Home / Эндокринология / ЛИПОДИСТРОФИИ: классификация, нарушения, диагностика, лечение

ЛИПОДИСТРОФИИ: классификация, нарушения, диагностика, лечение

Для липодистрофий характерна полная или частичная атрофия жировой ткани в сочетании с инсулинорезистентностью, гипергликемией, гипертриглицеридемией и другими метаболическими нарушениями.

ЛИПОДИСТРОФИИ: классификация, нарушения, диагностика, лечение

При генерализованной липодистрофии жировая ткань атрофируется практически полностью, при сегментарной — только на отдельных участках тела (в верхней половине тела при приобретенной форме, на туловище и конечностях — при семейной). Одна из форм семейной сегментарной липодистрофии сочетается с аномалиями развития глаз и зубов (синдромом Ригера).

Местная липодистрофия бывает воспалительной и невоспалительной. Лучше всех из местных липодистрофий изучена центробежная липодистрофия, при которой атрофия жировой ткани начинается у детей младше 3 лет в подмышечных или паховой областях и распространяется на брюшную стенку.

Изредка болезнь поражает другие участки тела. По краям пораженного участка наблюдаются гиперемия и шелушение, при гистологическом исследовании обнаруживают воспалительную инфильтрацию. Обычно болезнь проходит самостоятельно примерно к 13 годам.

Классификация липодистрофий

I. Генерализованные

А. Врожденная генерализованная липодистрофия (семейная или спорадическая)

Б. Приобретенная генерализованная липодистрофия (спорадическая)

II. Сегментарные

А. Приобретенная сегментарная липодистрофия (самая распространенная)

Б. Семейная сегментарная липодистрофия (наследуется аутосомно-доминантно)

1. С поражением конечностей и туловища

2. В сочетании с синдромом Ригера

III. Местные

А. Воспалительная местная липодистрофия

Б. Невоспалительная местная липодистрофия

Генерализованная липодистрофия

Генерализованная липодистрофия, известная также как липоатрофический диабет, бывает врожденной и приобретенной. Клинически эти две формы почти не отличаются друг от друга. Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа—Лоуренса) наследуется аутосомно-рецессивно, мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Риск болезни повышается при близкородственных браках. Обычно жировая ткань отсутствует уже при рождении, а остальные проявления болезни могут появиться и позже (иногда к 30 годам). Приобретенная генерализованная липодистрофия часто развивается после кори, ветряной оспы, коклюша, инфекционного мононуклеоза; иногда она сопутствует гипотиреозу, тиреотоксикозу или беременности.

В некоторых случаях болезнь начинается с появления болезненных подкожных узлов, напоминающих панникулит.

Атрофия жировой ткани

Основное проявление болезни — атрофия жировой ткани. При взгляде на больного с врожденной генерализованной липоатрофией создается впечатление, что жировой ткани у него нет совсем; кожа на лице туго натянута.

Жировая ткань сохраняется только там, где она выполняет поддерживающую или амортизирующую функцию, — в глазницах, на ладонях, подошвах, в околосуставных областях и эпидуральном пространстве. При этом ее обнаруживают там только с помощью МРТ.

При приобретенной генерализованной липодистрофии жировая ткань может сохраниться на лице. При гистологическом исследовании атрофированных участков выясняется, что в липоцитах практически нет триглицеридов.

В то же время у больных развивается жировая дистрофия печени, а в ретикуло-эндотелиальной системе обнаруживают нагруженные липидами макрофаги (ксантомные клетки). Причина атрофии жировой ткани неизвестна. В моче больных выявлены полипептиды, мобилизующие жир, но их роль в патогенезе пока не определена.

Возможно, в развитии генерализованной липодистрофии участвует некий цитокин, близкий по структуре к ФНОа мошному ингибитору липопротеидлипазы, вызывающему у подопытных животных атрофию жировой ткани и гипетриглицеридемию.

При генерализованной липодистрофии активность липопротеидлипазы снижена, как и при действии ФНОα. Тем не менее у двоих наших больных уровень ФНОα в плазме был нормальным. Активность триацилглицероллипазы печени не изменяется.

Поскольку содержание триглицеридов в липоцитах зависит от скорости их синтеза и распада, другой причиной липодистрофии может быть активация гормон-чувствительной липазы, катализирующей гидролиз триглицеридов в липоцитах. Например, при недостаточности естественных ингибиторов триацилглицероллипазы печени, в частности аденозина, усиливается реакция липоцитов на гормоны, стимулирующие липолиз.

Активация липолиза может быть связана и с повышением симпатического тонуса. Выброс свободных жирных кислот в кровь в ответ на введение норадреналина у больных понижен, но не исключено, что причиной служит истощение запасов триглицеридов.

Определенную роль могут играть мутации генов, ответственных за дифференцировку липоцитов, например гена рецептора γ2, активируемого индукторами пероксисом (PPARG). Известны мутации этого гена, при которых in vitro прекращается дифференцировка фибробластов в липоциты.

Что касается приобретенной генерализованной липодистрофии, в качестве основного патогенетического механизма предполагается дедифференцировка липоцитов в фибробласты под действием вирусов и других стимулов.

Рост и развитие ребенка

И врожденной, и приобретенной генерализованной липодистрофии, если она начинается в раннем детском возрасте, свойственен ускоренный рост в первые несколько лет жизни. Эпифизарные зоны роста закрываются рано, поэтому у взрослых больных рост нормальный.

Мышцы гипертрофированы; иногда больные имеют внешность, характерную для акромегалии,—грубые черты лица, массивные кисти и стопы. При врожденной генерализованной липодистрофии часто увеличены ушные раковины. Характерны спланхномегалия и увеличение лимфоузлов. Уровни СТГ и ИФР-I нормальные или снижены. Уровень ИФР-II никто систематически не определял. Возможно, ускоренный рост и псевдоакромегалия связаны с инсулинорезистентностью и вызванной ею гиперинсулинемией.

Инсулин связывается с рецепторами ИФР-I и при высоких концентрациях в крови может вызвать характерные для акромегалии изменения внешности. Печень. Жировая дистрофия печени иногда переходит в цирроз печени, особенно при приобретенной генерализованной липодистрофии. Гепатомегалия приводит к увеличению живота, портальная гипертензия — к спленомегалии и кровотечениям из варикозных вен пищевода.

Почки. Почки обычно увеличены. Приобретенная генерализованная липодистрофия иногда сопровождается протеинурией и нефротическим синдромом, хотя и не так часто, как сегментарная липодистрофия. Характерно умеренное повышение АД.

Половые органы. Причина изменений половых органов неизвестна. У детей с врожденной генерализованной липодистрофией наружные половые органы (половой член и яички у мальчиков, клитор и большие половые губы у девочек), как правило, увеличены. У женщин часто развивается синдром поликистозных яичников.

Кожа. У большинства больных обнаруживают acanthosis nigricans. Волосы обычно густые и кудрявые, особенно у детей; нередко наблюдается гипертрихоз лица, шеи, туловища, конечностей.

ЦНС. Примерно у половины больных с врожденной (реже — с приобретенной) генерализованной липодистрофией обнаруживают умственную отсталость. Раньше считали, что заболевание сопровождается органическим поражением головного мозга, однако КТ и МРТ не подтвердили эту гипотезу.

Другие органы. При исследовании костей обнаруживают остеолиз и кисты, иногда — остеосклероз. Костные кисты характерны также для мембранозной липодистрофии, но последняя сопровождается пресенильной деменцией, а исчезновение жира при ней обусловлено некрозом жировой ткани. Строго говоря, это не липодистрофия, а одна из форм панникулита. Нередко имеется зоб. Часто обнаруживают кардиомегалию, но сердечная недостаточность бывает редко. Свойственны генерализованной липодистрофии изменения.

Метаболические и эндокринные нарушения

Генерализованной липодистрофии свойственны три группы нарушений.

1. Инсулинорезистентный сахарный диабет. Инсулинорезистентность может быть легкой или тяжелой; при тяжелой инсулинорезистентности очень трудно поддерживать уровень глюкозы плазмы в желаемых пределах. Относительная или абсолютная гиперинсулинемия и повышение концентрации С-пептида в сыворотке сочетаются с высокой потребностью в экзогенном инсулине.

Причины инсулинорезистентности неясны. Известно лишь, что мутации гена рецептора инсулина не играют определяющей роли. Не исключено, что высокий уровень свободных жирных кислот стимулирует секрецию инсулина и приводит к инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей (при усиленном поступлении жирных кислот в кровь нарушается работа переносчиков глюкозы). Активность инсулина у больных не нарушена.

Несмотря на высокое содержание глюкагона (результат инсулинорезистентности α-клеток островков поджелудочной железы) и свободных жирных кислот, кетоацидоз развивается редко. Причина, возможно, кроется в том, что инсулинорезистентность мышц и печени выражена не так сильно, как жировой ткани.

Содержание гликогена в печени высокое, так как инсулин стимулирует его синтез; концентрация разветвленных аминокислот снижается под действием инсулина так же, как у здорового человека. Благодаря высокому содержанию инсулина в воротной системе печени действие глюкагона на гепатоциты ослабевает, уменьшается образование кетоновых тел и усиливается синтез ЛПОНП.

Источником длинноцепочечных жирных кислот служит пища, и при ограничении жиров в рационе концентрация этих кислот в крови нормализуется.

Инсулинорезистентный сахарный диабет при генерализованной липодистрофии отличается от инсулинонезависимого сахарного диабета большей склонностью к развитию хронических осложнений, а от инсулинозависимого сахарного диабета (который тоже начинается в детстве или в молодом возрасте) — высоким уровнем инсулина в крови и отсутствием склонности к кетоацидозу.

2. Гипертриглицеридемия с повышением концентрации хиломикронов и ЛПОНП. Иногда наблюдаются эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сосудов сетчатки и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на низкую активность липопротеидлипазы и почти полное отсутствие триглицеридов в атрофированной жировой ткани, основной причиной гипертриглицеридемии служит избыточный синтез ЛПОНП в печени.

По-видимому, он обусловлен высоким содержанием свободных жирных кислот в крови, так как при ограничении жира в рационе скорость синтеза ЛПОНП снижается. Усиленному синтезу жира в печени может способствовать и гиперинсулинемия.

3. Повышение основного обмена при нормальной функции щитовидной железы. Больные едят очень много, но при этом не прибавляют в весе; много энергии рассеивается в виде тепла. Энергетическая ценность рациона нередко достигает 21000 кДж (5000 ккал). Один из больных, шестнадцатимесячный ребенок, ежедневно потреблял 10 000 кДж (2400 ккал). Другого больного подвергли тиреоэктомии, после чего основной обмен снизился, но ненамного. Кроме того, у него развился гипотиреоз, и, несмотря на высокий основной обмен, ему пришлось назначить тироксин.

Таким образом, очевидно, что повышение основного обмена не связано с тиреотоксикозом. Функция митохондрий также не нарушена. Самое правдоподобное объяснение высокого основного обмена — увеличение доли холостых циклов фосфорилирования с потерей АТФ из-за повышенного симпатического тонуса. Функция мозгового вещества надпочечников не изменена.

Проявления генерализованной липодистрофии

Кости Остеосклероз, кисты
Головной мозг Умственная отсталость, расширение третьего желудочка
Половые органы Гипертрофия клитора или полового члена, синдром поликистозных яичников
Сердце Кардиомегалия
Почки Гипертрофия без почечной недостаточности
Печень Гепатомегалия, жировая дистрофия печени, цирроз печени, печеночная недостаточность
Лимфоузлы Увеличение всех групп лимфоузлов
Кожа Acanthosis nigricans, гипертрихоз
Щитовидная железа Эутиреоидный зоб

Прогноз

Больные генерализованной липодистрофией могут умереть молодыми от печеночной недостаточности, кровотечения из варикозных вен пищевода, почечной недостаточности, рецидивирующего панкреатита. Несмотря на гипертриглицеридемию, ИБС у них развивается редко.

Лечение

Лечение не разработано. Обычно рекомендуют диету с низким содержанием жира. Эффективен прием триглицеридов со среднецепочечными жирными кислотами. Для снижения уровня глюкозы плазмы назначают инсулин; потребность в нем высокая из-за инсулинорезистентности.

Для снижения уровня триглицеридов обычно используют гемфиброзил, но он нередко оказывается неэффективным. При рецидивирующем панкреатите уровень триглицеридов можно снизить с помощью никотиновой кислоты.

Сегментарная липодистрофия

Приобретенная сегментарная липодистрофия — самая распространенная из липодистрофий. Болеют в основном женщины.

Причина болезни неизвестна. Трансплантация пораженной жировой ткани на здоровые участки приводит к восстановлению способности липоцитов накапливать триглицериды, а трансплантация нормальной жировой ткани на пораженные участки, напротив, приводит к атрофии липоцитов. Это заставляет думать, что атрофия связана с какими-то местными причинами.

Обычно жировая ткань отсутствует только на верхней половине тела, руках и лице, изредка — только на нижней половине тела. Иногда поражение бывает односторонним. Изменения внешности, которые встречаются у больных с генерализованной липодистрофией, нехарактерны, как нехарактерна и жировая дистрофия печени.

Протеинурия наблюдается чаще, чем при других лилодистрофиях, и может сопровождаться нефротическим синдромом. Часто наблюдается недостаточность компонента комплемента СЗ. В сыворотке обнаруживают С3-нефритический фактор — поликлональный IgG, активирующий С3-конвертазу альтернативного пути (СЗЬВЬ); со временем может развиться красная волчанка.

У здоровых родственников первой степени может наблюдаться недостаточность С3, но С3-нефритический фактор отсутствует. У одного из больных уровень С3 нормализовался после трансплантации почки. Иногда развиваются дерматомиозит или синдром Шегрена. Изредка приобретенная сегментарная липодистрофия переходит в генерализованную.

Необычная форма сегментарной липодистрофии — мандибулоакральная дисплазия. Это наследственный синдром, который проявляется метаболическими нарушениями, типичными для липодистрофий (инсулинорезистентностью, повышением основного обмена и продукции глюкозы), а также гипоплазией нижней челюсти и ключиц, остеолизом, морщинистой кожей и тугоподвижностью суставов. У некоторых больных наблюдаются гипогонадизм, низкорослость и алопеция.

Для семейной сегментарной липодистрофии (синдрома Кобберлинга—Даннигана) характерна атрофия жировой ткани конечностей и туловища. На лице и шее жировая ткань сохраняется, а иногда даже развита избыточно. Мужчины болеют редко.

Заболевание обычно начинается в пубертатном периоде, но иногда — существенно позже. При сочетании липодистрофии с синдромом Ригера атрофия жировой ткани начинается в грудном возрасте.

Характерны инсулинорезистентность и гипергликемия; тяжелая гипертриглицеридемия сопровождается эруптивными ксантомами. Большие половые губы гипертрофированы, возможен синдром поликистозных яичников. Обычно имеется acanthosis nigricans; печень и почки не страдают.

Местная липодистрофия

Существует несколько разновидностей местной липодистрофии. Центробежная липодистрофия (lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis) уже упоминалась выше. Кольцевидная липоатрофия представляет собой участок атрофии жировой ткани, опоясывающий конечность, например, на уровне лодыжек. Иногда кольцо бывает незамкнутым, в этом случае липоатрофию называют полукольцевндной.

При гистологическом исследовании обнаруживают воспалительную инфильтрацию атрофированной жировой ткани, так что этот вид липодистрофии скорее нужно расценивать как форму панникулита.

Иногда липодистрофия развивается в местах инъекций инсулина, комплекса декстран—железо, триамцинолона, АКДС. В этом случае ее называют постинъекционной.

Диагностика

Диагноз липодистрофий ставят на основании клинической картины. Лицо с туго натянутой кожей может напоминать маскообразное лицо при склеродермии. Гипертрофированные мышцы рельефны, как у культуристов, поскольку между мышцами нет жировой ткани. При сочетании атрофии жировой ткани с acanthosis nigricans, эруптивными ксантомами и типичными лабораторными данными диагноз обычно не вызывает сомнений.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *