные радикалы вызывают повреждение клеток с последующим образованием рубцов. При некоторых порфириях приступы развиваются под действием стероидных гормонов, некоторых лекарственных средств и низкокалорийной диеты, которые
могут усиливать синтез порфиринов. Таким образом, в развитии порфирий принимают участие не только наследственность, но и факторы окружающей среды.

Большинство проявлений порфирий неспецифично, поэтому диагноз обычно ставят с опозданием. Для подтверждения диагноза необходимы лабораторные исследования.

Содержание 5-АЛК и порфобилиногена в моче легко определить химическими методами, а содержание и концентрацию порфиринов — методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кроме того, с помощью тонкослойной хроматографии можно определить характерный для данной порфирии профиль порфиринов и их предшественников, выделенных из кала. Тем не менее для подтверждения диагноза необходимо выявить недостаточность определенного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Благодаря расшифровке структуры соответствующих кДНК удалось установить молекулярные нарушения при отдельных порфириях. Молекулярно-генетические методы лежат в основе пренатальной диагностики порфирий в семьях больных.

Классификация порфирий

Печеночные порфирии

  • Аминолевулинатдегидратазная порфирия
  • Острая перемежающаяся порфирия
  • Наследственная копропорфирия
  • Вариегатная порфирия
  • Поздняя кожная порфирия

Эритропоэтические порфирии

  • Сидеробластная наследственная анемия
  • Эритропоэтическая уропорфирия
  • Эритропоэтическая протопорфирия

Биосинтез гема

Первый и последние три фермента, участвующие в биосинтезе гема, расположены в митохондриях, а остальные четыре — в цитозоле. Первый фермент, аминолевулинатсицтаза, при участии пиридоксальфосфата катализирует лимитирующую реакцию — превращение глицина и сукцинил-КоА в 5-АЛК. Индукция этого фермента в печени происходит под действием многих лекарственных средств, стероидных гормонов и химических соединений. Фермент имеет две формы, эритроидную и неэритроидную (конститутивную), которые кодируются разными генами. Существование двух разных генов обеспечивает тканеспецифическую регуляцию синтеза гема.

Биосинтез гема

Второй фермент, аминолевулинатдегидратаза, вызывает конденсацию двух молекул 5-АЛК с образованием порфобилиногена. Под действием гидроксиметилбилансинтазы (известной также как порфобилиногендезаминаза, или уропорфириноген-I-синтаза) четыре молекулы порфобилиногена соединяются «голова к хвосту» путем последовательного дезаминирования и образуют линейный тетрапиррол гидроксиметилбилан. Уропорфириноген-III-синтаза катализирует перегруппировку и быструю циклизацию гидроксиметилбилана в асимметричный порфириноген с восемью карбоксильными группами — уропорфириноген III.

Пятый фермент, уропорфириногендекарбоксилаза, вызывает последовательное отщепление четырех карбоксильных групп от остатков уксусной кислоты уропорфириногена III, в результате чего образуется копропорфириноген III, имеющий всего четыре карбоксильные группы. Он проникает в митохондрии, где под действием шестого фермента, копропорфириногеноксидазы, происходят декарбоксилирование и окисление двух из четырех остатков пропионовой кислоты с образованием винильных групп протопорфириногена IX. Таким образом, протопорфириноген IX имеет только две карбоксильные группы.

Следующий фермент, протопорфириногеноксидаза, отщепляет от протопорфириногена IX шесть атомов водорода, превращая его в протопорфирин IX. В отличие от своих предшественников, представляющих собой восстановленные тетрапирролы (порфириногены), протопорфирин — это окисленная форма. Под действием восьмого фермента, феррохелатазы (гемсинтетазы, протогемферролиазы), протопорфирин соединяется с атомом двухвалентного железа и превращается в гем.

Каждый фермент, принимающий участие в синтезе гема, кодируется отдельным геном. В настоящее время установлена локализация этих генов в геноме человека, а также расшифрованы нуклеотидные последовательности всех этих ферментов, включая обе формы аминолевулинатсинтазы.

Регуляция биосинтеза гема

Гем синтезируется в основном (около 85%) в клетках эритроидного ростка и входит в состав гемоглобина. Кроме того, синтез гема происходит в печени. Синтез гема в печени регулируется по механизму отрицательной обратной связи: свободный гем подавляет синтез аминолевулинатсинтазы на уровне транскрипции и препятствует транспорту этого фермента из цитозоля в митохондрии. Поскольку большая часть гема, образующегося в печени, используется для синтеза цитохрома Р450, регуляторные механизмы синтеза микросомальных ферментов, содержащих цитохром Р450, и аминолевулинатсинтазы тесно связаны между собой. Многие вещества, вызывающие индукцию микросомальных ферментов, индуцируют и аминолевулинатсинтазу.

Ген, кодирующий эритроидную аминолевулинатсинтазу, расположен на X-хромосоме. Степень его экспрессии выше, чем для неэритроидной формы фермента. Скорость синтеза гема в клетках эритроидного ростка зависит от транспорта железа. В процессе дифференцировки активность ферментов, участвующих в синтезе гема, возрастает синхронно.

Печеночные порфирии

Печеночные порфирии проявляются остро возникающими неврологическими нарушениями. Во время приступа порфирии в плазме и моче наблюдается повышение концентрации 5-АЛК и порфобилиногена печеночного происхождения.

Аминолевулинатдегидратазная порфири

Это редкая болезнь с аутосомно-рецессивным типом наследования, описанная у четырех европейцев, не состоящих в родстве. Острота и тяжесть этой формы порфирии зависят от остаточной активности аминолевулинатдегидратазы. Лечение и профилактику неврологических нарушений проводят так же, как и при других печеночных порфириях.

Клиническая картина

Проявления болезни разнообразны. Первые случаи описаны у двух немецких подростков из разных семей, у которых наблюдались боль в животе и нейропатия, напоминающие острую перемежающуюся порфирию. Третий случай описан у грудного ребенка в Швеции, который отставал в развитии и которому проводились повторные переливания крови и парентеральное питание. У четвертого больного, пожилого бельгийца, в возрасте 63 лет развились моторная нейропатия и эритроцитоз. По-видимому, чем ниже остаточная активность фермента, тем раньше начало болезни и тяжелее ее проявления.

Диагностика

У всех четверых больных в моче была повышена концентрация 8-АЛК и копропорфирина III. Активность аминолевулинатдегидратазы эритроцитов составляла менее 5% от нормальной. Однако при всех четырех случаях были обнаружены белки, реагирующие с антителами к аминолевулинатдегидратазе. При анализе ДНК были выявлены различные миссенсмутации, которые у ребенка привели к замене глицина-133 на аргинин (G133R) и валина-275 на метионин (V275M), а у одного из подростков — аргинина-240 на триптофан (R240W) и аланина-274 на треонин (А274Т).

Сукцинилацетон, сходный по структуре с 5-АЛК, и свинец подавляют активность аминолевулинатдегидратазы, при этом возрастает выделение 5-АЛК с мочой и может наблюдаться клиническая картина, напоминающая острую порфирию. Поэтому аминолевулинатдегидратазную порфирию следует дифференцировать с отравлением свинцом и тирозинемией типа I (недостаточностью фумарилацетоацетазы, вызывающей накопление сукцинил ацетона).

У гетерозигот заболевание клинически не проявляется, концентрация 5-АЛК в моче у них нормальная, однако активность аминолевулинатдегидратазы эритроцитов несколько снижена. Отдельные мутации могут быть выявлены с помощью анализа ДНК. Методы пренатальной диагностики пока не разработаны. Перспективным представляется измерение активности аминолевулинатдегидратазы в культивируемых ворсинах хориона или амниоцитах.

Лечение

Лечение такое же, как при острой перемежающейся порфирии (см. ниже). Грудной ребенок, описанный выше, несмотря на парентеральное питание и повторные переливания крови, развивался плохо, поэтому ему произвели трансплантацию печени, но экскреция 5-АЛК и копропорфирина III с мочой не уменьшилась.

Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия (пирролопорфирия, шведская порфирия) — это болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования, при которой активность гидроксиметилбилансинтазы снижена вдвое. Распространенность этой формы порфирии довольно высока, особенно в Скандинавских странах и, возможно, в Великобритании. У большинства гетерозигот имеется недостаточность фермента различной степени. Приступы порфирии могут быть спровоцированы некоторыми лекарственными средствами, экзогенным и эндогенным прогестероном и низкокалорийной диетой.

Клиническая картина

У большинства гетерозигот симптомы болезни появляются только под действием факторов, стимулирующих образование порфиринов. Чаще всего это эндогенный и экзогенный прогестерон, лекарственные средства, спиртные напитки или низкокалорийная диета.

В таблице приведены основные лекарственные средства, которые нельзя применять при перемежающейся порфирии, наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии, а также некоторые препараты, которые считаются безвредными. Инфекции и хирургические вмешательства также могут вызвать приступ порфирии.

Назначение лекарственных средств при острой перемежающейся порфирии, наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии

Противопоказаны Не противопоказаны
Алкалоиды спорыньи. Аспирин.
Барбитураты. Атропин.
Вальпроевая кислота. Бромиды.
Глутетимид. Глюкокортикоиды.
Гризеофульвин. Инсулин.
Даназол. Наркотические анальгетики.
Карбамазепин. Парацетамол.
Мепробамат. Пенициллины.
Метиприлон.

Мефенитоин.

Сульфаниламиды.

Этанол

 Стрептомицин.

Диагноз перемежающейся порфирии установить нелегко, потому что большинство ее симптомов неспецифичны и не наблюдаются до наступления полового созревания. Эта болезнь редко бывает смертельной, но может привести к инвалидности. Часто наблюдается боль в животе, обычно постоянная, не имеющая четкой локализации, но иногда схваткообразная. Нередки также метеоризм, ослабление перистальтики и кишечная непроходимость, изредка—усиление перистальтики и понос.

Поскольку описанные явления связаны не с воспалением, а с висцеральной нейропатией, пальпация живота обычно безболезненна, а лихорадка и лейкоцитоз незначительны или отсутствуют. Характерны также тошнота, рвота, запор, тахикардия, артериальная гипертония, психические нарушения, боль в конечностях, шее, груди, головная боль, мышечная слабость, нарушения чувствительности, частое болезненное мочеиспускание и задержка мочи. Тахикардия, артериальная гипертония, психомоторное возбуждение, тремор и усиленное потоотделение — следствия повышенного симпатического тонуса.

Нейропатия вызвана дегенерацией и, в меньшей степени, демиелинизацией аксонов мотонейронов. Не все приступы сопровождаются выраженной нейропатией; обычно преобладают абдоминальные симптомы. При развитии моторной нейропатии сначала поражаются проксимальные группы мышц. Острота и тяжесть поражения могут быть различными.

Сухожильные рефлексы нормальные или усиленные, а при выраженной нейропатии могут ослабляться или выпадать. Поражение бывает асимметричным или очаговым, часто поражаются черепные нервы. Нарушение чувствительности и парестезия менее выражены. Прогрессирующая мышечная слабость может привести к дыхательной недостаточности, бульбарному параличу и смерти. Вследствие высокого симпатического тонуса и развития аритмий возможна внезапная смерть.

Приступы заболевания иногда сопровождаются психическими расстройствами, такими, как бессонница, депрессия, дезориентация, галлюцинации и параноидные состояния. Возможны эпилептические припадки, вызванные поражением нервной системы или гипонатриемией. Лечение припадков затрудняется тем, что почти все противосудорожные средства (кроме бромидов) могут вызвать обострение перемежающейся порфирии. По-видимому, безопаснее применять клоназепам, чем фенитоин и барбитураты.

Причины гипонатриемии — поражение гипоталамуса и повышение секреции АДГ, потеря электролитов при рвоте и поносе, недостаточное поступление натрия с пишей и его избыточное выведение почками. Возможны стойкая артериальная гипертония и нарушение функции почек. Боль в животе обычно продолжается несколько часов, парезы сохраняются несколько суток, а иногда и несколько лет.

Диагностика

Во время приступов в плазме и моче повышаются концентрации б-АЛК и порфобилиногена. Суточная экскреция порфобилиногена с мочой составляет 220—880 мкмоль (50—200 мг), а 8-АЛК — 150—760 мкмоль (20—100 мг). В норме эти показатели равны 0—18 мкмоль (0—4 мг) и 8—53 мкмоль (1—7 мг) соответственно. Когда приступ стихает, экскреция 8-АЛК и порфобилиногена обычно снижается, особенно после введения гемина.

Нормальный уровень порфобилиногена в моче позволяет с уверенностью исключить острую перемежающуюся порфирию. В отличие от наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии при острой перемежающейся порфирии содержание порфиринов в кале нормальное или повышено незначительно. У большинства гетерозигот с бессимптомным дефицитом гидрокси метилбиланс и нтазы экскреция 5-АЛК и порфобилиногена с мочой не повышена. Поэтому для подтверждения диагноза и выявления носителей болезни среди членов семьи измеряют активность гидроксиметилбилансинтазы в эритроцитах.

У большинства гетерозигот имеется недостаточность фермента в эритроцитах (классическая форма). Активность гидроксиметилбилансинтазы выше в молодых эритроцитах, поэтому при усилении эритропоэза она может стать нормальной. У больных с более редкой неэритроидной формой острой перемежающейся порфирии активность гидроксиметилбилансинтазы в эритроцитах нормальная, а в других тканях наполовину снижена. Обе формы гидроксиметилбилансинтазы кодируются одним геном, который имеет два промотора, один из которых запускает транскрипцию неэритроидной формы фермента, присутствующей во всех тканях, а другой — транскрипцию эритроидной формы.

В разных семьях с острой перемежающейся порфирией обнаружили несколько делений и более 45 точечных мутаций этого гена. Мутации приводят к изменению кинетических свойств фермента и его стабильности или преждевременному образованию терминирующих кодонов. При неэритроидной форме острой перемежающейся порфирии обнаружены точечные мутации в инициирующем метиониновом кодоне, препятствующие трансляции, или в 5′-концевом сайте сплайсинга первого интрона транскрипта, нарушающие сплайсинг.

Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов позволяет выявить гетерозиготы среди родственников больного. В настоящее время делаются попытки определить мутации этого гена во всех семьях с острой перемежающейся порфирией. Это позволит выявить всех гетерозигот и посоветовать им избегать факторов риска. Пренатальная диагностика болезни возможна путем исследования культивируемых амниоцитов или ворсин хориона.

Лечение

Во время приступов для облегчения болей в животе применяют наркотические анальгетики, а для лечения тошноты, рвоты, тревожности и психомоторного возбуждения — фенотиазины. При бессоннице назначают хлоралгидрат, а в качестве транквилизаторов предпочтительнее использовать низкие дозы бензодиазепинов. Во время приступов вводят глюкозу в/в (не менее 300 г/сут) и, если больной не может принимать пищу, назначают парентеральное питание.

Внутривенное введение гемсодержащих препаратов вместо глюкозы эффективнее уменьшает экскрецию порфиринов и способствует быстрому прекращению приступа. Чем позже начинают лечение, тем меньше его эффективность, поэтому гемсодержащие препараты (гемин, гем-альбумин или гема аргинат) вводят в дозе 3—4 мг/кг/сут (в пересчете на гем) в течение 4 сут, как можно раньше после начала приступа. Гем-альбумин и гема аргинат химически стабильны и реже, чем гемин, вызывают флебиты и нарушения свертывания. Скорость восстановления двигательных функций зависит от степени повреждения мотонейронов и при своевременном лечении не превышает 1—2 сут.

При тяжелой моторной нейропатии восстановительный период может занять от нескольких месяцев до нескольких лет. Устранение провоцирующих факторов способствует прекращению приступа и предотвращает рецидивы. У некоторых женщин приступы связаны с менструальным циклом, в этих случаях помогают синтетические аналоги гонадолиберина.

Поздняя кожная порфирия и гепатоэритропоэтическая протопорфирия

Как для поздней кожной порфирии, так и для гепатоэритропоэтической протопорфирии характерна недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Поздняя кожная порфирия (урокопропорфирия) — это самая распространенная из порфирий. Она может быть спорадической (I тип) или семейной (II и III типы).

При поздней кожной порфирии I типа активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена в печени, но не в эритроцитах; какие-либо мутации не выявлены. Заболевание сходно с токсической порфирией, иногда возникающей у здоровых людей под действием галоген-замещенных ароматических углеводородов. При семейных формах поздней кожной порфирии имеется недостаточность фермента в печени, эритроцитах и других тканях (II тип, наследуется аутосомно-доминантно) или только в печени (III тип). При редкой гепатоэритропоэтической протопорфирии, наследуемой аутосомно-рецессивно, сохраняется остаточная активность уропорфириногендекарбоксилазы.

Клиническая картина

Основное проявление поздней кожной порфирии — фотодерматоз. Неврологические нарушения обычно отсутствуют. На открытых участках кожи (лицо, тыльная поверхность кистей и стоп, предплечья, голени) появляются пузыри и везикулы. Кожа на этих участках очень нежная, при малейшей травме на ней образуются пузыри и ссадины. Иногда до или после образования везикул на коже появляются мелкие белые папулы (милиум). Пузыри и образующиеся на их месте эрозии заживают медленно и часто инфицируются. Кроме того, могут наблюдаться гипертрихоз и гиперпигментация кожи, особенно на лице, а также склеродермоподобное уплотнение кожи с образованием рубцов и очагов обызвествления.

Недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы может развиваться под действием многих факторов, включая злоупотребление алкоголем, избыток железа, эстрогены, а также некоторые химикаты. Так, в 50-е гг. на востоке Турции было отмечено множество случаев порфирии, вызванной употреблением в пищу пшеницы, обработанной фунгицидом гексахлорбензолом. Опыты на животных показали, что гексахлорбензол ингибирует уропорфириногендекарбокси-лазу и вызывает симптомы, напоминающие позднюю кожную порфирию. Таким же действием у человека обладают ди- и трихлорфенолы и «диоксин». При поздней кожной порфирии может развиться цирроз печени и повышается риск печеночноклеточного рака, клетки которого в отличие от гепатоцитов не вырабатывают порфирины.

Гепатоэритропоэтическая протопорфирия имеет черты эритропоэтических порфирий и напоминает эритропоэтическую уропорфирию. Она проявляется образованием пузырей, везикул и рубцов на коже, гипертрихозом и красным окрашиванием мочи у детей.

Диагностика

В печени, плазме, моче и кале повышено содержание порфиринов. Возможно небольшое повышение концентрации 8-АЛК в моче, при этом уровень порфобилиногена не изменяется. Порфирины в моче и хиазме представлены в основном уропорфирином и 7-карбоксилатпорфирином, в меньшей степени — копропорфирином, 5- и 6-карбоксилатпорфирином. В кале, а иногда — в плазме и моче повышается уровень изокопропорфиринов. Повышение уровня изокопропорфиринов — признак недостаточности уропорфириногендекарбоксилазы печени.

Позднюю кожную порфирию II типа можно отличить от гепатоэритропоэтической протопорфирии по активности уропорфириногендекарбоксилазы эритроцитов. У больных и членов их семей с латентной формой поздней кожной порфирии II типа активность уропорфириногендекарбоксилазы в печени, эритроцитах и культуре фибробластов кожи составляет 50%, а при гепатоэритропоэтической протопорфирии — 3—28% от нормы.

У больных поздней кожной порфирией II типа и гепатоэритропоэтической протопорфирией обнаружено несколько точечных мутаций гена, кодирующего уропорфириногендекарбоксилазу. Течение разных типов поздней кожной порфирии зависит от содержания железа в печени. При наследственных формах болезни (II и III типы) под действием избытка железа остаточная активность уропорфириногендекарбоксилазы еще более снижается и составляет менее 50% от нормы. При поздней кожной порфирии I типа количество фермента не изменяется, но большая его часть, по-видимому, находится в неактивной форме; после кровопусканий активность фермента постепенно восстанавливается.

Лечение

Прежде всего следует прекратить употребление спиртных напитков, прием эстрогенов, препаратов железа и любых других лекарственных средств, которые могут вызвать обострение болезни, но иногда этой меры недостаточно. Наилучший эффект оказывают кровопускания, так как после них уменьшается содержание железа в печени. Каждые 1— 2 нед удаляют 450 мл крови. Поскольку избыток железа обычно невелик, достаточно провести 5—6 кровопусканий. При этом во избежание железодефицитной анемии нужно следить за концентрациями гемоглобина и ферритина в сыворотке и гематокритом. После наступления ремиссии кровопускания обычно прекращают. В случае рецидива кровопускания возобновляют.

Хлорохин и гидроксихлорохин образуют с порфиринами комплексные соединения и способствуют их выведению. При поздней кожной порфирии назначают низкие дозы этих препаратов (например, по 125 мгхлорохина фосфата 2 раза в неделю), так как обычные дозы могут вызвать преходящее, иногда значительное, повышение чувствительности к солнечному свету и повреждение гепатоцитов. Для исключения печеночноклеточного рака показаны УЗИ, КТ или МРТ. При терминальной стадии ХПН больным поздней кожной порфирией вводят препараты эритропоэтина.

Наследственная копропорфирия

Это печеночная порфирия с аутосомно-доминантным типом наследования, для которой характерна недостаточность копропорфириногеноксидазы. Болезнь может сопровождаться фотосенсибилизацией. Описано несколько случаев гомозиготной наследственной копропорфирии.

Клиническая картина

Приступы наследственной копропорфирии протекают так же, как и при острой перемежающейся порфирии, и вызываются теми же факторами. Кожные проявления могут напоминать позднюю кожную порфирию или вариегатную порфирию. Болезнь редко проявляется до наступления пубертатного периода; чаще болеют женщины. У гомозигот поражение кожи возникает уже в детстве.

Диагностика

В развернутой стадии болезни, а иногда и в отсутствие симптомов в моче и кале значительно повышается содержание копропорфирина. Во время приступов концентрации 8-АЛК и порфобилиногена в моче повышены, но между приступами могут нормализоваться. Для подтверждения диагноза определяют активность копропорфириногеноксидазы. Однако эта методика доступна далеко не везде, и к тому же для измерения нельзя использовать эритроциты.

Лечение

Неврологические нарушения лечат так же, как при острой перемежающейся порфирии. Хлорохин и кровопускания неэффективны.

Вариегатная порфирия

Вариегатная порфирия (копропротопорфирия) — это печеночная порфирия с аутосомно-доминантным типом наследования, для которой характерна недостаточность протопорфириногеноксидазы. Она может проявляться неврологическими нарушениями, фотодерматозом или их сочетанием.

Клиническая картина

Неврологические нарушения появляются после полового созревания. Приступы протекают так же, как при острой перемежающейся порфирии и наследственной копропорфирии, и вызываются теми же препаратами, стероидными гормонами и изменениями в рационе. Кожа поражается чаще, чем при наследственной копропорфирии, но поражение кожи редко сопровождается неврологическими нарушениями. Поскольку кожные проявления при вариегатной порфирии, наследственной копропорфирии и поздней кожной порфирии клинически и гистологически совершенно идентичны, различить эти болезни можно только путем исследования содержания порфиринов и их предшественников в крови, моче и кале.

Вариегатная порфирия чаще всего встречается в ЮАР, где ее распространенность среди белого населения составляет 3:1000. Большинство больных — это потомки семейной пары, которая эмигрировала в Южную Африку из Голландии в 1688 г. У гомозигот наблюдаются фотосенсибилизация, неврологические нарушения, задержка роста и развития, а также повышение концентрации комплекса протопорфирина с цинком в эритроцитах.

В нескольких семьях было описано сочетание вариегатной и семейной поздней кожной порфирий — двойная порфирия. У членов одной большой семьи в Великобритании описана сочетанная недостаточность протопорфириногеноксидазы и оксиметилбилансинтазы, получившая название честерская порфирия. Заболевание сопровождалось типичными приступами, но без фотосенсибилизации. Пока непонятно, следует ли считать честерскую порфирию вариантом острой перемежающейся или вариегатной порфирий.

Диагностика

В развернутой стадии болезни повышается содержание протопорфирина в кале, а копропорфирина — в кале и моче. Во время приступов в моче повышаются концентрации 5-АЛК и порфобилиногена. В плазме повышена концентрация порфиринов, особенно при наличии кожных проявлений. Вариегатную порфирию можно легко отличить от других порфирий, в особенности от поздней кожной порфирии, определив спектр флюоресценции порфиринов плазмы в нейтральной среде.

Определение активности протопорфириногеноксидазы в культуре фибробластов или лимфоцитов доступно далеко не везде. Носителей можно выявить, определив содержание порфиринов в кале у родственников больного.

Лечение

Во время приступов, так же, как при острой перемежающейся порфирии, вводят гемин. Единственный эффективный способ предотвращения поражения кожи — защита от солнечных лучей. Бетакаротин, кровопускания и хлорохин неэффективны.

Эритропоэтические порфирии

Для эритропоэтических порфирий характерны фотодерматозы, вызванные отложением в коже избытка порфиринов из эритроцитов и плазмы.

Сидеробластная наследственная анемия

Это заболевание, вызванное недостаточностью эритроидной формы аминолевулинатсинтазы, наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой, и проявляется неэффективным эритропоэзом, слабостью и бледностью.

Клиническая картина

У мальчиков в грудном возрасте развивается тяжелая гемолитическая анемия. Гемолиз приводит к вторичному гиперспленизму, увеличению запасов железа в организме и гемосидерозу. Тяжесть болезни зависит от остаточной активности эритроидной аминолевулинатсинтазы и эффективности терапии пиридоксином. При исследовании мазков крови обнаруживают микроцитарную гипохромную анемию со значительным анизоцитозом, пойкилоцитозом и полихромазией; лейкоциты и тромбоциты выглядят нормальными.

Диагностика

Клеточность костного мозга повышена, в нем преобладают незрелые элементы, имеются мегалобласты и нарушено созревание эритроцитов. При окраске берлинской лазурью обнаруживают сидеробласты. Содержание порфиринов и их предшественников в моче и кале не повышено. Уровень эритроидной аминолевулинатсинтазы в костной мозге снижен, но измерить его мешает нормальная активность неэритроидной формы фермента. Для подтверждения диагноза необходимо выявить мутацию гена эритроидной аминолевулинатсинтазы.

Лечение

При тяжелой анемии иногда помогает прием пиридоксина, фосфорилированная форма которого (пиридоксальфосфат) является кофактором аминолевулинатсинтазы; у нескольких больных, у которых лечение было эффективно, обнаружены мутации, нарушающие связывание фермента с кофактором. Лечение пиридоксином позволяет избежать переливаний крови или уменьшить их частоту. При неэффективности пиридоксина применяют повторные переливания крови в сочетании с комплексобразующими средствами.

Эритропоэтическая уропорфирия

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная эритропоэтическая порфирия, болезнь Гюнтера) — это болезнь с аутосомно-рецессивным типом наследования, при которой наблюдаются недостаточность уропорфириноген-III-синтазы, накопление уропорфирина I и копропорфирина I, гемолитическая анемия и поражение кожи.

Клиническая картина

Уже в раннем грудном возрасте развивается тяжелый фотодерматоз. Кожа на открытых участках тела нежная, ранимая, везикулы и пузыри легко рвутся и инфицируются. Наблюдаются утолщение кожи, неравномерность ее пигментации и гипертрихоз. Вторичная инфекция приводит к образованию уродливых рубцов на лице и кистях. Порфирины накапливаются в зубах и костях. Зубы приобретают красно-коричневую окраску и светятся при осмотре под лампой Вуда. Гемолиз, по-видимому, связан с избытком порфиринов в эритроцитах и приводит к спленомегалии. При легком течении первые проявления болезни появляются только у взрослых.

Диагностика. В костном мозге, эритроцитах, плазме, моче и кале повышено содержание уропорфирина и копропорфирина (в основном изомеров типа I). Для подтверждения диагноза необходимо измерить активность уропорфириноген-III-синтазы. Для пренатальной диагностики измеряют уровень порфиринов в околоплодных водах и активность уропорфириноген-III-синтазы в культуре амниоцитов или ворсин хориона. При молекулярном анализе мутантных аллелей у 20 больных, не состоящих в родстве, были обнаружены генные перестройки, нарушение процессинга мРНК и несколько точечных мутаций, приводящих к замене аминокислот.

Лечение

Подавление эритропоэза путем переливания крови эффективно, но может привести к накоплению железа и гемосидерозу. Спленэктомия уменьшает интенсивность гемолиза и необходимость в переливаниях крови. Очень важно обеспечить защиту от солнечных лучей и повреждений кожи. Иногда помогает бетакаротин. Следует своевременно лечить инфекционные осложнения. Попытка трансплантации костного мозга у одного из больных вызвала осложнения, от которых он умер.

Эритропоэтическая протопорфирия

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно и связано с недостаточностью феррохелатазы. Протопорфирин накапливается в клетках эритроидного ростка и плазме и выводится с желчью и калом. Эритропоэтическая протопорфирия — самая распространенная из эритропоэтических порфирий. Среди всех порфирий она занимает второе место, уступая по распространенности лишь поздней кожной порфирии.

Клиническая картина

Поражение кожи появляется в детстве и протекает не так, как при других порфириях. Через несколько минут пребывания на солнце появляются гиперемия, отек, жжение и зуд, напоминающие отек Квинке. Общее состояние не соответствует выраженности солнечных ожогов. Везикулы и пузыри нехарактерны, они появляются только у 10% больных. При регулярном воздействии солнечного света кожа становится плотной, блестящей, появляются морщины на лице, особенно вокруг губ, корки и эрозии на губах и линейные рубцы на носу и тыльной поверхности кистей. Обширные рубцы, гиперпигментация, повышенная ранимость кожи и гирсутизм редки.

Основной источник протопорфирина — ретикулоциты костного мозга. В эритроцитах протопорфирин не связан с цинком, и большая его часть входит в состав гемоглобина. Протопорфирин плазмы связан с альбумином. Гемолиз и анемия незначительны или отсутствуют.

Функция печени обычно не нарушается, но у некоторых больных развивается цирроз печени, который приводит к печеночной недостаточности и смерти. Поражение печени, по-видимому, вызвано накоплением протопорфирина, ему часто предшествует повышение концентрации протопорфирина в эритроцитах и плазме. Отложение нерастворимых кристаллов протопорфирина в гепатоцитах может вызвать холестаз. У некоторых больных обнаруживают желчные камни, частично состоящие из протопорфирина.

У некоторых гетерозигот не обнаруживают признаков болезни и накопления протопорфирина в эритроцитах. Следовательно, фенотипическая выраженность может быть разной.

Диагностика

В костном мозге, эритроцитах, плазме, желчи и кале повышено содержание протопорфирина. Уровень порфиринов и их предшественников в моче не меняется. Активность феррохелатазы в культуре лимфоцитов или фибробластов снижена.

Лечение

Бетакаротин, 120—180 мг/сут внутрь, улучшает переносимость солнечного света у большинства больных. Дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать уровень каротина в сыворотке 10—15 мкмоль/л (600—800 мкг%). Единственный побочный эффект — желтоватая окраска кожи вследствие каротинемии. Бетакаротин нейтрализует синглетный кислород и свободные радикалы. К сожалению, этот препарат малоэффективен при других порфириях, сопровождающихся фотосенсибилизацией.

Поражение печени плохо поддается лечению. Возможно улучшение при лечении холестирамином и другими адсорбентами, например активированным углем, которые прерывают кишечно-печеночный кругооборот протопорфирина и способствуют его выведению с калом. При гемолизе и выраженной спленомегалии выполняют спленэктомию. Калорийность пищи должна быть достаточной; не следует принимать препараты, влияющие на биосинтез гема или нарушающие выделительную функцию печени. Следует предупреждать или лечить дефицит железа. Иногда бывают эффективны переливание крови или в/в введение препаратов гема, которые подавляют образование прогопорфирина в печени и клетках эритроидного ряда. Некоторым больным с тяжелым поражением печени проводят ее трансплантацию.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *