Home / Эндокринология / МЫШЕЧНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ: формы, симптомы, диагностика, лечение

МЫШЕЧНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ: формы, симптомы, диагностика, лечение

МЫШЕЧНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ

Гликогеноз типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы, болезнь Мак-Ардля)

Это классическое заболевание данной группы. При нем нарушена выработка АТФ за счет гликогенолиза и в мышцах накапливается гликоген.

Гликогеноз типа V наследуется аутосомно-рецессивно и в равной степени встречается у людей разных национальностей. Ген мышечной фосфорилазы расположен в сегменте llql3. В США наиболее распространена нонсенс-мутация этого гена (R49X), в результате которой кодон аргинина в положении 49 превращается в терминирующий кодон и синтезируется укороченный белок из 49 аминокислот

У японцев чаше встречается делеция одного из кодонов (AF708). Таким образом, в США и Японии методы генодиагностики могут быть использованы для постановки окончательного диагноза и выявления носителей.

Клиническая картина и лабораторные данные

Непереносимость физической нагрузки и болезненные мышечные спазмы обычно развиваются в зрелом возрасте. Обычно симптомы возникают либо при кратковременной интенсивной нагрузке (быстрый бег, подъем тяжестей), либо при длительной нагрузке средней интенсивности (подъем по лестнице или в гору).

Легкие нагрузки (прогулки по ровной местности, даже длительные) большинство больных переносят хорошо. У многих отмечается второе дыхание: короткий отдых после первого ощущения боли в мышцах позволяет в дальнейшем легче переносить ту же нагрузку.

После нагрузки приблизительно у половины больных моча приобретает бордовый цвет, что вызвано миоглобинурией из-за рабдомиолиза. Тяжелая миоглобинурия после интенсивной нагрузки может привести к почечной недостаточности. Хотя большинству больных диагноз ставят в возрасте 10—30 лет, многие из них жалуются на слабость и непереносимость физической нагрузки уже с детства. В редких случаях на основании ЭМГ болезнь неверно диагностируют как полимиозит.

Активность КФК обычно повышена даже в покое, а после нагрузки увеличивается еще больше. Кроме того, при нагрузке в сыворотке повышаются концентрации аммиака, инозина, гипоксантина и мочевой кислоты, что связано с усиленным потреблением в мышцах пуриновых нуклеотидов в условиях недостатка АТФ.

Клиническая картина не отличается разнообразием. Впрочем, имеются сообщения как об очень позднем появлении симптомов (в 70—80 лет), так и о раннем развитии смертельного заболевания со снижением мышечного тонуса, генерализованной мышечной слабостью и прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

Диагностика

Применяют тест с ишемической нагрузкой на предплечье: с помощью манжетки тонометра пережимают плечевую артерию на 1 мин и просят больного сжимать динамометр с частотой 1 раз в секунду. Если после этого концентрация аммиака в плазме резко повышается, а концентрация лактата не меняется, то у больного нарушен процесс превращения гликогена или глюкозы в лактат. Однако такое нарушение характерно не только для гликогеноза типа V, но и для других дефектов гликогенолиза и гликолиза, таких, как недостаточность мышечной фосфофрукто киназы или амило-1,6-глюкозидазы (при проведении теста натощак).

Для постановки окончательного диагноза гликогеноза типа V измеряют активность мышечной фосфорилазы.

Лечение

Физические нагрузки переносятся лучше при приеме глюкозы или фруктозы внутрь или при введении глюкагона. В ряде случаев переносимость физических нагрузок улучшается при соблюдении богатой белком диеты. Вообще, мышечные боли можно предупредить, если избегать интенсивных физических нагрузок. Лечения не требуется. Средняя продолжительность жизни не уменьшается.

Гликогеноз типа VII (недостаточность мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Таруи)

Фосфофруктокиназа, катализирующая превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-дифосфат, — это один из главных регуляторных ферментов гликолиза. Она представляет собой тетрамер. Известно три типа субъединиц этого фермента — мышечные, печеночные и тромбоцитарные (обозначаемые соответственно буквами М, L и Р), кодируемые тремя разными генами. В скелетных мышцах представлена только М-субъединица, тогда как в эритроцитах имеются как М-, так и L-субъединицы. При гликогенозе типа VII дефект М-субъединицы приводит к снижению активности фосфофруктокиназы в эритроцитах и полному отсутствию ее активности в мышцах.

Гликогеноз типа VII наследуется аутосомно-рецессивно. Он встречается довольно редко — в основном у японцев и евреев-ашкенази. Ген, кодирующий М-субъединицу, расположен в сегменте 12ql3.3. В 95% случаев мутации у евреев-ашкенази связаны либо с нарушением сплайсинга, либо с заменой нуклеотида.

Клиническая картина и лабораторные данные

Как и при гликогенозе типа V, в раннем возрасте отмечаются утомляемость и боль в мышцах при физической нагрузке. При интенсивной физической нагрузке возникают болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия. Вместе с тем гликогеноз типа VII имеет характерные особенности.

1) Непереносимость физической нагрузки обычно проявляется уже в детском возрасте, выражена сильнее, чем при гликогенозе типа V, и может сопровождаться тошнотой и рвотой.

2) Отмечается скрытый гемолиз, о котором свидетельствуют ретикулоцитоз и повышение концентрации билирубина в сыворотке.

3) Часто отмечается гиперурикемия, которая после нагрузки становится более выраженной.

4) В мышечных волокнах присутствует атипичный гликоген, напоминающий амилопектин; он дает положительную ШИК-реакцию и устойчив к амилазе.

5) Непереносимость физической нагрузки особенно выражена после приема пищи, богатой углеводами, так как поступающая в организм глюкоза не утилизируется в мышцах, но, ингибируя липолиз, лишает мышцы других субстратов — жирных кислот и кетоновых 1 тел. Напротив, при гликогенозе типа V метаболизм глюкозы (как образующейся в ходе гликогенолиза в печени, так и поступающей с пищей) не нарушен, и в/в введение глюкозы таким больным улучшает переносимость физических нагрузок.

Имеются сообщения о двух редких вариантах гликогеноза типа VII. При одном из них уже у грудных детей наблюдаются мышечная гипотония и слабость мышц конечностей; такие дети умирают от прогрессирующей миопатии в возрасте до 4 лет. При другом варианте болезнь развивается только у взрослых и проявляется медленно прогрессирующей стойкой мышечной слабостью; болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия отсутствуют.

Диагностика

Для диагноза необходимо установить недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах, эритроцитах и в культуре фибробластов кожи. Для этого используют как биохимические, так и гистохимические методы.

Лечения нет. Для предупреждения болезненных мышечных спазмов и миоглобинурии следует избегать интенсивных физических нагрузок.

 

Гликогеноз типа II (недостаточность α-D-глюкозцдазы, болезнь Помпе)

Альфа-D-глюкозидаза (кислая мальтаза) участвует в распаде гликогена в лизосомах. Поэтому при данном заболевании гликоген накапливается в лизосомах, а не в цитоплазме, как при других гликогенозах.

Гликогеноз типа II наследуется аутосомно-рецессивно и в равной степени встречается у людей разных национальностей. Ген α-глюкозидазы расположен в сегменте 17q25.2— q25.3. При взрослой форме обычно выявляют мутацию, нарушающую сплайсинг (IVS1-13T—G). Для пренатальной диагностики инфантильной формы исследуют ворсины хориона или амниоциты.

Клиническая картина и лабораторные данные

Хотя миопатия имеется у всех больных, клиническая картина разнообразна: болезнь может начинаться в разном возрасте, протекать с разной степенью тяжести и поражать разные органы. При наиболее тяжелой инфантильной форме новорожденный выглядит здоровым, но через несколько дней или недель после рождения развиваются гипотония и генерализованная мышечная слабость с нарушением сосания, макроглоссия, гепатомегалия, кардиомегалия и сердечная недостаточность вследствие гипертрофической кардиомиопатии.

На ЭКГ выявляют высокоамплитудный комплекс QRS и укорочение интервала PQ. Смерть наступает в возрасте до 2 лет от сердечной и дыхательной недостаточности или аспирационной пневмонии.

Для ювенильной формы характерна медленно прогрессирующая миопатия без поражения сердца. Часто отмечается задержка двигательного развития (если болезнь началась достаточно рано), больные дети испытывают трудности при ходьбе, а затем — при глотании, развивается слабость проксимальных мышц, поражаются дыхательные мышцы. Смерть наступает в возрасте до 20 лет.

При взрослой форме болезнь развивается в возрасте 10— 80 лет. Преобладает медленно прогрессирующая миопатия с поражением проксимальных мышц (в большей степени ног) и мышц туловища. Больше всего страдают мышцы тазового пояса, глубокие мышцы спины и диафрагма. Сердце не поражено. Первые симптомы заболевания — сонливость, утренняя головная боль, ортопноэ и одышка при нагрузке — вызваны дыхательной недостаточностью.

При лабораторном исследовании выявляют повышение активности КФК, АсАТ и ЛДГ (особенно при инфантильной форме). При биопсии мышц обнаруживают вакуоли, содержащие гликоген, и повышение активности кислой фосфатазы (возможно, вследствие компенсаторного увеличения экспрессии лизосомальных ферментов).

Накопления гликогена видны и при электронной микроскопии. С помощью ЭМГ выявляют миотонические разряды и повышенную возбудимость мышечных волокон, характерную для миопатии. У взрослых активность КФК в сыворотке повышается не всегда, а поражение мышц не носит генерализованный характер.

Диагностика

Для постановки диагноза необходимо выявить отсутствие или снижение активности α-D-глюкозидазы в мышцах или в культивируемых фибробластах кожи. При инфантильной форме недостаточность фермента выражена обычно гораздо сильнее, чем при ювенильной и взрослой формах.

Лечение

Лечения инфантильной формы нет. При ювенильной и взрослой формах показана богатая белком диета. ИВЛ по ночам улучшает самочувствие взрослых больных и особенно эффективна при дыхательной недостаточности.

Недостаточность сердечной киназы фосфорилазы. Сообщалось лишь о двух случаях заболевания. Больные умерли в детском возрасте от сердечной недостаточности, вызванной обширным отложением гликогена в миокарде. Лечение не разработано.

Недостаточность мышечной киназы фосфорилазы

Характерны болезненные мышечные спазмы и миоглобинурия при физической нагрузке или прогрессирующая мышечная слабость и атрофия. В мышцах активность киназы фосфорилазы понижена, но в печени и клетках крови нормальна. Гепатомегалии и кардиомегалии нет. Наследование, видимо, аутосомно-рецессивное.

Другие гликогенозы с нарушением энергетического обмена в мышцах

Известно еще три типа ферментопатий, вызывающих гликогенозы с поражением мышц, — недостаточность фосфоглицераткиназы, фосфоглицератмутазы и ЛДГ. Все три фермента вовлечены в последние стадии гликолиза. Симптомы такие же, как при гликогенозах типов V и VII. Содержание гликогена в мышцах может быть нормальным.

Концентрация лактата в крови на фоне физической нагрузки при этих заболеваниях не увеличивается; это позволяет, в частности, отличить их от некоторых нарушений метаболизма липидов (например, недостаточности карнитинпальмитоилтрансферазы II или ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной цепью), также проявляющихся болезненными мышечными спазмами и миоглобинурией. Окончательный диагноз ставят на основании измерения активности соответствующего фермента в мышцах.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *