Home / Эндокринология / Паранеопластическая гиперкальциемия: патогенез, диагностика, лечение

Паранеопластическая гиперкальциемия: патогенез, диагностика, лечение

Патогенез

Частота паранеопластической гиперкальциемии при некоторых злокачественных новообразованиях (например, раке легкого) достигает 10—15%; она часто бывает тяжелой и трудно поддается лечению.

Паранеопластическая гиперкальциемия

Часто паранеопластическую гиперкальциемию бывает трудно отличить от первичного гиперпаратиреоза.

Раньше считали, что гиперкальциемия развивается только при деструкции костной ткани первичными опухолями костей и метастазами в кости, но теперь установлено, что опухоль любой локализации может секретировать вещества, стимулирующие резорбцию костной ткани.

Развитие гиперкальциемии зависит не столько от наличия метастазов в костях, сколько от гистологического строения опухоли. Так, мелкоклеточный (овсяноклеточный) рак и аденокарцинома легкого часто метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию, а при плоскоклеточном раке легкого гиперкальциемия наблюдается у 10% больных.

При биопсии костной ткани больных плоскоклеточным раком легкого как вблизи метастазов, так и в удалении от них выявляют участки перестройки кости с повышенной активностью остеокластов и остеобластов.

При мелкоклеточном раке легкого метаболизм костной ткани, наоборот, почти не усиливается, несмотря на наличие метастазов в костях.

Обычно гиперкальциемия выявляется на поздних стадиях опухолей, когда диагноз очевиден, но иногда она бывает первым и единственным симптомом новообразования. В таких случаях важно быстро установить диагноз и провести радикальное лечение.

Гуморальная гиперкальциемия

Гуморальная гиперкальциемия наблюдается при плоскоклеточном раке легкого и раке почки. Для ее развития наличие костных метастазов необязательно.

Клиническая картина напоминает первичный гиперпаратиреоз. Причина гиперкальциемии — секреция опухолевыми клетками ПТГ-подобных пептидов и других факторов, стимулирующих резорбцию кости. При удалении или регрессии первичной опухоли гиперкальциемия исчезает.

Как правило, при гуморальной гиперкальциемии наблюдаются повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче, гипофосфатемия и усиленная экскреция фосфата почками; это говорит о действии факторов, сходных по гормональной активности с ПТГ.

Тем не менее гуморальную паранеопластическую гиперкальциемию легко отличить от гиперпаратиреоза, так как уровень ПТГ в сыворотке низкий либо ПТГ не определяется.

Кроме того, в отличие от истинного гиперпаратиреоза экскреция кальция с мочой нормальная либо слегка повышена, уровень хлора в сыворотке ниже 103 ммоль/л, а уровень 1,25(OH)2D3 нормальный либо слегка понижен. Причина этих различий не вполне понятна, так как ПТГ и вещества, участвующие в развитии гуморальной гиперкальциемии, обладают сходным биологическим эффектом.

Остеолитическая гиперкальциемия

Другой вариант паранеопластической гиперкальциемии — это остеолитическая гиперкальциемия, обусловленная первичными злокачественными новообразованиями костной ткани или костного мозга либо метастазами.

Опухолевые клетки могут непосредственно разрушать кость, однако чаше они выделяют цитокины и другие факторы, активирующие остеокласты. Как правило, такая гиперкальциемия наблюдается при метастазах рака молочной железы и гемобластозах (лимфомах, лимфогранулематозе, лейкозах и миеломной болезни).

Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками при гемобластозах, не только активируют остеокласты и тем самым усиливают резорбцию кости, но и стимулируют секрецию факторов роста нормальными клетками костной ткани.

Некоторые из этих факторов также активируют остеокласты. Метастазы рака молочной железы, по-видимому, действуют через секрецию других факторов (в частности, простагландинов группы Е).

В некоторых случаях при гуморальной паранеопластической гиперкальциемии усиление костной резорбции не сопровождается усилением остеогенеза; это может свидетельствовать о наличии каких-то факторов, подавляющих остеогенез. Таким образом, развитие гиперкальциемии в каждом конкретном случае определяется взаимодействием нескольких веществ.

С помощью клинических и лабораторных исследований выделено несколько гормонов, их аналогов, цитокинов и факторов роста, участвующих в развитии паранеопластической гиперкальциемии. При некоторых лимфомах (особенно В-клеточных) возрастает уровень l,25(OH)2D3 в крови, вероятно, за счет его секреции лимфоцитами.

Давно установлено, что нормальные лимфоциты, а также опухолевые клетки при миеломной болезни и лимфомах секретируют так называемый фактор активации остеокластов. В настоящее время считают, что на самом деле это несколько разных факторов, в основном ИЛ-1 и ФНОр.

В большинстве случаев в развитии гиперкальциемии принимают участие ПТГ-подобные пептиды (гл. 353), которые связываются с рецепторами ПТГ и активируют их, вызывая такой же эффект, как и ПТГ. ПТГ-подобные пептиды, циркулирующие в крови, несколько различаются по структуре, что затрудняет их определение с помощью ИФА или РИА.

Тем не менее установлено, что при гуморальной паранеопластической гиперкальциемии их концентрация в крови повышается. Установлено, что клетки рака молочной железы и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых тоже секретируют ПТГ-подобные пептиды, так что гиперкальциемия при них имеет как остеолитическое, так и гуморальное происхождение. Кроме того, клетки рака молочной железы секретируют простагландины группы Е, стимулирующие резорбцию костной ткани вблизи метастазов.

Некоторые аспекты паранеопластической гиперкальциемии остаются неясными. После введения синтетических ПТГ-подобных пептидов экспериментальным животным у них повышаются содержание цАМФ в моче и уровень 1,25(OH)2D3 в крови, в то время как у многих больных с гуморальной паранеопластической гиперкальциемией уровень l,25(OH)2D3 в крови нормальный или понижен.

Установлено, что ряд опухолевых факторов роста, регулирующих трансформацию и пролиферацию опухолевых клеток, а также отдельные факторы роста, секретируемые нормальными клетками, могут усиливать резорбцию костей. Некоторые из них стимулируют синтез простагландина Е2.

Все иммунологические методы определения ПТГ-подобных пептидов (с одним антителом или с двумя антителами к различным антигенным детерминантам) дают сходные результаты. Эти пептиды почти никогда не выявляются в крови у здоровых людей, но при гуморальной паранеопластической гиперкальциемии их уровень повышен, поэтому их определение имеет большое диагностическое значение. ПТГ-подобные пептиды в большом количестве содержатся в грудном молоке.

Диагностика

Обычно паранеопластическую гиперкальциемию нетрудно диагностировать, поскольку чаще всего ее выявляют, когда диагноз злокачественного новообразования очевиден. Нередко гиперкальциемию выявляют случайно при обследовании больного с подтвержденным новообразованием или подозрением на него. У некоторых больных с паранеопластической гиперкальциемией выявляют аденомы паращитовидных желез.

При выявлении гиперкальциемии следует провести лабораторное исследование для исключения злокачественного новообразования.

Уровень ПТГ, определяемый с помощью двойного иммунорадиометрического метода, при паранеопластической гиперкальциемии резко снижен или ПТГ не определяется. Раньше, когда для определения ПТГ использовали антитела к его С-концевому фрагменту, часто получали ложноположительный результат. Другой признак скрытого злокачественного новообразования — высокий уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке.

На паранеопластическую гиперкальциемию могут указывать симптомы злокачественного новообразования: похудание, утомляемость, мышечная слабость и сыпь непонятного происхождения или симптомы какой-то определенной опухоли.

Чаще всего гиперкальциемия возникает при плоскоклеточном раке, в особенности при опухолях легких, почек и мочевых путей. Поэтому в сомнительных случаях следует провести рентгенологическое исследование этих органов.

Наличие метастазов в костях устанавливают с помощью сцинтиграфии с Тс-дифосфонатом. Это чувствительный, но неспецифичный метод. Чтобы убедиться в том, что участки повышенного накопления изотопа соответствуют именно метастазам, сцинтиграммы следует сравнить с рентгенограммами скелета. При анемии или других изменениях общего анализа крови показано исследование костного мозга.

Лечение

Гиперкальциемия обычно исчезает при уменьшении массы опухоли. Если опухоль излечима, меры по борьбе с тяжелой гиперкальциемией начинают, не дожидаясь результатов лечения опухоли. Возможно, гиперкальциемию, возникающую на поздней стадии развития опухоли, не всегда стоит устранять, поскольку она часто оказывает легкое седативное действие.

Меры по снижению концентрации кальция в крови те же, что при гиперкальциемии любого другого происхождения.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *