Home / Эндокринология / Новообразования щитовидной железы: патогенез, диагностика, лечение

Новообразования щитовидной железы: патогенез, диагностика, лечение

Одиночные узлы щитовидной железы встречаются в среднем у 6,4% женщин и 1,5% мужчин; с возрастом узлы возникают чаще. Высокочастотное УЗИ выявляет узлы у трети больных при обследовании на предмет нетиреоидных заболеваний. По данным аутопсии, узлы обнаруживаются в 50% случаев.

Новообразования щитовидной железы: патогенез, диагностика, лечение

Пальпация позволяет выявить узел диаметром не менее 1 см. Многие пальпируемые узлы кажутся одиночными, но на самом деле входят в состав многоузлового токсического зоба. Дифференциальный диагноз при новообразованиях щитовидной железы проводят с ее кистами, увеличением лимфоузлов, лимфогенной кистой шеи, ларингоцеле, опухолями паращитовидных желез. Истинный узел щитовидной железы чаще всего оказывается коллоидной или фолликулярной аденомой.

Аденомы

Истинные аденомы в отличие от ограниченных участков гиперплазии инкапсулированы и сдавливают окружающие ткани. Аденомы могут быть разного размера, а по гистологическим признакам делятся на 3 типа: фолликулярные, папиллярные и из клеток Гюртле. Фолликулярные аденомы подразделяются в зависимости от размера фолликулов на коллоидные (макрофолликулярные), плодные, или фетальные (микрофолликулярные), и эмбриональные.

Аденомы различаются и по степени функциональной дифференцировки (то есть по способности захватывать радиоактивный йод). Чаще всего встречаются высокодифференцированные — фолликулярные — аденомы. В функциональном отношении они наиболее сходны с нормальной тканью щитовидной железы. Такие аденомы секретируют Т4 и Т3 независимо от ТТГ, и в этом выражается их функциональная автономность. Однако встречаются и такие фолликулярные аденомы, в которых секреция Т4 и Т3 усиливается под влиянием ТТГ.

Фолликулярные аденомы обычно развиваются как один очаг и проявляются как одиночный узел. Многие больные говорят, что узел «медленно рос на протяжении нескольких лет». Вначале гиперфункция фолликулярной аденомы не настолько велика, чтобы нарушить общий баланс Т4 и Т3, однако при сцинтиграфии аденома уже на этой стадии заметна как очаг усиленного захвата изотопа среди нормальной ткани щитовидной железы («теплый» узел).

Чтобы на этой стадии выявить автономность аденомы, нужно провести сцинтиграфию на фоне приема левотироксина или лиотиронина. По мере роста аденомы нерегулируемая секреция Т4 и Т3 усиливается. Наступает момент, когда избыток Т4 и Т3 тормозит секрецию ТГГ. В результате подавляется функция и 4 наступает атрофия нормальной ткани щитовидной железы. На этой стадии при сцинтиграфии изотоп накапливается только в области узла («горячий» узел).

Уровень ТТГ снижается, но симптомы тиреотоксикоза имеются не всегда. Затем наступает стадия клинически выраженного тиреотоксикоза, и тогда аденому называют токсической. Проявление тиреотоксикоза может быть спровоцировано приемом йода, например в виде рентгеноконтрастных средств. Токсическая аденома — относительно частая причина Т3-токсикоза.

Токсические аденомы хорошо поддаются хирургическому 3 лечению и лечению 131I. Чтобы полностью разрушить аденому, обычно требуются большие дозы 131I. Считается, что 131I разрушает только клетки аденомы, а нормальные тироциты не повреждаются, поскольку синтез Т4 и Т3 в них подавлен и они не захватывают 131I. Однако у некоторых больных через несколько лет после лечения 131I возникает гипотиреоз.

Токсическая аденома редко перерождается в рак. Точный гистологический диагноз можно установить при хирургическом удалении аденомы (обычно это гемитиреоэктомия). Однако к хирургическому лечению токсических аденом в последнее время прибегают редко из-за риска осложнений и главным образом из-за того, что лечение 131I не менее эффективно. Исключение делают в тех случаях, когда диаметр узла превышает 4 см. Для разрушения таких крупных узлов требуются очень большие дозы 131I, которые могут вызвать рак в контралатеральной доле железы.

Иногда в токсических аденомах происходят кровоизлияния с последующим некрозом. В таких случаях железа приобретает узловатую консистенцию и становится болезненной. По этим симптомам нередко ставят ошибочный диагноз подострого гранулематозного тиреоидита. После некроза аденомы уровень ТТГ нормализуется и начинает функционировать здоровая ткань железы. При сцинтиграфии некротизированный узел выглядит как «холодный».

Если больной обследуется впервые, такая находка в сочетании с жалобами на боль может привести к ошибочному диагнозу рака. И действительно, при гистологическом исследовании большинство «холодных» узлов, которые сочли злокачественными, оказываются гипофункционирующими геморрагическими аденомами или кистами.

Злокачественные новообразования

Из-за богатого кровоснабжения щитовидная железа является обычным местом оседания метастазов многих злокачественных новообразований. Частые источники метастазов — меланома, рак легкого, молочной железы и пищевода. Щитовидная железа может поражаться лимфопролиферативными заболеваниями, в частности лимфомами. Их доля среди злокачественных опухолей железы составляет 5%. Наиболее распространена диффузная В-крупноклеточная лимфома.

Она чаще всего встречается у женщин 55—75 лет, как правило, страдающих хроническим лимфоцитарным тиреоидитом с высокими титрами антител к тиреоглобулину и йодидпероксидазе. Риск этой опухоли у пожилых больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом так высок, что любое увеличение железы до уточнения диагноза надо расценивать как лимфому. Прогноз зависит от типа клеток и распространения процесса за пределы шеи. Лечение лимфом комбинированное (хирургическое, лучевая терапия, химиотерапия). Точных данных об эффективности лечения нет.

Классификация первичного рака щитовидной железы основана на происхождении опухолевых клеток. Из парафолликулярных клеток (С-клеток) развивается медуллярный рак, из эпителия фолликулов — несколько разновидностей рака.

Медуллярный рак щитовидной железы

Различают 4 формы медуллярного рака. На долю спорадической формы приходится 80% всех случаев медуллярного рака. Известны также 3 семейные формы (20% всех случаев). Две из этих форм являются компонентами синдромов МЭН типа IIа и IIб, а третья возникает изолированно. МЭН типа IIа включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и в некоторых случаях — гиперпаратиреоз. Медуллярный рак при МЭН типа На характеризуется многоочаговым ростом, и ему довольно часто предшествует гиперплазия С-клеток. МЭН типа IIб включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и невромы слизистых. МЭН типа IIа и IIб обусловлены мутациями протоонкогена RET.

Мутации RET выявляются и при спорадическом медуллярном раке. Синдромы МЭН подробно описаны в гл. 340. Семейные формы медуллярного рака можно достаточно рано распознать, периодически измеряя кальцитонин в сыворотке. Назначать это исследование всем больным с узлами щитовидной железы ни к чему, поскольку медуллярный рак возникает менее чем у 0,5% таких больных. Однако определение кальцитонина полезно, когда аспирационная биопсия дает основание заподозрить медуллярный рак.

Спорадическая форма чаще всего возникает между 50 и 70 годами. При первичном обследовании в шейных лимфоузлах обычно уже есть метастазы. Поскольку первичная опухоль и метастазы склонны к обызвествлению, они иногда выявляются при рентгенографии шеи. Для выявления остаточной опухоли после лечения измеряют кальцитонин. Его уровень коррелирует с числом опухолевых клеток в организме.

В материале, полученном при аспирационной биопсии, можно выявить мутации RET. Если выявлены мутации, характерные для МЭН типа IIа и IIб, необходимо исключить феохромоцитому. Лечение медуллярного рака хирургическое. Перед операцией важно установить точный диагноз, поскольку он дает основание искать метастазы и решиться на фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи. Лучевую терапию и химиотерапию применяют как паллиативные методы при рецидивах и в тех случаях, когда опухолевая ткань была удалена не полностью.

Разновидности рака из фолликулярного эпителия

Различают папиллярный, фолликулярный и недифференцированный рак. Среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы их доли составляют соответственно 70,15 и 5%. Недифференцированный рак чаще всего поражает людей между 50 и 70 годами. Опухоль состоит главным образом из веретенообразных и гигантских клеток, растет быстро и имеет высокую степень злокачественности.

Даже после радикальной операции прогноз крайне неблагоприятный: выживание исчисляется скорее месяцами, чем годами. Выживаемость несколько выше у молодых больных с опухолью, выявленной на ранней стадии. Высокая злокачественность опухоли объясняется ее склонностью к инвазивному росту. При недифференцированном раке неэффективны ни облучение, ни лечение 131I (так как опухолевые клетки не захватывают йод).

Поскольку у многих больных недифференцированным раком щитовидной железы в опухоли находят дифференцированные участки, предполагают, что недифференцированный рак может возникать из дифференцированного и что метастазы папиллярного и фолликулярного рака могут со временем дедифференцироваться. При исследовании биоптатов недифференцированный рак можно спутать с лимфомой или саркомой. Положительное иммуноцитохимическое окрашивание на кератин либо белок цитоскелета виментин подтверждает диагноз.

Если в опухолевую ткань вкраплены тироциты или коллоид, она может окрашиваться на тиреоглобулин, однако измерение тиреоглобулина в сыворотке не имеет диагностического значения (в отличие от ситуации с дифференцированными эпителиальными раками). Недифференцированный рак не окрашивается на кальцитонин; по этому признаку его отличают от медуллярного рака.

Фолликулярный и папиллярный рак характеризуются относительно медленным ростом. Фолликулярный рак чаще встречается у пожилых, гистологически напоминает нормальный фолликулярный эпителий и отличается от фолликулярной аденомы прорастанием капсулы и сосудов.

Фолликулярный рак сильно различается по склонности к инвазивному росту и метастазированию, от чего во многом зависит прогноз. Один из вариантов фолликулярного рака — рак из клеток Гюртле — характеризуется наибольшей склонностью к инвазивному росту, часто метастазирует в кости и имеет неблагоприятный прогноз. Фолликулярный рак рано метастазирует гематогенным путем, и уже при первичном обследовании могут выявляться отдаленные метастазы, обычно в легкие, кости и ЦНС.

Метастазы в кости — остеолитические. Чем крупнее первичная опухоль, тем хуже прогноз, однако и мелкие первичные опухоли могут давать отдаленные метастазы. Изредка масса первичной опухоли и метастазов становится такой большой, что уровни Т4 и Т3 в сыворотке повышаются и возникает тиреотоксикоз. Фолликулярный рак и фолликулярные элементы в составе папиллярного рака поглощают большие количества йода, поэтому первичные опухоли и метастазы выявляются при сцинтиграфии.

Самый распространенный вид рака из фолликулярного эпителия — папиллярный рак. Для него характерны два пика заболеваемости: между 10 и 40 годами и в пожилом возрасте. Папиллярный рак растет медленно, обычно лишен собственной капсулы и может прорастать через капсулу щитовидной железы в ткани шеи, особенно в регионарные лимфоузлы.

В лимфоузлах опухолевые клетки могут существовать годами, никак не проявляясь. Прогноз, как и при фолликулярном раке, зависит от размера первичной опухоли. При диаметре опухоли менее 2 см прогноз благоприятный. Метастазы в лимфоузлах говорят о высоком риске рецидива, но не о повышенной смертности. Надо отметить, что в любой момент рост опухоли может ускориться. И в первичной опухоли, и в метастазах обычно присутствуют фолликулярные элементы. Папиллярный рак — самая частая опухоль у детей, перенесших облучение головы и шеи. Для таких случаев характерен многоочаговый рост опухоли; это требует более радикальной операции, но прогноз благоприятный.

Диагностика и лечение

Диагностика и лечение рака и узлов щитовидной железы — единая проблема, вокруг которой в прошлом не раз возникали споры. Их причиной были на первый взгляд противоречивые данные о риске злокачественного перерождения узлов щитовидной железы.

С одной стороны, узлы, иссеченные хирургическим путем, в особенности одиночные, весьма часто оказывались злокачественными (по некоторым данным — в 20% случаев).

С другой стороны, при высокой распространенности узлов щитовидной железы среди населения (примерно 4%) частота рака (впервые выявленного или по данным аутопсии) мала. Поэтому врачи разделились на приверженцев радикальной и консервативной тактик лечения узлов. Это разделение объясняется еще и тем, что не каждый врач способен отобрать для хирургического лечения больного с высоким риском рака и, опираясь на статистические данные, оценить шансы на успех операции именно у этого больного. Внедрение аспирационной биопсии расширило диагностические возможности, и сегодня мы подошли ближе к еще не достигнутой цели: оперировать только тех больных, у кого действительно имеется рак щитовидной железы.

Есть ряд анамнестических данных, заставляющих заподозрить рак щитовидной железы. Прежде всего это недавно начавшийся рост узла или иного объемного образования, особенно если рост был быстрым и не сопровождался болезненностью и затвердением железы. Облучение головы, шеи или верхнего средостения в грудном и младшем детском возрасте повышает риск болезней щитовидной железы, в том числе риск рака у взрослых.

Узлы щитовидной железы возникают у 20% облученных и могут проявляться спустя 30 лет после облучения и позже. Примерно у 30% перенесших облучение больных с узлами при операции обнаруживают рак, нередко многоочаговый и метастазирующий. Риск рака обратно пропорционален возрасту, в котором произошло облучение, прямо пропорционален дозе облучения и повышен у женщин. Если хирургическое удаление узла сочли ненужным, больной должен наблюдаться пожизненно. В таких случаях может понадобиться супрессивная терапия левотироксином.

Очень важна умелая пальпация. Одиночный узел в нормальной железе должен настораживать больше, чем крупный узел среди многих других, поскольку множественные узлы свидетельствуют о диффузном процессе, например о нетоксическом зобе.

Злокачественный узел обычно плотный или твердый и безболезненный. Спаянность с окружающими структурами и увеличение лимфоузлов — поздние проявления рака, хотя уже при первичном осмотре могут обнаруживаться увеличенный предгортанный лимфоузел или увеличенные латеральные шейные лимфоузлы. Важно учитывать пол и возраст больного. Доброкачественные узлы у женщин встречаются намного чаще, а злокачественные — ненамного чаще, чем у мужчин. Следовательно, узлы щитовидной железы у мужчин должны настораживать больше, чем у женщин.

Лабораторные исследования мало дают для различения доброкачественных и злокачественных узлов. Функция щитовидной железы в обоих случаях обычно не нарушена. Опухолевые маркеры не имеют диагностического значения, за исключением кальцитонина — маркера медуллярного рака.

Тиреоглобулин повышен у многих больных с дифференцированными вариантами эпителиального рака, но для предварительного диагноза этот признак не имеет значения, поскольку тиреоглобулин повышается также при аденоме, нетоксическом зобе и диффузном токсическом зобе. При рентгенографии шеи могут выявляться мелкозернистые обызвествления (говорят о присутствии псаммомных телец, характерных для папиллярного рака) или более крупные очаги обызвествления (указывают на медуллярный рак).

Аспирационная биопсия

Главный способ диагностики узлов щитовидной железы — аспирационная биопсия. Этому методу легко научиться, он не дает осложнений и применим для большинства узлов. Информативность зависит от качества образца и опыта цитолога. Опытный цитолог может различить доброкачественные и злокачественные узлы почти всегда. Трудность представляют скопления больших количеств клеток без соединительной ткани и фолликулярные образования. В таких случаях злокачественное образование отличают от доброкачественного по прорастанию в сосуды. В биоптате папиллярного рака могут выявляться псаммомные тельца и лимфоциты (эта находка может привести к ошибочному диагнозу хронического лимфоцитарного тиреоидита), а на окрашенных препаратах видны крупные фолликулярные клетки с розовой цитоплазмой и большими прозрачными ядрами с многочисленными ядрышками.

Хотя цитологическое т исследование иногда дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты, оно снижает риск необоснованных операций у больных с доброкачественными узлами. Кроме того, данные цитологического исследования позволяют заранее планировать объем операции.

Тогда как аспирационная биопсия дает основную информацию для диагноза, менее специфичные исследования, такие, как УЗИ и сцинтиграфия, тоже полезны. Хотя известно, что нефункционирующие узлы бывают злокачественными только в 20% случаев, находка «холодного» узла при сцинтиграфии — еще одно свидетельство злокачественности узла. «Горячие», гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. УЗИ и диафаноскопия помогают установить тип узла: кистозный, солидный или смешанный. Кистозные образования (особенно кисты диаметром до 2 см) реже бывают злокачественными, чем солидные образования. Кистозные узлы можно аспирировать (эта процедура часто приводит к излечению) и провести цитологическое исследование аспирата. Солидные и смешанные узлы с большей вероятностью оказываются новообразованиями и могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

Если цитологическое исследование не дало четкого результата, врачу приходится выбирать между наблюдением, супрессивной терапией левотироксином в расчете на регрессию узла (что, по опыту автора, почти никогда не случается) и тиреоэктомией с тотальной биопсией. Мы резервируем последний вариант для больных с облучением щитовидной железы в анамнезе и с одним или несколькими пальпируемыми узлами, а также для молодых больных (женщин и мужчин) с одиночным «холодным» узлом, особенно если этот узел плотный, безболезненный и быстро растет. Остальным больным мы назначаем супрессивную терапию левотироксином и проводим аспирационную биопсию каждые 3—6 мес.

Операцию независимо от ее объема должен проводить опытный хирург. Если операция откладывается, рекомендуется провести супрессивную терапию левотироксином, чтобы упростить вмешательство и снизить риск диссеминации опухоли. У больных без четкого предоперационного диагноза проводят широкое иссечение подозрительного образования и интраоперационную микроскопию замороженных срезов материала.

Если диагноз рака подтвержден, уточняют объем операции. Для опухолей диаметром 2 см и менее, растущих одним очагом и не метастазирующих, некоторые авторы рекомендуют гемитиреоэктомию с резекцией перешейка и по возможности с частичной резекцией контралатеральной доли. Несмотря на больший риск осложнений, мы предпочитаем субтотальную резекцию, особенно если диаметр опухоли более 2 см. При этом мы учитываем данные о высокой скорости лимфогенного распространения опухоли по щитовидной железе и о том, что риск рецидива опухоли и смертность тем ниже, чем радикальнее операция.

Во время операции исследуют регионарные лимфоузлы. Подозрительные лимфоузлы удаляют, но фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи не рекомендуется. Если при исследовании замороженных срезов рак не выявили и потому объем операции был ограничен, а на постоянных препаратах рак обнаружили, необходимо в ближайшие дни провести повторную операцию для удаления остатков ткани железы. При фолликулярном раке, учитывая его способность давать отдаленные метастазы, объем вмешательства и должен быть максимальным. Дело в том, что метастазы фолликулярного рака не захватывают 131I в присутствии нормальной ткани щитовидной железы. Кроме того, нормальные тироциты секретируют Т4 и Т3 и тем самым препятствуют повышению уровня ТТГ, который должен стимулировать поглощение 131I опухолевыми клетками.

После операции необходимость разрушения остатков ткани щитовидной железы с помощью 131I и необходимость и периодичность сцинтиграфии определяются гистологическими особенностями и размером первичной опухоли, наличием метастазов и другими признаками злокачественности. Если имеется остаточная опухоль, то лечение 131I дает улучшение и снижает риск рецидива. В то же время неизвестно, повышается ли выживаемость после профилактического послеоперационного лечения 131I.

Для папиллярного рака диаметром менее 1,5 см без метастазов в лимфоузлы прогноз исключительно благоприятный, и потому непонятно, имеют ли смысл послеоперационное разрушение нормальной ткани щитовидной железы и повторная сцинтиграфия. В таких случаях мы используем более консервативный подход, а именно супрессивную терапию левотироксином с периодическим измерением уровня тиреоглобулина.

Для выявления остаточной нормальной ткани щитовидной железы, остаточной опухоли в шее и отдаленных метастазов применяют обзорную сцинтиграфию с 131I. Чтобы повысить уровень ТТГ и тем самым стимулировать захват 1311 опухолевыми клетками, за 4—6 нед до исследования отменяют левотироксин. Чтобы ускорить выброс ТТГ после отмены супрессивной терапии, в послеоперационном периоде назначают не левотироксин, а лиотиронин в дозе 50—75 мкг/сут.

Через 3 нед лиотиронин отменяют, выжидают 2— 3 нед, пока уровень ТТГ не достигнет примерно 50 мМЕ/л, затем дают 1311 в исследовательской дозе (185—370 МБк) и через 72 ч проводят обзорную сцинтиграфию. Если обнаруживают остаточную ткань щитовидной железы (а так чаще всего и бывает), дают разрушающую дозу 131I (1,85—2,2 ГБк). Если были выявлены функционирующие метастазы, дозу удваивают. Через 24—48 ч возобновляют супрессивную терапию (левотироксин).

Примерно через неделю после приема разрушающей дозы повторяют обзорную сцинтиграфию, поскольку большая разрушающая доза 131I позволяет выявить метастазы, не захватившие 1311 после приема малой исследовательской дозы. Если метастазы обнаружены, некоторые врачи прерывают супрессивную терапию, дают дополнительную разрушающую дозу 131I (3,7 ГБк) и возобновляют супрессивную терапию. Когда появится рекомбинантный ТТГ для парентерального введения, не надо будет прерывать супрессивную терапию перед сцинтиграфией.

На первом этапе обследования можно будет ограничиться измерением тиреоглобулина до и после введения ТТГ, а сцинтиграфия понадобится только тем больным, у которых уровень тиреоглобулина значительно возрастет. Есть спорный вопрос, касающийся применения 131I для сцинтиграфии. Этот изотоп излучает не только γ-, но и β-частицы и может оказывать «оглушающее» действие на опухолевые клетки — тормозить их пролиферацию и метаболизм. Поэтому исследовательская доза 131I может блокировать поглощение разрушающей дозы. Учитывая это обстоятельство, некоторые врачи вначале проводят сцинтиграфию с 123I (излучает только γ-частицы), а к сцинтиграфии с 131I прибегают в том случае, когда результаты исследования с 123I отрицательные, но повышенный уровень тиреоглобулина говорит о наличии опухолевой ткани.

Повторные обследования проводят каждые 6 мес на протяжении нескольких лет. Обследования включают пальпацию шеи на предмет метастазов (которые иногда удается удалить хирургическим путем) и измерение уровня тиреоглобулина. Его повышение у больных, получающих супрессивную терапию, говорит о метастазах.

При первом обследовании (через 6 мес после операции) больных, у которых исходно имелись метастазы, готовят к сцинтиграфии, как описано выше. Больным, у которых метастазы ранее не обнаруживались и уровень тиреоглобулина нормальный, сцинтиграфию проводят примерно через год после операции. Если при сцинтиграфии выявлены метастазы или рецидив, проводят лечение 131I, как описано выше. Если же результаты сцинтиграфии отрицательные, определение тиреоглобулина и пальпацию проводят каждые 6 мес.

Если ни уровень тиреоглобулина, ни сцинтиграфии не указывают на рецидив или метастазы, заключительную сцинтиграфию проводят через 3 года после операции (если только до этого не повысится уровень тиреоглобулина). Иногда уровень тиреоглобулина повышается, несмотря на отсутствие функционирующих метастазов. У некоторых больных, леченных большой дозой 131I, наблюдается снижение уровня тиреоглобулина, что создает ложное впечатление улучшения. Чтобы точно определить локализацию метастазов и понять, доступны ли они внешнему облучению, можно использовать КТ или МРТ.

Итак, субтотальная резекция щитовидной железы, длительная супрессивная терапия и лечение функционирующих метастазов 131I снижают частоту рецидивов и повышают выживаемость у больных с папиллярным раком. Фолликулярный рак требует еще более активного лечения. Поскольку фолликулярный рак метастазирует в легкие и кости, при повторных обследованиях надо не только измерять тиреоглобулин, но и проводить обзорную рентгенографию.

Смешанные дифференцированные опухоли с папиллярными и фолликулярными элементами обычно ведут себя как папиллярные, и лечить их надо так же, как папиллярный рак. Лечение медуллярного рака с помощью 131I обычно безуспешно. Те же случаи, когда уровень кальцитонина несколько снижается, представляют собой редкие варианты смешанного медуллярно-фолликулярного рака. Лечение недифференцированного рака преимущественно паллиативное, поскольку большинство больных умирают в первые 6 мес после постановки диагноза.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *