Home / Эндокринология / Нарушения роста: регуляция, диагностика, лечение

Нарушения роста: регуляция, диагностика, лечение

Нормальный рост

Дети растут неравномерно, поэтому врач должен быть хорошо знаком с нормальными значениями роста и его скорости для каждого возраста. Регулярное измерение роста ребенка дает ценную информацию о состоянии его здоровья. Отставание в росте может быть первым признаком нездоровья, тогда как нормально растущий ребенок вряд ли страдает тяжелым заболеванием.

Как проспективные, так и одномоментные исследования свидетельствуют о различиях в росте между детьми из разных этнических групп. Однако здоровые, полноценно питающиеся дети имеют удивительно сходную динамику роста. Так, для расчета среднего роста детей младше 10 лет можно использовать следующую закономерность: при рождении средний рост составляет около 50 см, в течение первого года жизни он увеличивается в среднем на 25 см, в течение второго года — на 12,5 см и затем ежегодно — на 6 см. Для более точной оценки используют номограммы, которые показывают, насколько рост и скорость роста отличаются от средних для данного возраста.

Номограмма для оценки роста детей. Через точки, соответствующие возрасту (левая шкала) и росту (средняя шкала), проводят прямую. Точка пересечения этой прямой с правой шкалой показывает, насколько рост отличается от среднего для данного возраста (разница выражена числом стандартных отклонений а)
Номограмма для оценки роста детей. Через точки, соответствующие возрасту (левая шкала) и росту (средняя шкала), проводят прямую. Точка пересечения этой прямой с правой шкалой показывает, насколько рост отличается от среднего для данного возраста (разница выражена числом стандартных отклонений)

Регуляция роста

Сущность роста заключается в увеличении как числа клеток, так и их размеров. Удельный вес каждого из этих процессов, их регуляция и координация различаются в разных органах и на разных стадиях развития.

Пренатальный период

Развитие плода наглядно демонстрирует, сколь сложны регуляция и координация процессов роста. В течение пренатального периода из одной клетки возникает сложный организм, в котором миллиарды клеток работают в гармоничном согласии. Скорость роста поразительна; наиболее высокие темпы имеют место во II триместре беременности.

Механизмы регуляции роста в пренатальном и постнатальном периодах различны. Скорость роста плода зависит от плацентарного кровотока и других факторов материнского организма; СТГ и тиреоидные гормоны на этом этапе играют относительно небольшую роль. Корреляция между ростом при рождении и ростом взрослого человека слабая (г = 0,3), между ростом двухлетнего ребенка и ростом взрослого — сильнее (г = 0,7). Следовательно, факторы, определяющие окончательный рост, начинают действовать в раннем постнатальном периоде.

Наследственность

Рост — полигенный признак, поэтому предсказать окончательный рост ребенка невозможно. Тем не менее наблюдается прямая зависимость между средним ростом родителей и их детей.

Питание

Следующий важный фактор, влияющий на рост, — питание. Рост тормозится не только при тяжелых формах белково-энергетической недостаточности — маразме и квашиоркоре, но и при бессимптомном в иных отношениях дефиците питательных веществ, отдельных витаминов и минеральных веществ. Тенденция к увеличению роста взрослого человека, которая проявилась в последнем столетии, по-видимому, связана с улучшением рациона, особенно — с увеличением доли белков в питании грудных детей.

Гормоны и факторы роста

СТГ. От рождения и до наступления половой зрелости СТГ играет ключевую роль в регуляции роста. В случае полного отсутствия СТГ скорость роста составляет от трети до половины нормальных значений. Кроме того, СТГ на протяжении всей жизни участвует в регуляции анаболизма.

СТГ, или гормон роста, принадлежит к тому же семейству пептидных гормонов, что и пролактин с плацентарным лактогеном. Преобладающая в ткани гипофиза и в крови форма СТГ имеет молекулярную массу 22 000. Именно она была выделена из гипофиза человека и послужила объектом для определения последовательности аминокислот. Вторая распространенная форма СТГ имеет молекулярную массу 20 000. Она кодируется тем же геном, но сегмент одного из его экзонов не транскрибируется, что и приводит к укорочению молекулы гормона. Неясно, выполняет ли СТГ с молекулярной массой 20 000 какую-то особую функцию. По-видимому, он стимулирует рост так же, как и СТГ с молекулярной массой 22 000, но менее эффективно влияет на углеводный обмен.

Секреция СТГ регулируется двумя гормонами гипоталамуса. Первый — соматостатин — состоит из 14 аминокислот и обнаруживается во многих органах. Он подавляет секрецию СТГ, а также других гормонов, в том числе инсулина, глюкагона, гастрина.

Второй — соматолиберин — состоит из 44 аминокислот и стимулирует секрецию СТГ. Биологическую активность гормона определяют первые 29 аминокислот, причем N-концевая аминокислота имеет критическое значение. Полагают, что идиопатаческий дефицит СТГ скорее обусловлен дефицитом соматолиберина, нежели нарушением синтеза СТГ в гипофизе. Действительно, более чем у половины таких больных длительное лечение соматорелином в импульсном режиме приводит к увеличению уровня СТГ в плазме и скорости роста.

Секреция соматостатина и соматолиберина, а следовательно, и уровень СТГ находятся под влиянием многих факторов. Как возбуждающее, так и тормозное действие на секрецию соматостатана и соматолиберина оказывают нейроны высших отделов ЦНС, аксоны которых оканчиваются на клетках гипоталамуса. Кроме того, на секрецию и действие соматолиберина и соматостатина влияют как сам СТГ, так и зависимые от него ИФР.

Секреция СТГ носит импульсный характер, его Т1/2 сравнительно короток (10—15 мин). Значительная часть СТГ в крови связана с СТГ-связывающим белком, сходным по структуре с рецептором СТГ. Большая часть СТГ секретируется во время сна, особенно в течение III и IV стадий, однако небольшие количества гормона выделяются и в период бодрствования.

ИФР. СТГ стимулирует рост тканей-мишеней не прямо, а опосредованно — через ИФР-I и ИФР-II (их называют также соматомединами). ИФР-I и ИФР-II на 70% гомологичны между собой и на 50% гомологичны инсулину. В крови ИФР прочно связаны с шестью специфическими ИФР-связывающими белками, поэтому их Т1/2 исчисляются не минутами, а часами.

Уровни ИФР-I и ИФР-связывающего белка типа 3 увеличиваются под влиянием СТГ, поэтому они повышены при акромегалии и снижены при гипопитуитаризме. Изменяются они и с возрастом: низки в раннем детском возрасте, максимальны в подростковом и снижаются после 50 лет.

Для появления в крови ИФР-II тоже нужен СТГ, однако увеличение концентрации СТГ вплоть до значений, превышающих физиологические, не сопровождается дальнейшим ростом уровня ИФР-II. Поэтому уровень ИФР-II низок при гипопитуитаризме, но не увеличен при акромегалии. Он практически не изменяется с возрастом, оставаясь одинаковым от 1 года до 80 лет.

Тиреоидные гормоны. Отсутствие тиреоидных гормонов (в отличие от дефицита СТГ) сопровождается почта полным прекращением роста. Таким образом, нормальный уровень тиреоидных гормонов является необходимым условием для нормального роста. Тому есть несколько объяснений. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на клеточный метаболизм, а их дефицит приводит к снижению стимулируемой секреции СТГ. Кроме того, тиреоидные гормоны опосредуют действие ИФР-I на клетки хрящевой ткани. Половые гормоны. Андрогены и эстрогены стимулируют рост в основном во время полового созревания. Именно они служат главной причиной пубертатного ускорения роста. Андрогены непосредственно стимулируют рост и созревание костей, хрящей и мышц. Эстрогены, по-видимому, оказывают двухфазное действие, в низких концентрациях ускоряя рост, в высоких — тормозя его. Кроме того, эстрогены ответственны за закрытие эпифизарных зон роста и прекращение роста.

Инсулин. Помимо регуляции углеводного обмена инсулин стимулирует синтез белка и пролиферацию клеток. У страдающих сахарным диабетом женщин рождаются крупные дети, что, по-видимому, обусловлено высоким уровнем инсулина в крови плода. Эффекты высоких концентраций инсулина отчасти могут быть объяснены сходством этого гормона с ИФР и его способностью связываться с рецептором ИФР-I. Вместе с тем инсулин стимулирует пролиферацию некоторых типов клеток, действуя и через свои собственные рецепторы.

Другие. Фактор роста нервов, сходный по структуре с ИФР, необходим для развития симпатических нейронов и, возможно, для поддержания жизнедеятельности и репарации других нейронов. Эпидермальный фактор роста контролирует развитие кожи, а также действует на другие типы клеток. Тромбоцитарный фактор роста высвобождается из тромбоцитов при их активации и является сильным митогеном для многих типов клеток. Данных о концентрации этих факторов роста в крови, о механизмах их действия и о взаимодействии с другими регуляторами роста пока нет.

Диагностика нарушений роста

Большинство низкорослых людей здоровы, просто их рост слегка отличается от нормы. Поэтому начальным этапом диагностики является выявление отклонений в росте, лежащих в пределах нормы и не требующих лечения.

Рост и его скорость

Для дифференциальной диагностики низкорослости важно установить, насколько рост обследуемого отличается от среднего для соответствующего возраста. Для этого используют номограмму.

Причины низкорослости

Диагноз Данные врачей общей практики, % Данные специализированных центров, %
Конституциональная задержка роста 98 80
Дефицит СТГ 0,1 10
Гипотиреоз 0,2 4
Системные заболевания 0,3 3
Хромосомные болезни 0,1 1
Хондродисплазии 0,3 1
Психогенная гипофизарная карликовость 1 1

В целом, чем больше отклонение роста от среднего, тем выше вероятность того, что низкорослость является следствием болезни. Если рост отличается от среднего менее чем на два стандартных отклонения, болезнь маловероятна. Необходимо также оценить скорость роста — с помощью имеющихся в истории болезни данных или путем наблюдения. Темпы роста, постоянно отстающие от средних, — повод для беспокойства.

Поскольку низкорослость встречается часто, немаловажную роль играют опыт и клиническое чутье врача. Если рост отличается от среднего для данного возраста на три стандартных отклонения и более, к обследованию приступают немедленно. В остальных случаях устанавливают наблюдение, с тем чтобы оценить скорость роста.

При стабильно низких темпах роста приступают к обследованию. Диагноз конституциональной задержки роста ставят методом исключения. Как правило, если исключены гипотиреоз, дефицит СТГ и другие системные заболевания, показано дальнейшее наблюдение. Однако четкой границы между «нормой» и «болезнью» не существует, как не существует и абсолютных показаний к лечению. Отсутствие сдвигов в скорости роста является основанием для повторного обследования.

Анамнез

Ключевые данные — гестационный возраст и вес при рождении, особенности роста и развития в грудном возрасте, наличие системных заболеваний. Важное значение имеют рост родителей и родственников первой и второй степени, а также особенности протекания пубертатного периода у родителей, братьев, сестер и других родственнике. Особое внимание обращают на случаи задержки полового развития в семейном анамнезе.

Физикальное исследование

Необходимо оценить пропорции тела. Короткие конечности предполагают либо давний гипотиреоз, либо одну из хондродисплазий, например ахондроплазию. Легкие формы хондродисплазий трудны для диагностики. Важное значение имеет соотношение веса и роста. Низкорослый ребенок, вес которого меньше среднего для данного роста, возможно, истощен либо страдает системным заболеванием. Низкорослый ребенок с избыточным весом скорее всего имеет эндокринное заболевание, например синдром Кушинга, дефицит СТГ или гипотиреоз.

Состояния, сопровождающиеся низкорослостью

Состояние Признаки
Дефицит СТГ Выступающие лобные бугры, ожирение туловища, высокий голос
Гипотиреоз Сухая кожа, жесткие сухие волосы, незрелые черты лица
Синдром Кушинга Ожирение туловища, стрии, артериальная гипертония
Дисгенезия гонад Крыловидные складки на шее, множественные пигментные невусы, бочкообразная или плоская грудная клетка, задержка полового развития
Псевдогипопаратиреоз Лунообразное лицо, ожирение, укорочение пястных костей, умственная отсталость
Хондродисплазий Неправильные пропорции тела, макроцефалия
Синдром Рассела-Сильвера Внутриутробная задержка развития, маленькая треугольная голова, асимметрия туловища и конечностей

Лабораторные данные

Для выявления возможной патологии и предсказания окончательного роста полезно определение костного возраста. Поскольку гипотиреоз часто не проявляется клинически, обязательно исследуют функцию щитовидной железы. Определение ИФР-I и ИФР-связывающего белка типа 3 тоже проводят в обязательном порядке, поскольку их содержание снижено у большинства больных с дефицитом СТГ. Синдромы резистентности к СТГ, в частности карликовость Ларона, характеризуются снижением уровней ИФР-I и СТГ-связьгвающего белка и повышением уровня СТГ. Для выявления других заболеваний могут понадобиться иные исследования. У каждой девочки с необъяснимой низкорослостью исследуют кариотип. .

Оценка секреции СТГ

Поскольку секреция СТГ носит импульсный характер, случайное однократное измерение уровня СТГ в сыворотке не позволяет сделать вывод о дефиците этого гормона. ИФР-I и ИФР-связываюший белок типа 3 имеют длительный Т1/2, поэтому их концентрацию можно определять в любой пробе крови. Сравнение уровней ИФР-I и ИФР-связываюшего белка типа 3 с соответствующими возрастными нормами позволяет выявить дефицит СТГ.

При низком уровне ИФР-I и ИФР-связывающего белка типа 3 показано дальнейшее обследование. Остальные исследования, в частности стимуляционная проба с клонидином, — косвенные, так как основаны на нефизиологических способах стимуляции секреции СТГ. В нашей клинике нормальным ответом на клонидин считается концентрация СТГ, равная или превышающая 10 нг/мл. Если концентрация СТГ ниже, следует оценить резерв СТГ.

Лечение

Дефицит СТГ

У детей с дефицитом СТГ используют соматропин — рекомбинантный человеческий СТГ. Дефицит СТГ встречается у 1 из 4000—20 000детей; примерно полвина случаев представляет собой идиопатический дефицит СТГ, другая половина обусловлена опухолями или лучевой терапией. В последней группе около трети больных имеют изолированный дефицит СТГ, остальные — множественный дефицит гормонов гипофиза. Низкорослость вследствие ХПН и дисгенезии гонад тоже является показанием для применения соматропина.

Если же низкорослость — следствие системного заболевания, то лечение должно быть направлено на его устранение. Так же поступают при гипотиреозе и гиперкортизолемии. В целом, чем раньше выявлено нарушение роста и чем раньше начато лечение, тем оно эффективнее. Если же лечение отложить до окончания пубертатного периода, оно может вообще не помочь.

В отличие от других пептидных гормонов, в частности инсулина, СТГ имеет узкую видовую специфичность. Препараты человеческого СТГ стимулируют рост у детей с дефицитом СТГ, тогда как препараты бычьего СТГ у человека неактивны.

Препаратов СТГ, получаемых из ткани гипофиза человека (трупный материал), не хватало для лечения всех детей с дефицитом СТГ, не говоря уже об иной патологии. Кроме того, в 1985 г. их продажа в США и ряде других стран была прекращена из-за риска заражения болезнью Крейтцфельдта—Якоба. Появление в 1985 г. соматропина позволило обеспечить всех нуждающихся. Препарат можно производить в неограниченных количествах; его используют для лечения не только при дефиците СТГ, но и при иной патологии, в частности при дисгенезии гонад.

У большинства детей с дефицитом СТГ при лечении соматропином скорость роста становится нормальной или превышает нормальную. Как и другим гормональным препаратам, соматропину свойственна зависимость эффекта от дозы.

Препарат испытывался в диапазоне доз от 0,01 до 0,1 мг/кг/сут п/к, и чем выше была доза, тем сильнее в среднем ускорялся рост (при значительных индивидуальных различиях в активности препарата). Большинству больных с дефицитом СТГ достаточно 0,025 или 0,05 мг/кг/сут соматропина. Если же приемлемых темпов роста достичь не удалось, дозу можно увеличить до получения желаемого результата, но не выше 0,5 мг/кг/нед — иначе возможны нарушение толерантности к глюкозе и другие осложнения.

Другие средства для лечения дефицита СТГ, находящиеся в стадии изучения, — соматорелин и несоматолибериновые пептидные стимуляторы секреции СТГ. Поскольку в ответ на введение соматорелина секреция СТГ наблюдается как минимум у половины детей с дефицитом СТГ, данный препарат представляется весьма перспективным.

Идиопатическая низкорослость

Соматропином пробовали лечить и низкорослых больных, не страдающих дефицитом СТГ. Препарат оказался эффективным у некоторых детей с выраженной низкорослостью (более 2,5 стандартного отклонения от среднего для данного возраста).

У большинства из них отмечались низкие уровни ИФР-I, ИФР-связывающего белка типа 3 и СТГ-связывающего белка, поэтому не исключено частичное нарушение секреции СТГ. В ответ на соматропин у таких детей наблюдалось кратковременное ускорение роста; стал ли их окончательный рост выше, чем был бы без лечения, — установить не удалось. Кроме того, неизвестно, оказывает ли соматропин в такой ситуации отсроченные побочные эффекты.

Дисгенезия гонад

Соматропин применяется и при дисгенезии гонад. Рост большинства страдающих дисгенезией гонад женщин составляет от 135 до 142 см. Применение андрогенов у девочек с такой патологией сопровождается кратковременным ускорением роста, но не приводит к увеличению окончательного роста. Назначение им небольших доз соматропина также приводит к ускорению роста. Кооперированные испытания показали, что соматропин, как сам по себе, так и в сочетании с андрогенами, увеличивает не только скорость роста, но и окончательный рост таких больных.

Хондродисплазии

Соматропином пробовали лечить и более редкие нарушения роста — хондродисплазии и другие наследственные синдромы. Эффективность пока неизвестна.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *