Home / Эндокринология / Множественная эндокринная неоплазия типа 2 (МЭН-2)

Множественная эндокринная неоплазия типа 2 (МЭН-2)

МЭн- типа 2

Этиология

У 93—95% больных МЭН типа II выявляют мутации протоонкогена RET. Эти мутации приводят к изменению одного их двух доменов рецептора с собственной тирозинкиназной активностью Ret.

Первый из них — богатый цистеином внеклеточный домен рецептора; точечные мутации в кодонах 609,611,618,620 и 634 приводят к замещению одного из пяти цистеинов на другие аминокислоты, что сопровождается активацией рецептора и запускает трансформацию клеток.

Мутации в кодоне 634 выявлены у членов 80—90% семей, где наблюдается МЭН типа IIа. Они чаще всего приводят к развитию классического варианта синдрома; в половине случаев имеет место замена цистеина на аргинин. Во всех семьях, где наблюдается МЭН типа IIа с папулезным амилоидозом кожи, также выявлены мутации в кодоне 634. Мутации в кодонах 609, 611, 618 и 620 выявлены у членов 10—15% семей, где наблюдается МЭН типа IIа. Эти мутации чаще всего приводят к развитию семейного изолированного медуллярного рака щитовидной железы. Мутации в кодонах 609, 618 и 620 выявлены также при МЭН типа На с болезнью Гиршспрунга.

Второй домен рецептора Ret, подверженный изменениям при МЭН типа II, — внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью. Активирующая мутация в кодоне 918 выявлена примерно у 95% больных МЭН типа IIb. На ее долю приходится 10—15% всех мутаций протоонкогена RET, выявляемых у больных МЭН типа II.

Приблизительно у 5% семей, в которых наблюдается семейный изолированный медуллярный рак щитовидной железы, перечисленных выше мутаций не обнаруживают. У небольшой части из них выявлены точечные мутации в кодонах 768 и 804. Эндогенным лигандом рецептора Ret является нейротропный фактор GDNF, регулирующий пролиферацию и дифференцировку клеток — производных нервного гребня. Полагают, что мутации кодирующего данный фактор гена тоже могут приводить к развитию МЭН типа II и болезни Гиршспрунга.

мутации RET МЭн- типа 2

У больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы выявлены соматические мутации протоонкогена RET, которые в отличие от генеративных обнаруживаются только в опухолевых клетках и не наследуются. В 25—50% случаев это мутации в кодоне 918, изредка — мутации в кодонах 630, 768 и 804.

Примерно у 6% больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы обнаруживают генеративные мутации протоонкогена RET. Это означает, что такая же опухоль может развиться и у других членов семьи. Поэтому всем больным спорадическим медуллярным раком щитовидной железы показано исследование ДНК.

Клиническая картина

Главные компоненты этой группы синдромов — рак щитовидной железы и феохромоцитома. Различают 2 основные формы МЭН типа II. МЭН типа IIа представляет собой сочетание медуллярного рака щитовидной железы, гиперпаратиреоза и феохромоцитомы. Помимо классического, существуют еще три варианта МЭН типа IIа: 1) семейный изолированный медуллярный рак щитовидной железы; 2) МЭН типа IIа с папулезным амилоидозом кожи; 3) МЭН типа IIа с болезнью Гиршспрунга. МЭН типа IIb представляет собой сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, множественных невром слизистых и марфаноподобной внешности.

МЭН типа IIа (синдром Сиппла)

Самое частое проявление синдрома — медуллярный рак щитовидной железы. Опухоль обычно двусторонняя, локализуется на границе верхней и средней третей в обеих долях щитовидной железы и выглядит как молочно-белое или желтоватое образование.

Опухоли, превышающие в диаметре 1 см, часто сопровождаются регионарными и отдаленными метастазами. Заболевание обычно начинается в детском возрасте с гиперплазии С-клеток щитовидной железы, секретирующих кальцитонин. Стимуляционные пробы с пентагастрином и с инфузией кальция позволяют выявить гиперплазию С-клеток и медуллярный рак щитовидной железы на ранних стадиях, когда вероятность метастазов низка.

Феохромоцитома встречается примерно у половины больных МЭН типа IIа и проявляется сердцебиением, раздражительностью, головной болью, иногда потливостью. Околополовины феохромоцитом двусторонние. Более чем у 50% больных, перенесших одностороннюю адреналэктомию, в течение последующих 10 лет феохромоцитома развивается в сохраненном надпочечнике. Еще один характерный признак этих опухолей — преимущественная секреция адреналина, а не норадреналина. Если секреция адреналина невысока, опухоль может не проявляться клинически. Феохромоцитомы, как правило, доброкачественны, но капсулу надпочечника они прорастают.

Гиперпаратиреоз наблюдается у 15—20% больных и чаще всего развивается между 20 и 40 годами, но может возникнуть и в детстве. Симптомы его не отличаются от симптомов первичного гиперпаратиреоза иной этиологии, в частности наблюдается мочекаменная болезнь. Диагноз ставят при обнаружении гиперкальциемии, гипофосфатемии, гиперкальциурии и повышенного уровня ПТГ в сыворотке. Чаще всего имеет место гиперплазия всех паращитовидных желез, однако с течением времени ей на смену приходит аденоматоз.

МЭИ типа IIb. Под МЭН типа IIb понимают сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, множественных невром слизистых и марфаноподобной внешности в отсутствие гиперпаратиреоза. Медуллярный рак щитовидной железы развивается раньше и характеризуется большей степенью злокачественности, чем при МЭН типа IIа. Метастазы обнаруживают даже у грудных детей, многие больные умирают в возрасте 10—30 лет. Однако прогноз даже при наличии метастазов не считается крайне неблагоприятным. Доказательством тому служат семьи, в которых этим синдромом страдают представители многих поколений.

Невромы слизистых и марфаноподобная внешность — отличительные признаки синдрома, которые появляются в детстве. Невромы обнаруживают на кончике языка, под веками, вдоль всего ЖКТ (в ЖКТ эти опухоли представляют собой ганглионевромы). У детей они вызывают желудочно-кишечные нарушения, в частности метеоризм, частичную кишечную непроходимость, понос.

Лечение

Раннее выявление

Тиреоэктомия позволяет избежать смерти от медуллярного рака щитовидной железы. Расшифровка генетических дефектов, лежащих в основе заболевания, и разработка методов, позволяющих обнаруживать мутации протоонкогена RET,упростили раннее выявление больных МЭН типа II. Больным с установленным диагнозом МЭН типа IIа проводят анализ ДНК клеток крови, чтобы установить, какой мутацией протоонкогена RET вызвано заболевание. Далее обследуют всех членов семьи больного на наличие данной мутации. Каждому исследование проводят дважды — в разных лабораториях и с разными пробами крови, чтобы исключить ошибку. Если оба анализа не обнаружили мутацию, дальнейшее обследование этому члену семьи не нужно.

Существуют два подхода к ведению больных с мутациями в кодонах 609, 611, 620 и 634. Первый подразумевает проведение тиреоэктомии в раннем детском возрасте, как правило, до 6 лет. Медуллярный рак щитовидной железы развивается более чем у 90% таких больных, а метастазы описаны даже у детей младше 6 лет. Тиреоэктомия делает ненужным ежегодное проведение стимуляционных проб с пентагастрином. Операция чревата развитием гипопаратиреоза и повреждением возвратного гортанного нерва, однако у детей эти осложнения встречаются редко.

Второй подход сводится к ежегодному проведению стимуляционных проб с пентагастрином или с пентагастрином и кальцием для выявления медуллярного рака щитовидной железы (или гиперплазии С-клеток) до развития метастазов. Ежегодные обследования нужно начинать в раннем детском возрасте, желательно до 5 лет. Во время пробы с пентагастрином измеряют уровень кальцитонина в сыворотке — базальный и спустя 2, 5, 10 и 15 мин после в/в струйного введения 0,5 мкг/кг пентагастрина. Больного предупреждают, что препарат может вызвать ощущение тяжести в желудке, тошноту, чувство жара, покалывание кончиков пальцев, но все эти симптомы длятся всего около 2 мин.

Если проба с пентагастрином выявляет патологию щитовидной железы, проводят тиреоэктомию. Наблюдение за детьми, которых оперировали на основании результатов проб с пентагастрином, показывает, что в течение последующих 15—20 лет рецидивы отмечаются лишь у 10%. Преимущество данного подхода — отсрочка тиреоэктомии в среднем до десятилетнего возраста, недостатки — высокая стоимость и неудобства, причиняемые ежегодными обследованиями, а также риск (хоть и небольшой) появления метастазов до тиреоэктомии.

Относительно того, какой из подходов лучше, единого мнения нет. По-видимому, со временем предпочтение будет отдано ранней тиреоэктомии. Эта операция дает отличные результаты, сопровождается высокой частотой излечения, позволяет избежать лишних расходов и родительских страхов, связанных с ежегодными обследованиями.

Всем больным с подозрением на МЭН типа IIb, особенно новорожденным, у которых клиническая картина синдрома еще не развернулась, проводят анализ ДНК для выявления мутаций в кодоне 918. Это исследование полезно и остальным членам семей больных, поскольку невромы слизистых часто бывают мелкими и незаметными. В тех редких семьях, где установлен наследственный характер медуллярного рака щитовидной железы, но мутации протоонкогена RET выявить не удается, всем родственникам проводят ежегодные стимуляционные пробы с пентагастрином или с пентагастрином и кальцием.

Больных с генеративными мутациями протоонкогена RET ежегодно обследуют на предмет выявления феохромцитомы: измеряют базальный уровень катехоламинов в плазме или общее содержание свободных катехоламинов в суточной моче. Задача—выявить феохромоцитому до того, как она проявится клинически или станет причиной внезапной смерти, что свойственно крупным феохромоцитомам. Если результаты биохимических исследований обнаруживают патологию или имеется подозрительная симптоматика, прибегают к МРТ или КТ. Женщин обязательно обследуют во время беременности, поскольку феохромоцитома может послужить причиной смерти роженицы.

Для выявления гиперпаратиреоза каждые 2—3 года измеряют уровни кальция и ПТГ в сыворотке. Если в семье больного гиперпаратиреоз лидирует в клинической картине МЭН типа IIа, обследование проводят ежегодно.

Медуллярный рак щитовидной железы

Семейному медуллярному раку щитовидной железы свойствен многоочаговый рост. Детям — носителям мутантного гена проводят тиреоэктомию с фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи. Операция дает прекрасные результаты; у 90% детей в ближайшие 15—20 лет рецидивы не возникают. Если же к тиреоэктомии прибегают тогда, когда в щитовидной железе уже пальпируется узел, 15—25% больных умирают в течение 15 лег после операции.

У взрослых с медуллярным раком щитовидной железы высок риск метастазов, особенно если размер опухоли превышает 1 см. Им показана тиреоэкгомия с фасциальнофутлярным иссечением клетчатки шеи; при необходимости объем вмешательства на лимфоузлах расширяют.

При обширном поражении шейных лимфоузлов метастазами в качестве паллиативной меры прибегают к дистанционному облучению. Иногда это позволяет предотвратить рецидив и уменьшить общее число опухолевых клеток в организме. Химиотерапия с использованием доксорубицина, винкристина, циклофосфамида и дакарбазина тоже носит паллиативный характер.

Феохромоцитома

Задачи лечения — предотвратить сердечно-сосудистые осложнения феохромоцитомы и внезапную смерть. Развитие лучевой диагностики сделало ненужной ревизию второго, здорового, надпочечника во время операции, поэтому одностороннюю адреналэктомию сейчас проводят из поясничного внебрюшинного доступа. Основной вопрос, который приходится решать врачу, — удалять ли оба надпочечника или только один, пораженный опухолью. В пользу односторонней адреналэктомии говорят малая вероятность озлокачествления (всего описано около 15 случаев), низкий риск развития опухоли в непораженном надпочечнике на протяжении ближайших 8—19 лет, а также неизбежное развитие надпочечниковой недостаточности после двусторонней адреналэктомии (у больных МЭН типа II описано два смертельных исхода надпочечниковой недостаточности).

Поэтому большинство врачей (но не все) склоняются к односторонней адреналэктомии. Если проводится двусторонняя адреналэктомия, необходима заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами. Другой подход — удаление опухоли вместе с мозговым веществом надпочечника с сохранением коркового вещества. В случае успеха этой операции заместительная гормональная терапия не нужна, однако у некоторых больных феохромоцитома рецидивирует.

Гиперпаратиреоз

Существуют два подхода к лечению гиперпаратиреоза у больных МЭН типа II. Первый — субтотальная резекция паращитовидных желез (оставляют примерно половину одной железы) — считается общепринятым. Однако в семьях, где гиперпаратиреоз преобладает в клинической картине синдрома, рекомендуется паратиреоэкгомия с аутотрансплантацией ткани одной из желез в мышцы предплечья. Эта операция подробно описана выше.

Другие неопластические синдромы

Существует несколько смешанных неопластических синдромов, проявления которых отличаются от МЭН типов I и II.

Болезнь Гиппеля—Линдау обусловлена мутациями гена — супрессора опухолевого роста VHL и проявляется опухолями ЦНС, раком почки, феохромоцитомой и опухолями из островковых клеток. Генеративные инактивирующие мутации гена VHL приводят к развитию опухолей в том случае, если второй аллель гена затрагивает делеция или соматическая мутация, имеющая место в ткани головного мозга, почки, островков поджелудочной железы, мозговом веществе надпочечников. Эти мутации чаще встречаются в семьях, страдающих феохромоцитомой.

В основе нейрофиброматоза типа I лежит мутация, приводящая к появлению дефектного нейрофибромина: белка— активатора ГТФазы. Дефект нейрофибромина препятствует инактивации белков Ras и способствует опухолевой трансформации.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *