Home / Эндокринология / Несовершенный остеогенез: классификация, изменения, диагностика, лечение

Несовершенный остеогенез: классификация, изменения, диагностика, лечение

Это наследственная болезнь, которая проявляется остеопенией и повышенной ломкостью костей. Несовершенный остеогенез часто носит семейный характер, при нем наблюдаются голубые склеры, аномалия развития зубов (несовершенный дентиногенез) и прогрессирующая тугоухость.

Несовершенный остеогенез

Тяжелые формы болезни приводят к гибели плода или новорожденного. Легкие и среднетяжелые формы могут протекать по-разному. При рождении отклонений от нормы может не быть, болезнь проявляется позднее и прогрессирует с возрастом.

У многих больных в грудном и детском возрасте наблюдаются множественные переломы, в пубертатном периоде переломы происходят реже, а потом снова учащаются. У женщин риск переломов особенно велик во время беременности и в постменопаузе.

У некоторых женщин с легким течением болезни переломы развиваются только в постменопаузе, и в этом случае несовершенный остеогенез трудно отличить от постклимактерического остеопороза. Классификация. Чаще всего применяют классификацию, разработанную Силленсом.

Классификация несовершенного остеогенеза

Тип I: Незначительная хрупкость костей, окраска склер: голубые, изменения зубов: только при типе IB, тугоухость: у большинства больных, тип наследования: А-Д

Тип II: Чрезвычайная хрупкость костей, окраска склер: голубые, изменения зубов: иногда, тугоухость: нет данных, тип наследования: С, реже А-Р

Тип III: Выраженная хрупкость костей, окраска склер: голубоватые при рождении, изменения зубов: иногда, тугоухость: часто, тип наследования: А-P или А-Д

Тип IV: Разной степени хрупкость костей, окраска склер: голубые, изменения зубов: только при типе IVB, тугоухость: часто, тип наследования: А-Д

Несовершенный остеогенез типа I протекает легче всего и наследуется аутосомно-рецессивно. Большинство больных имеют отчетливо голубые склеры.

Несовершенный остеогенез типа I разделяют на подтипы А и В (последний отличается наличием несовершенного дентиногенеза).

При несовершенном остеогенезе типа II происходит гибель плода или новорожденного. На основании особенностей изменения скелета, выявляемых рентгенологически, несовершенный остеогенез типа II разделяют на 3 подтипа (А, В и С).

Несовершенный остеогенез типов III и IV протекает легче, чем типа II; от типа I отличается тем, что склеры обычно нормального цвета и лишь в трудном возрасте могут быть голубоватыми. Несовершенный остеогенез типа III (в отличие от типа IV) прогрессирует с возрастом.

Кроме того, тип III наследуется аугосомно-доминантно или аутосомно-рецессивно, а тип IV—только аутосомно-доминантно.

Течение может быть различным, тип наследования не всегда легко установить, так как болезнь часто вызывается новой мутацией, и многие родители после рождения ребенка с тяжелой формой несовершенного остеогенеза остерегаются заводить других детей. По элям и другим причинам выделять тип IV практически не имеет смысла. Достаточно разделять несовершенный остеогенезна легкий (тип I), смертельный (тип II) и среднетяжелый (тип III).

Распространенность

Распространенность несовершенного остеогенеза типа I составляет 1 на 30 000, типа II — примерно 1 на 60 000 новорожденных, а распространенность трех тяжелых форм, распознаваемых при рождении (типы И, III и ГУ), достигает 1 на 20 000.

Изменения костей

При несовершенном остеогенезе типа I хрупкость костей может приводить к ограничению физической активности, а может и не причинять больному никаких неудобств. Свод черепа на рентгенограммах выглядит пятнистым из-за небольших участков нарушенного окостенения.

При несовершенном остеогенезе типа II кости и другие соединительные ткани такие непрочные, что это приводит к тяжелым травмам плода во время беременности и родов (рис. 348.5). Минерализация многих костей не завершена, характерны множественные утолщения и переломы ребер, деформация длинных трубчатых костей.

По неясным причинам длинные трубчатые кости могут утолщаться или, наоборот, истончаться. При несовершенном остеогенезе типов III и IV множественные переломы при незначительных травмах вызывают грубую деформацию костей.

Кифосколиоз приводит к дыхательной недостаточности, частым пневмониям и формированию легочного сердца. Неблагоприятный признак — появление участков обызвествления на концах длинных трубчатых костей, на рентгенограмме напоминающих воздушную кукурузу. Платибазия и сообщающаяся гидроцефалия могут привести к прогрессирующим неврологическим расстройствам.

Для всех форм несовершенного остеогенеза характерна остеопения. Степень остеопении бывает трудно оценить, так как повторные переломы приводят к ограничению физической активности и еще большему снижению плотности кости. Но, как это ни странно, переломы срастаются довольно хорошо.

Изменения глаз

Склеры могут быть белыми, слегка голубоватыми или ярко-голубыми. Голубой цвет дает сосудистая оболочка глаза, просвечивая через более тонкий, чем обычно, слой коллагена склеры. В некоторых семьях голубые склеры передаются по наследству, но не сопровождаются ломкостью костей.

Несовершенный дентиногенез

Поражение зубов наблюдается не всегда; оно может быть значительным или проявляться умеренным изменением окраски. Эмаль, как правило, не изменена, характерный янтарный, желтовато-коричневый или серо-голубой цвет зубов связан с недостаточностью дентина. Молочные зубы обычно мелкие, а постоянные зубы могут иметь форму колокола (сужаются к основанию). У некоторых больных зубы легко ломаются, и их приходится удалять.

Изменения дентина связаны с тем, что в нем много коллагена I типа. Похожие изменения зубов иногда встречаются и в отсутствие несовершенного остеогенеза.

Тугоухость

Слух обычно начинает снижаться в возрасте 10— 20 лет, а к 30 годам тугоухость развивается у 90% больных. Тугоухость может быть разной степени, кондуктивной, нейросенсорной или смешанной. Обычно наблюдаются аномалии развития среднего уха, недостаточная минерализация в одних участках и патологические очаги обызвествления — в других участках слуховых косточек.

Другие проявления

Поражение других органов и тканей проявляется тонкостью кожи, склонностью к образованию рубцов, разболтанностью и привычными вывихами суставов, как и при синдроме Элерса—Данло. Поражение сердечнососудистой системы может проявляться пролапсом митрального клапана, митральной и аортальной недостаточностью и разрывами крупных кровеносных сосудов.

У некоторых больных по неизвестным причинам повышены концентрация Т4 в сыворотке и основной обмен, что проявляется гипертермией и повышенным потоотделением.

Молекулярные нарушения

Как уже говорилось, в большинстве случаев несовершенного остеогенеза обнаруживают мутации одного из двух генов, кодирующих коллаген I типа.

По меньшей мере у трети больных вследствие неизвестной мутации снижена концентрация мРНК про-а1(1)-цепей, которых при этом синтезируется меньше, чем про-α2(1)-цепей. При тяжелых формах несовершенного остеогенеза (типы II, III и IV) эффект мутаций многократно усиливается в результате действия трех механизмов, описанных выше.

При мутациях, изменяющих структуру белка в месте его расщепления проколлаген-М-эндопептидазой, происходит накопление коллагена с сохраненным N-концевым пропептидом, что приводит к разболтанности суставов, как при синдроме Элерса—Данло типа VII.

Мутации, изменяющие структуру средней или С-концевой частей молекулы, вызывают тяжелые и часто смертельные формы несовершенного остеогенеза. Однако найти соответствие между той или иной мутацией и определенной клинической картиной довольно трудно. Изредка встречаются гомозиготы по мутантным аллелям, кодирующим про-α1- или про-α2-цепи.

Гонадный мозаицизм

Большинство смертельных форм несовершенного остеогенеза — это результат новых мутаций с аутосомно-доминантным типом наследования. Тем не менее вероятность рождения второго ребенка со смертельной формой несовершенного остеогенеза в той же семье составляет около 7% из-за гонадного мозаицизма у одного из родителей.

Обнаружено, что у некоторых мужчин, чьи дети страдают несовершенным остеогенезом типа II, часть сперматозоидов несет мутантный аллель. Кроме того, у здоровых родителей таких детей можно выявить мозаицизм соматических клеток, таких, как фибробласты, лейкоциты и клетки корней волос. Возможность гонадного мозаицизма следует учитывать при медико-генетическом консультировании здоровых родителей, имеющих ребенка с тяжелой формой несовершенного остеогенеза.

Диагностика

Основанием для постановки диагноза обычно служит сочетание клинической картины (множественные переломы, голубые склеры, несовершенный дентиногенез) и семейного анамнеза. Следует исключить другие причины патологических переломов: жестокое обращение с ребенком, истощение, авитаминозы, злокачественные новообразования, а также другие наследственные болезни, например хондродисплазии или гипофосфатазию.

При рентгенологическом исследовании обнаруживают разрежение кости, что можно подтвердить с помощью денситометрии; вопрос о необходимости биопсии кости спорен. Более чем у половины больных имеется дефект проколлагена I типа.

Путем инкубации культуры фибробластов с мечеными аминокислотами и последующего электрофореза проколлагена в полиакриламидном геле можно выявить следующие нарушения, препятствующие сборке тройных спиралей:

1) снижение скорости синтеза про-а1(1)-цепей по сравнению с про-а2(1)-цепями;

2) укорочение или удлинение про-а(1)-цепей;

3) изменение структуры про-а(1)-цепей в результате замен аминокислот и нарушения посттрансляционной модификации. Сами мутации выявляют путем анализа геномной ДНК или кДНК.

Поскольку каждая семья обычно имеет свою собственную мутацию, для ее выявления необходимо определить последовательность не менее 5000 оснований в каждом из двух генов. Если мутацию удается установить, становятся возможными пренатальная диагностика и выявление носителей мутации среди членов семьи больного с помощью ПЦР.

Дифференциальная диагностика при несовершенном остеогенезе

Возраст Диагноз Отличительные признаки
Новорожденные Г ипофосфатазия

Ахондрогенез
Танатофорная дисплазия
Асфиктическая дис-
плазия грудной клетки
Ахондроплазия

Нарушение минерализа-
ции костей черепа
Нарушение минерализации позвонков
Позвонки в форме буквы Н
Узкая цилиндрическая
грудная клетка
Большая голова, короткие толстые трубчатые кости
Грудной Жестокое обращение с
ребенком

Нарушение остеогенеза при неподвижности Цинга

Врожденный сифилис

Обычно черепно-мозговые
травмы и переломы ребер
Детский Г омоцистинурия
Целиакия

Опухоли коры надпочечников

Лечение глюкокортикоидами

Внешность как при синдроме Марфана, умственная отсталость
Стеаторея, анемия

Лечение

Несовершенный остеогенез не поддается лечению, однако, несмотря на тяжелые деформации костей, многие больные успешно работают. При легких формах болезни после полового созревания риск переломов снижается, и болезнь практически не требует лечения.

Исключение составляют женщины во время беременности и в постменопаузе, когда переломы учащаются. Программа помощи тяжелобольным детям должна включать ЛФК, хирургическое лечение переломов и деформаций костей и специальную профессиональную подготовку.

Многие переломы сопровождаются лишь небольшим смещением и отеком мягких тканей, и для их лечения бывает достаточно иммобилизации или небольшого вытяжения в течение 1—2 нед с последующим наложением легкой полимерной шины. Если нет сильных болей, можно рано начать ЛФК. Физическая нагрузка в разумном объеме позволяет предотвратить гипокинетический остеопороз.

Некоторые врачи рекомендуют исправлять деформацию конечностей путем введения стальных стержней в длинные трубчатые кости, но этот метод спорен и достаточно дорог. Лечение пневмонии и легочного сердца проводят обычными методами. При выраженной тугоухости показаны стапедэктомия и протезирование стремечка.
Больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами болезни должен регулярно осматривать невропатолог. Примерно у половины детей удается стимулировать рост путем введения СТГ. Обсуждается вопрос о лечении остеопении дифосфонатами, но контролируемых исследований пока не проводилось.

Довольно полезными оказались ортопедическая программа Блека и комплексная программа Марини. Для больных и их родителей очень важна психологическая поддержка; в некоторых странах для этого созданы специальные общественные организации. УЗИ позволяет выявить тяжелое поражение плода при сроке беременности около 16 нед, а биопсия ворсин хориона — дефект про-а-цепей или непосредственно мутацию гена при сроке 8—12 нед.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *