Home / Эндокринология / Мукополисахаридозы и ганглиозидозы GM2: лизосомные болезни накопления

Мукополисахаридозы и ганглиозидозы GM2: лизосомные болезни накопления

Мукополисахаридозы

Эти заболевания развиваются при недостаточности лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов (мукополисахаридов).

Гликозаминогликаны (хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, гепарансульфат, дерматансульфат, кератансульфат и гиалуроновая кислота) — это полисахариды, которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани. В связи с белками они образуют протеогликаны.

При мукополисахаридозах нерасщепленные или частично расщепленные гликозаминогликаны накапливаются в лизосомах.

Характерные проявления заболеваний — грубые черты лица, помутнение роговицы, спланхномегалия, тугоподвижность суставов, аномалии скелета, грыжи, низкорослость, а при некоторых заболеваниях — умственная отсталость.

Клиническая картина зависит от того, активность какого фермента нарушена и какие именно вещества накапливаются. Продукты распада дерматансульфата, кератансульфата и хондроитинсульфата вызывают поражения внутренних органов, а накопление продуктов распада гепарансульфата приводит к умственной отсталости.

При лабораторном исследовании обнаруживают вакуолизированные лимфоциты в мазках крови и гликозаминогликаны в моче.

Некоторые симптомы мукополисахаридозов можно обнаружить и при муколипидозах, олигосахаридозах и других лизосомных болезнях накопления, поэтому окончательный диагноз возможен только после определения активности соответствующих ферментов в лейкоцитах или культуре фибробластов кожи.

Возможны пренатальная диагностика всех мукополисахаридозов путем определения активности ферментов в клетках плода или изотопного исследования обмена гликозаминогликанов в культуре амииоцитов, а также выявление носителей среди родственников больного путем определения активности ферментов в лейкоцитах или сыворотке. В семьях, в которых мутантные аллели известны, носителей можно выявить молекулярно-генетическими методами.

Cиндром Гурлер

Один из тяжелейших мукополисахаридозов — это синдром Гурлер (мукополисахаридоз типа IH), вызванный недостаточностью α-L-идуронидазы. Для него характерны прогрессируюшее поражение внутренних органов и умственная отсталость. Больные редко доживают до 10 лет.

При рождении отклонений от нормы не наблюдается, в течение первого года ребенок ускоренно растет, а затем рост замедляется; в связи с этим характерна низкорослость. В возрасте 12-1 28 мес наступает задержка, а затем и регресс психомоторного развития. К двум годам развивается характерная клиническая картина, позволяющая установить диагноз: спланхномегалия, помутнение роговицы, грубые черты лица, макроглоссия, тугоподвижность суставов.

Возможны также тугоухость, хроническая пневмония, пороки сердца и повышение ВЧД. Другие мутации гена α-L-идуронидазы вызывают синдром Шейе (мукополисахаридоз типа IS) и комплекс Гурлер—Шейе (мукополисахаридоз типа IH/S), протекающие не так тяжело, возможно, благодаря наличию остаточной активности фермента.

Синдром Гунтера

Синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II) наследуется Х-сцепленно и может протекать в различных формах, отличающихся по тяжести течения и степени умственной отсталости. В отличие от большинства мукополисахаридозов при нем не бывает помутнения роговицы.

Синдром Санфилиппо

Известны четыре типа синдрома Санфилиппо (мукополисахаридоза типа III), вызванные недостаточностью разных ферментов. Синдром проявляется нарушениями поведения, эпилептическими припадками и соматическими нарушениями средней тяжести; больные обычно доживают до 20—30 лет.

Синдром Моркио

При синдроме Моркио (мукополисахаридозе типа IV) интеллект обычно не снижен, но наблюдаются тяжелые аномалии скелета, напоминающие спондилоэпифизарные дисплазии; возможен подвывих атлантоосевого сустава со сдавлением спинного мозга.

Синдром Марото—Лами

Клиника синдрома Марото—Лами (мукополисахаридоза типа VI) напоминает синдром Гурлер, но без умственной отсталости.

Лечение мукополисахаридозов симптоматическое и может включать трансплантацию роговицы, хирургическую декомпрессию при синдроме запястного канала и протезирование сердечных клапанов.

При нарушениях поведения при синдроме Санфилиппо иногда назначают психотропные средства. Сдавление спинного мозга при синдроме Моркио можно предотвратить путем хирургического вмешательства.

Попытки заместительной терапии ферментными препаратами не увенчались успехом; трансплантация костного мозга тоже не всегда эффективна.

Ганглиозидозы GM2

К ганглиозидозам GM2 относят болезнь Тея—Сакса и болезнь Сендхоффа. В основе этих болезней лежат недостаточность гексозаминидазы и накопление в лизосомах ганглиозидов, в основном в ЦНС.

Гексозаминидаза А состоит из одной α- и одной β-субъединицы, а гексозаминидаза В — из двух β-субъединиц. Соответственно мутация гена α-субъединицы приводит к недостаточности гексозаминидазы А (болезни Тея—Сакса), а мутация гена β-субъединицы — к недостаточности обоих изоферментов (болезни Сендхоффа).

В зависимости от возраста, в котором проявляется болезнь, и клинической картины выделяют инфантильную, ювенильную и взрослую формы ганглиозидозов GM2. Эти болезни наследуются аутосомно-рецессивно; частота носителей среди евреев-ашкенази составляет 1:25.

Известна нуклеотидная последовательность генов α- и β-субъединиц гексозаминидазы, причем обнаружено более 50 мутаций, большинство из которых приводят к развитию инфантильных форм. Девяносто пять процентов мутантных аллелей, обнаруженных у евреев-ашкенази, несут три основные мутации, одна из которых вызывает взрослую форму болезни Тея—Сакса. Остаточная активность фермента при разных мутациях неодинакова, причем чем ниже активность, тем тяжелее протекает заболевание.

Для инфантильной формы болезни Тея—Сакса характерны потеря двигательных навыков, усиленный четверохолмный рефлекс и симптом вишневой косточки; обычно больные не доживают до 4 лет. Ювенильная форма проявляется атаксией и деменцией и приводит к смерти в возрасте 10— 15 лет.

При взрослой форме преобладающими симптомами являются неуклюжесть (в детстве) и мышечная слабость (у подростков), но могут наблюдаться и психические расстройства. Зрение и интеллект обычно не нарушены.

Инфантильная форма болезни Сендхоффа отличается от аналогичной формы болезни Тея—Сакса только спланхномегалией и иногда — поражением костей.

Лечение обеих болезней симптоматическое.

Предположительный диагноз инфантильной формы болезни Тея—Сакса или Сендхоффа можно установить на основании характерных неврологических расстройств в грудном возрасте в сочетании с симптомом вишневой косточки; для подтверждения диагноза определяют активность гексозаминидазы в лейкоцитах.

Разработана и пренатальная диагностика ганглиозидозов GM2 путем определения активности фермента в околоплодных водах или ворсинах хориона.

Если один из супругов — еврей-ашкенази, перед планированием беременности у супружеской пары определяют активность гексозаминидазы, что позволяет выявить носителей. Введение подобных массовых обследований позволило существенно снизить распространенность болезни Тея— Сакса среди евреев-ашкенази.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *