Home / Эндокринология / Несахарный диабет: патогенез, этиология, причины,лечение

Несахарный диабет: патогенез, этиология, причины,лечение

Основные черты несахарного диабета — избыточное потребление жидкости и обильное выделение разведенной мочи. Эти симптомы могут быть обусловлены либо дефицитом АДГ (центральный несахарный диабет), либо резистентностью почек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет).

Патогенез

Центральный несахарный диабет возникает при дефиците АДГ, вызванном нарушением любого из механизмов, регулирующих его секрецию. Его можно разделить на четыре типа. Первый тип отличается неизменно низкой осмоляльностью мочи, на которую почти не влияет даже резкое повышение осмоляльности плазмы.

АДГ не секретируется даже при инфузии гипертонического раствора NaCl, что говорит об отсутствии гормона. При втором типе введение гипертонического раствора не вызывает повышения осмоляльности мочи, но при обезвоживании она резко возрастает. В этом случае осморецепторы бездействуют, и секрецию АДГ контролируют только волюморецепторы, реагирующие на снижение ОЦК.

При третьем типе осмоляльность мочи растет в соответствии с осмоляльностью плазмы, но осмотический порог секреции АДГ повышен. При четвертом типе кривая соотношения осмоляльности мочи и плазмы сдвинута вправо; иными словами, осмотический порог секреции АДГ не изменен, но количество секретируемого гормона снижено.

При частичном дефиците АДГ (все типы центрального несахарного диабета, кроме первого) стимуляторы секреции АДГ — тошнота, никотин, метахолин, хлорпропамид и клофибрат — вызывают полноценную антидиуретическую реакцию. Значит, секреция АДГ может быть достаточной, но нарушены механизмы ее стимуляции. Изредка частичный дефицит АДГ проявляется лишь бессимптомной гипернатриемией и легкой или умеренной полиурией.

Этиология

Причины центрального несахарного диабет

Причины хронического центрального несахарного диабета

  • Гистиоцитоз Х
  • Первичная опухоль головного мозга
  • Причина не обнаружена
  • Черепно-мозговая травма
  • Нетравматическая энцефаломаляция
  • Геморрагический инсульт
  • Гипофизэктомия
  • Саркоидоз
  • Метастазы в головной мозг

Несахарный диабет часто начинается в детстве или в молодости (средний возраст начала заболевания в изучаемой группе — 24 года); чаще болеют мужчины.

Остановимся на основных причинах центрального несахарного диабета.

1) Опухоль либо инфильтративное поражение гипоталамуса или гипофиза: у 37 больных были выявлены аденома гипофиза, краниофарингиома, герминогенные опухоли, пинеалома, метастазы опухолей, лейкозы, гистиоцитоз X или саркоидоз. Примерно у 60% из них наблюдался гипопитуитаризм.

2) У 32 больных была проведена операция на гипоталамо-гипофизарной области, причем у большинства из них развился еще и гипопитуитаризм. Как правило, несахарный диабет возникает через 1—6 сут после операции и спустя несколько суток проходит. Затем, по прошествии пятидневного светлого промежутка, заболевание может рецидивировать и становиться хроническим. Чтобы иссечение нейрогипофиза привело к стойкому несахарному диабету, ножка гипофиза должна быть пересечена достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию большинства нейронов супраоптического ядра.

3) У 24 человек центральный несахарный диабет был обусловлен тяжелой черепномозговой травмой, в основном с переломом костей черепа. Гипопитуитаризм наблюдался у каждого шестого больного. Спонтанная ремиссия постгравматического несахарного диабета возможна даже спустя полгода и, видимо, связана с регенерацией поврежденных аксонов ножки гипофиза.

4) Энцефаломаляция вследствие шока, остановки кровообращения, гипертонической энцефалопатии, отравлений и менингита оказалась причиной несахарного диабета у 7 больных (все семеро были подключены к системам искусственного жизнеобеспечения, и в дальнейшем им был поставлен диагноз смерти мозга).

5) У одного больного несахарный диабет развился после геморрагического инсульта. Еще у 34 больных причину несахарного диабета установить не удалось. В таких случаях говорят об идиопатическом центральном несахарном диабете. Обычно он начинался в детстве и с гипопитуитаризмом сочетался редко (менее чем в 20% случаев). Этот диагноз ставят только после исключения опухоли, поражения сосудов, гранулематозов и других заболеваний гипофиза.

При гипопитуитаризме, гиперпролактинемии или рентгенологических признаках патологического процесса в области турецкого седла или супраселлярной зоне обследование повторяют каждые 3—12 мес. Вероятность идиопатического несахарного диабета тем выше, чем дольше не удается найти его причину. Иногда при идиопатическом несахарном диабете уменьшено число нейронов в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах, а в крови обнаруживают антитела к ядрам гипоталамуса.

Центральный несахарный диабет бывает и наследственным: либо самостоятельным аутосомно-доминантным заболеванием, либо одной из составляющих аутосомно-рецессивного синдрома Вольфрама. Кроме того, центральный несахарный диабет встречается при лимфоцитарном гипофизите и СПИДе. В последнем случае он бывает обусловлен лимфомами ЦНС либо инфекцией ЦНС, вызванной вирусом простого герпеса, Toxoplasma gondii или цитомегаловирусом.

Центральный несахарный диабет иногда возникает во время беременности и проходит спустя несколько дней после родов. Он может развиваться и после родов, при синдроме Шихана (особенно при заместительной терапии глюкокортикоидами). Беременность может по-разному влиять на течение легкого несахарного диабета. Иногда причиной несахарного диабета у беременных служит избыток вазопрессиназы, вырабатываемой плацентой. К счастью, в этом случае хорошо помогает десмопрессин.

Клиническая картина

Полиурия, сильная жажда и полидипсия — непременные симптомы несахарного диабета. Их появление (как правило, внезапное) служит первым признаком заболевания, а при длительном лечении говорит о потере чувствительности к вазопрессину. При тяжелом несахарном диабете моча очень светлая, объем ее бывает невероятным (до 16—24 л/сут), а потребность в мочеиспускании возникает каждые 30—60 мин и днем, и ночью.

Чаще, однако, объем мочи возрастает умеренно (в среднем до 2,5—6 л/сут), а больной не предъявляет жалоб, поскольку привыкает много пить и часто мочиться. Обычно осмоляльность мочи не превышает 290 мосм/кг (удельный вес ниже 1010), но при легких формах заболевания ограничение потребления жидкости приводит к выделению гипертоничной мочи.

Гипотоническая полиурия, повышая осмоляльность плазмы, вызывает жажду. Больные очень много пьют, отдавая предпочтение холодным напиткам и прилагая все возможные усилия для их хранения в охлажденном виде. Хотя жажда — симптом, по всей вероятности, вторичный, связанный с потерей жидкости, введение вазопрессина уменьшает или устраняет ее (даже если не давать больному пить).

Полидипсия — результат нормальной деятельности центра жажды — компенсирует потери жидкости при полиурии, так что признаков обезвоживания обычно нет, разве что появится легкая гипернатриемия. Если же потери жидкости не возмещаются, появляются признаки обезвоживания — слабость, лихорадка, психические расстройства, артериальная гипотония, тахикардия, нарушение сознания.

Эти проявления обусловлены ростом осмоляльности плазмы и гипернатриемией, которая иногда превышает 175 ммоль/л. Без лечения больной погибает. Адипсия — отсутствие жажды — при идиопатическом несахарном диабете не встречается. Она возникает, когда процесс, вызвавший несахарный диабет, распространяется на гипоталамус и расположенный в нем центр жажды. Еще одна причина обезвоживания — бессознательное состояние (при общей анестезии, черепно-мозговой травме или по другим причинам).

Полиурия может привести к гидронефрозу и почечной недостаточности, особенно у больных, которым трудно полностью опорожнить мочевой пузырь, — при атонии мочевого пузыря, стриктурах мочеиспускательного канала и других заболеваниях.

Диагностика

Как правило, причину гипотонической полиурии удается установить при обычном клиническом исследовании. Неосмотические стимуляторы секреции АДГ — тошнота, никотин, гипогликемия и артериальная гипотония — клинического значения не имеют, и проверять их эффективность бесполезно. Определение осмоляльности мочи и плазмы — это доступный, надежный и безопасный метод диагностики, позволяющий быстро начать лечение. Концентрацию АДГ в плазме или моче определять слишком дорого и долго, и требуется это редко — только при неоднозначных показателях осмоляльности. При декомпенсированных гипотиреозе и надпочечниковой недостаточности, а также при осмотическом диурезе (например, при декомпенсированном сахарном диабете) проводить диагностические пробы нельзя.

Соотношение осмоляльности плазмы и мочи

Чтобы построить график для больного с полиурией, надо несколько раз определить у него осмоляльность мочи и плазмы. Если график окажется смещен вправо, значит, больной страдает несахарным диабетом. Затем надо выяснить, является ли несахарный диабет нефрогенным или центральным. Если концентрация АДГ в плазме или в моче повышена или после введения АДГ осмоляльность мочи не нормализуется, то речь идет о нефрогенном несахарном диабете. Определение соотношения осмоляльности плазмы и мочи — полезный метод диагностики. В частности, после нейрохирургической операции или черепно-мозговой травмы этот метод позволяет отличить несахарный диабет от перегрузки объемом при слишком интенсивной инфузионной терапии. Для этого инфузионную терапию ненадолго приостанавливают, несколько раз определяют осмоляльность плазмы и мочи.

Проба с лишением жидкости

Цель пробы — сравнить осмоляльность мочи на фоне обезвоживания и после введения АДГ. Это простой и достоверный метод диагностики несахарного диабета, который позволяет отличить дефицит АДГ от других причин полиурии. Пробу надо дополнять определением соотношения осмоляльности плазмы и мочи.

Концентрационная способность почек индивидуальна, поэтому установить нижнюю границу нормы для осмоляльности мочи невозможно, а значит, и отличить дефицит АДГ от любой другой причины полиурии по этому показателю нельзя. Просто определять осмоляльность мочи при лишении жидкости тоже бессмысленно. Если же это исследование дополнить — ввести после него АДГ, а затем снова определить осмоляльность мочи, то повышение ее четко укажет на дефицит АДГ.

Методика

1. Больного просят не пить до тех пор, пока не стабилизируется осмоляльность мочи (прирост в трех последовательных пробах не сократится до 30 мосм/кг и менее). Обычно к этому времени потеря веса достигает около 1 кг. Если больной выделяет более 10 л мочи в сутки, пробу начинают в 4—6 ч утра. Проводят постоянное наблюдение, прекращая исследование при потере веса более 2 кг или ухудшении состояния. При менее выраженной полиурии или при гипонатриемии пробу начинают в полночь.

2. Ежечасно (с 6 ч утра) определяют осмоляльность мочи, пока она не стабилизируется в трех последовательных пробах.

3. При получении третьей пробы мочи со сходной осмоляльностью больному вводят препарат АДГ — аргипрессин (5 ед п/к) или десмопрессин (1 мкг п/к или 10 мкг интраназально).

4. Перед введением АДГ определяют осмоляльность плазмы, а спустя 30—60 мин — осмоляльность мочи.

Хотя при правильном проведении пробы осложнения наблюдаются редко, во время нее все же надо внимательно следить за состоянием больного.

Оценка результатов. В норме осмоляльность мочи, какой бы она ни стала на фоне обезвоживания, повышается при введении АДГ не более чем на 9%; при центральном несахарном диабете этот прирост больше. Осмоляльность плазмы позволяет судить о степени обезвоживания. АДГ вводят, когда она превышает 288 мосм/кг. Если введение АДГ не влияет на осмоляльность мочи, причина полиурии — гипокалиемия, нефрогенный несахарный диабет (см. ниже) или другое заболевание почек. При нервной полидипсии (навязчивое стремление постоянно пить) проба затягивается — пока осмоляльность плазмы достигнет 288 мосм/кг, а осмоляльность мочи стабилизируется, проходит больше времени. В этом случае осмоляльность мочи в ответ на введение АДГ возрастает меньше чем на 9%.

Проба с гипертоническим раствором NaCl. Это исследование помогает отличить первичную полидипсию от частичного центрального несахарного диабета. При первичной полидипсии осмотический порог секреции АДГ снижен, в норме или слегка повышен, а при несахарном диабете либо значительно повышен, либо не определяется. Проба с гипертоническим раствором точнее пробы с лишением жидкости и дает больше количественных данных. Однако не все больные переносят введение гипертонического раствора NaCl, а кроме того, проба требует технического оснащения (подробнее — см. в приведенных в списке литературы источниках).

Дифференциальная диагностика

Тип гипотонической полиурии. Центральный несахарный диабет приходится отличать от двух других типов гипотонической полиурии — первичной полидипсии и нефрогенного несахарного диабета, а также от состояний, сопровождающихся осмотическим диурезом. Иногда причину полиурии помогает установить анамнез — прием лития или маннитола, анестезия метоксифлураном, трансплантация почки. В других случаях диагноз подсказывают физикальное и простые лабораторные исследования, при которых могут выявиться глюкозурия, заболевания почек, серповидноклеточная анемия, гиперкальциемия или гипокалиемия (в том числе первичный гиперальдостеронизм).

Врожденный нефрогенный несахарный диабет

Врожденный нефрогенный несахарный диабет наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой, либо аутосомно-рецессивно. В первом случае нефрогенный несахарный диабет обусловлен мутацией гена рецептора типа V2 на Xq28 (ген рецептора типа V] не изменен). Описано более 50 таких мутаций. У больных мужчин почки невосприимчивы к АДГ. У гетерозиготных женщин симптомы обычно отсутствуют, впрочем, иногда у них встречается полиурия, которая редко бывает выраженной. Тяжелый врожденный нефрогенный несахарный диабет у женщин, видимо, обусловлен аномальной инактивацией второй Х-хромосомы, в результате чего экспрессируется преимущественно мутантный аллель. Аутосомно-рецессивный нефрогенный несахарный диабет связан с мутацией гена аквапорина-2. В результате водные каналы под действием АДГ либо не образуются, либо неполноценны. Иногда врожденный нефрогенный несахарный диабет бывает обусловлен новыми мутациями (какими именно — не установлено). У некоторых женщин он поддается лечению высокими дозами вазопрессина.

Иногда бывает трудно сразу отличить центральный несахарный диабет от нефрогенного. В таком случае на нефрогенный несахарный диабет указывают высокая концентрация АДГ в плазме или моче в сочетании с низкой осмоляльностью плазмы либо высокая концентрация АДГ в плазме при низкой осмоляльности мочи.

Если при первичной полидипсии жажда и полиурия сохраняются и днем, и ночью, отличить ее от несахарного диабета трудно. Иногда первичная полидипсия протекает приступообразно, а между приступами проходят недели и даже месяцы (синдром PIP — психоз, преходящая гипонатриемия и полидипсия). У большинства больных проявления первичной полидипсии занимают промежуточное положение между этими двумя крайностями. Поскольку почки здорового человека могут выделять до 10—14 мл свободной воды в минуту, даже выраженная полидипсия редко приводит к гипонатриемии. Как правило, гипонатриемия при первичной полидипсии возникает вследствие нарушения экскреции воды — либо при заболеваниях почек, либо на фоне приема НПВС или тиазидных диуретиков.

При наблюдении из 22 женщины и 14 мужчин (средний возраст 38 лет) с симптомами первичной полидипсии. У 13 из них причину заболевания установить не удалось. Двенадцать больных страдали различными психическими расстройствами, причем многие из них принимали препараты с М-холиноблокирующим действием, вызывающие сухость во рту. Двое страдали саркоидозом с поражением ЦНС, двое перенесли черепно-мозговую травму. Еще у двоих полидипсия появилась вследствие гипервитаминоза А, вызванного передозировкой ретинола и третиноина. Еще 4 случая полидипсии возникли соответственно на фоне длительной лактации, приема лития, хронического стоматита и артериальной гипертонии. Наконец, одна женщина оказалась сестрой больного врожденным нефрогенным несахарным диабетом.

Как правило, при сочетании низкой осмоляльности мочи с низкой осмоляльностью плазмы диагноз первичной полидипсии очевиден. В пробе с лишением жидкости соотношение осмоляльности плазмы и мочи нормальное либо чуть сдвинуто влево от нормы, за счет повышения осмоляльности мочи относительно осмоляльности плазмы.

После введения вазопрессина осмоляльность мочи не меняется либо возрастает незначительно. Со временем постоянный избыток жидкости в организме подавляет секрецию АДГ. С другой стороны, из-за хронической полиурии уменьшается осмоляльность интерстициальной жидкости в мозговом веществе почек. В итоге график зависимости осмоляльности мочи от осмоляльности плазмы сдвигается вправо. В этом случае отличить первичную полидипсию от частичного центрального несахарного диабета трудно, а иногда и невозможно. Кроме того, эти расстройства иногда сочетаются. Лечение таких больных вазопрессином чревато развитием водной интоксикации.

Причина гипотонической полиурии

После установления типа гипотонической полиурии надо выяснить ее причину. Часто полиурия сохраняется даже при успешном лечении основного заболевания (например, герминогенной опухоли).

Очень важны данные анамнеза — возраст начала заболевания, его продолжительность, наличие больных родственников, постоянство симптомов, предпочтительная температура напитков, наличие черепно-мозговой травмы, признаков гипопитуитаризма либо объемного образования в головном мозге. При физикальном исследовании обращают внимание на признаки нарушения функции эндокринных желез (особенно гиперпролактинемии), опухолей, гранулематозов и инфекций. Важны также основные лабораторные исследования и рентгенография грудной клетки.

Если несахарный диабет или первичная полидипсия обнаружены впервые, надо провести МРТ гипоталамо-гипофизарной области. Т1-взвешенное изображение нейрогипофиза позволяет достоверно подтвердить диагноз основного заболевания: при первичной полидипсии, как и в норме, нейрогипофиз дает интенсивный сигнал, а при центральном несахарном диабете сигнал отсутствует; эти отличия позволяют лучше понять суть обеих болезней.

Для идентификации обнаруженных при МРТ образований прибегают к люмбальной пункции, а иногда и к биопсии гипоталамуса. Если при центральном несахарном диабете МРТ головного мозга в норме, то это исследование повторяют через возрастающие промежутки времени.

Лечение

Средства, применяемые при центральном несахарном диабете

Продолжительность действия водного раствора вазопрессина (5—10 ед п/к) — примерно 3—6 ч. Главное показание — острый центральный несахарный диабет у больного, который находится без сознания (после черепно-мозговой травмы или нейрохирургической операции). Малая продолжительность действия препарата позволяет вовремя заметить восстановление функции нейрогипофиза и сокращает риск водной интоксикации на фоне инфузионной терапии.

Десмопрессин — синтетический аналог АДГ. Он обладает длительным антидиуретическим эффектом и практически не оказывает сосудосуживающего действия. Его вводят интраназально (10—20 мкг или 0,1—0,2 мл), в/в или п/к (1—4 мкг). Средняя продолжительность действия — 10— 24 ч. Десмопрессин — средство выбора в большинстве случаев несахарного диабета. Липрессин — это аэрозоль для интраназального введения. Ингаляция одной дозы действует 4—6 ч. При насморке (инфекционном или аллергическом) его всасывание замедлено. В этом случае, а также недисциплинированным больным и больным без сознания вводят десмопрессин (п/к или в/в).

При частичном дефиците АДГ эффективны хлорпропамид, клофибрат или карбамазепин внутрь. Хлорпропамид (200—500 мг, обычно 1 раз в сутки) стимулирует секрецию АДГ и усиливает его антидиуретическое действие. Эффект наступает через несколько часов после приема и длится около суток. Кроме того, хлорпропамид восстанавливает деятельность центра жажды и поэтому показан при его расстройствах. Принимаемые внутрь препараты назначают редко из-за их побочного действия (так, хлорпропамид вызывает гипогликемию).

Вылечить первичную полидипсию можно, лишь устранив ее причину. Однако синдром PIP при шизофрении поддается лечению клозапином.

В большинстве случаев нефрогенного несахарного диабета единственный метод лечения — это ограничение потребления соли и прием тиазидных или других диуретиков. Эти меры приводят к гипонатриемии, в результате чего СКФ снижается, а реабсорбция в проксимальном отделе нефрона возрастает; следовательно, доставка натрия в дистальные отделы нефрона и реабсорбция уменьшаются, и выводится более концентрированная моча. При врожденном нефрогенном несахарном диабете у женщин и приобретенном нефрогенном несахарном диабете, вызванном приемом лития, иногда хорошо помогает введение больших доз десмопрессина.

Если больной страдает несахарным диабетом уже давно, проводить антидиуретическую терапию надо крайне осторожно. Главная опасность — избыточное потребление жидкости, которое чревато тяжелой водной интоксикацией. Некоторым больным приходится постоянно напоминать о соблюдении питьевого режима. Особенно сильная непреодолимая жажда мучает больных несахарным диабетом при саркоидозе и лимфомах ЦНС. Не менее трудно лечить больных с адипсией. У них следует постоянно контролировать потребление и выведение жидкости, вес, ЧСС, АД, температуру тела, уровень натрия в крови и функцию почек. Поскольку больной не чувствует жажды, надо следить, чтобы он потреблял столько же жидкости, сколько выделяет (с мочой, потом и др.). В противном случае у него могут развиться гипернатриемия или шок, причем жажды он так и не почувствует. Столь же тщательно надо наблюдать и за больным без сознания.

Особое внимание надо обратить на процедуры, при которых потребление жидкости приходится либо сокращать (подготовка к экскреторной урографии), либо увеличивать (после химиотерапии). Сокращая потребление жидкости, важно помнить, что объем ее должен быть не меньше объема выделяемой мочи. На фоне лечения несахарного диабета больной не должен пить, если он не испытывает жажды, и выпивать больше жидкости, чем выделяет. При необходимости повысить диурез следует либо временно отменить антидиуретические средства, либо назначить фуросемид.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *