Home / Эндокринология / Липиды и липопротеиды: структура, обмен, апопротеиды, транспорт

Липиды и липопротеиды: структура, обмен, апопротеиды, транспорт

Структура липопротеидов

Сферические частицы липопротеидов состоят из сотен молекул липидов и белков. Липопротеиды значительно меньше эритроцитов и видны только под электронным микроскопом. Однако при высоком содержании наиболее крупных и богатых триглицеридами липопротеидов плазма иногда становится мутной или похожей на молоко, и это видно даже невооруженным глазом.

Липидную основу липопротеидов составляют холестерин, триглицериды и фосфолипиды. В сердцевине липопротеидов расположены не растворимые в воде (гидрофобные) неполярные липиды — триглицериды и эфиры холестерина. На поверхности же липопротеидов локализуются амфифильные (растворимые как в воде, так и в липидах) фосфолипиды и небольшое количество свободного (неэтерифицированного) холестерина.

Они образуют поверхность раздела между плазмой и компонентами сердцевины. На поверхности липопротеидов находятся также особые белки — апопротеины, создающие дополнительный слой между липидами и водным окружением. Эти белки играют важную роль в регуляции транспорта липидов и обмене липопротеидов.

На основании плотности липопротеиды разделяются на пять классов: хиломикроны, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП.

Апопротеины

Апопротеины придают липопротеидам структурную стабильность и направляют их обмен. Апопротеины обозначаются латинскими буквами. В таблице перечислены основные апопротеины и те липопротеиды, в состав которых они входят.

Апопротеин Молекулярная

масса

Липопротеиды Роль в обмене
AI 28 016 ЛПВП, хиломикроны Входит в состав ЛПВП; активатор лецитинхолестерин-ацилтрансферазы
AII 17 414 ЛПВП, хиломикроны Неизвестна
AIV 17 414 ЛПВП, хиломикроны Неизвестна: возможно, облегчает перенос других апопротеинов между ЛПВП и хиломикронами
В48 264 000 Хиломикроны Необходим для формирования и секреции хиломикронов в тонкой кишке
В100 540 000 ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП Необходим для формирования и секреции ЛПОНП в печени; структурный белок ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП; взаимодействует с рецептором ЛПНП
CI 6 630 Хиломикроны,

ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП

Подавляет поглощение печенью ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов
СII 8 900 Хиломикроны,

ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП

Активатор липопротеидлипазы
СIII 8 800 Хиломикроны,

ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП

Подавляет липопротеидлипазу; возможно, препятствует поглощению ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов печенью
E 34 145 Хиломикроны,

ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП

Обеспечивает связывание некоторых липопротеидов с рецептором ЛПНП, с белком, подобным рецептору ЛПНП, и, по-видимому, с особым апопротеин-Е-рецептором печени

Существуют две формы апопротеина В — В100 и В48. В100 — это основной апопротеин ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП; на его долю приходится соответственно около 30, 60 и 95% всех белков этих липопротеидов. Молекулярная масса апопротеина В100 равна 545 000. Он синтезируется в печени и играет важную роль в образовании и секреции печенью ЛПОНП, а также взаимодействует с рецепторами ЛПНП в процессе удаления ЛПНП из крови. Эти рецепторы, расположенные на поверхности клетки, связывают липопротеиды, содержащие апопротеины В100 или Е, что приводит к поглощению липопротеидов клеткой. В молекуле апопротеина В100 имеется участок связывания с рецептором ЛПНП, расположенный между 3200-м и 3600-м аминокислотными остатками. Апопротеин В48 лишен этого участка.

Апопротеин В48 играет важную роль в образовании и секреции хиломикронов. Он кодируется тем же геном и той же мРНК, что и апопротеин В100, но в клетках кишечника эта мРНК подвергается необычной модификации. Под действием цитидиндезаминазы кишечника цитидин в 6666-м положении мРНК апопротеина В100 превращается в уридин с образованием нонсенс-кодона, поэтому апопротеин В48 состоит лишь из N-концевого фрагмента (48% полной длины) апопротеина В100.

Напротив, в печени человека мРНК апопротеина В100 не подвергается модификации. Роль апопротеина В48 в метаболизме хиломикронов неясна. Нарушение синтеза апопротеина В в результате мутации приводит к значительному снижению концентрации или полному отсутствию хиломикронов, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП.

Апопротеины класса С синтезируются в печени и присутствуют во всех липопротеидах плазмы (в ЛПНП — в следовых количествах). Отдельные апопротеины С выполняют разные функции, но все они затрудняют удаление печенью из плазмы ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов. Именно это наблюдается у трансгенных мышей с повышенной экспрессией гена апопротеина CI.

У человека изменения экспрессии этого гена не обнаружены. Апопротеин СИ необходим для активации липопротеидлипазы, гидролизующей триглицериды хиломикронов и ЛПОНП, поэтому у больных с дефицитом апопротеина СII отмечается выраженная гипертриглицеридемия. Апопротеин СIII подавляет активность липопротеидлипазы, поэтому повышенная экспрессия гена апопротеина СШ у трансгенных мышей также приводит к выраженной гипертриглицеридемии. У человека описаны два случая дефицита апопротеина СШ, и в обоих отмечена повышенная скорость расщепления триглицеридов ЛПОНП.

Апопротеин Е синтезируется в основном в гепатоцитах, а также в макрофагах, нейронах и глиальных клетках. Он присутствует в хиломикронах, ЛППП, ЛПОНП и ЛПВП; взаимодействие липопротеида Е с рецептором ЛПНП и белком, подобным рецептору ЛПНП, обеспечивает поглощение этих липопротеидов печенью. Кроме того, апопротеин Е способен связываться с гепариноподобными молекулами протеогликанов на поверхности всех клеток.

Три аллеля гена апопротеина Е кодируют изоформы Е2, Е3 и Е4, которые различаются остатками аминокислот в двух положениях. Распространенность этих аллелей среди населения — приблизительно 12,75 и 13%. Апопротеин Е2 обладает меньшим сродством к рецептору ЛПНП, чем апопротеины Е3 и Е4. У гомозигот по аллелю, кодирующему апопротеин Е2, наблюдается выраженная гиперлипопротеидемия (типа III), а полное отсутствие апопротеина Е приводит к повышению уровней ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в плазме и раннему атеросклерозу.

Апопротеины AI, АII и AIV содержатся в основном в ЛПВП. Апопротеины AI и АН синтезируются в тонкой кишке и печени, а апопротеин AIV — только в тонкой кишке. Апопротеин AI, на долю которого приходится 70—80% белка ЛПВП, необходим для поддержания структуры этих частиц. У больных с выраженным дефицитом апопротеина AI отсутствуют и ЛПВП.

Апопротеин AI также активирует лецитинхолестерин-ацилтрансферазу, которая этерифицирует холестерин ЛПВП. Содержание в плазме холестерина ЛПВП и апопротеина AI обратно пропорционально риску ИБС, поэтому у некоторых больных с дефицитом апопротеина AI развивается тяжелый ранний атеросклероз. Трансгенные мыши с повышенной экспрессией апопротеина AI человека устойчивы к атеросклерозу.

Апопротеин АII по содержанию в ЛПВП занимает второе место, но его функция не выяснена. В плазме трансгенных мышей с повышенной экспрессией апопротеина АII обнаружено высокое содержание холестерина ЛПВП и триглицеридов, что сопровождается развитием атеросклероза. У мышей, лишенных апопротеина АII, концентрация ЛПВП в плазме мала, что указывает на важную структурную роль апопротеина АII в этих частицах. Апопротеин AIV, содержащийся в небольших количествах в ЛПВП и хиломикронах, возможно, активирует лецитинхолестерин-ацилтрансферазу.

Апопротеин(а) — это большой гликопротеид, в значительной степени гомологичный плазминогену. Он синтезируется в гепатоцитах и секретируется в плазму. При образовании ковалентной связи между апопротеином(а) и апопротеином В100 из ЛПНП образуется липопротеид(а). Физиологическая роль липопротеидов(а) неизвестна, но при увеличении их содержания в плазме возрастает риск атеросклероза.

Обмен липопротеидов

Липопротеидлипаза в основном образуется в жировой и мышечной тканях. После выхода из клеток она переносится через интерстициальное пространство и клетки эндотелия и прикрепляется к протеогликанам на внутренней поверхности стенок капилляров.

Липопротеидлипаза осуществляет гидролиз триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП с образованием свободных жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты диффундируют в окружающие ткани и там используются как источник энергии или запасаются в виде жира. Большая часть циркулирующей в крови липопротеидлипазы связана с ЛПНП. Инсулин стимулирует синтез и секрецию липопротеидлипазы, поэтому при сахарном диабете активность липопротеидлипазы снижается и метаболизм триглицеридов нарушается.

Если у гомозигот с дефектом гена липопротеидлипазы уже в детстве наблюдается выраженная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа I), то у гетерозигот уровень триглицеридов натощак повышен незначительно или умеренно, но прием жирной пищи вызывает выраженную гипертриглицеридемию. Липопротеидлипаза синтезируется также в макрофагах, включая нагруженные эфирами холестерина макрофаги атеросклеротических бляшек (ксантомные, или пенистые, клетки). В стенке сосуда липопротеидлипаза связывается с ЛПНП, что способствует накоплению этих липопротеидов в субэндотелиальном пространстве.

Триацилглицероллипаза печени относится к группе ферментов, включающей липопротеидлипазу и панкреатическую липазу. Она синтезируется в печени и взаимодействует с липопротеидами в печеночных синусоидах. Триацилглицероллипаза печени расщепляет триглицериды ЛППП, способствуя превращению ЛПОНП в ЛПНП, а также участвует в удалении остаточных компонентов хиломикронов и в превращении ЛПВП2 в ЛПВП3 в печени путем гидролиза триглицеридов и фосфолипидов ЛПВП. При врожденной недостаточности триацилглицероллипазы в плазме накапливаются ЛППП и остаточные компоненты хиломикронов и наблюдается выраженная гипертриглицеридемия. Однако в отличие от большинства других случаев гипертриглицеридемии при недостаточности триацилглицероллипазы сохраняется нормальный уровень ЛПВП.

Лецитинхолестерин-ацилтрансфераза синтезируется в печени. В плазме она связана преимущественно с ЛПВП. На поверхности ЛПВП лецитинхолестерин-ацилтрансфераза переносит остаток жирной кислоты (часто линолевой) с лецитина на свободный холестерин. Образовавшийся эфир холестерина затем переносится на ЛПОНП и в конечном счете на ЛПНП. Апопротеин AI служит кофактором в реакции, катализируемой лецитинхолестерин-ацилтрансферазой.

Белок — переносчик эфиров холестерина синтезируется в основном в печени и находится в плазме в составе ЛПВП. Он обеспечивает обмен эфиров холестерина ЛПВП на триглицериды хиломикронов и ЛПОНП. Эфиры холестерина ЛПНП также могут заменяться на триглицериды хиломикронов и ЛПОНП, что приводит к образованию мелких ЛПНП. При дефиците белка — переносчика эфиров холестерина наблюдается повышение уровней холестерина ЛПВП и апопротеина АI ЛПВП (существенное у гомозигот или небольшое у гетерозигот), что подтверждает важную роль этого белка в удалении эфиров холестерина из ЛПВП.

Транспорт экзогенных (пищевых) липидов

Схема транспорта экзогенных липидов в составе хиломикронов и их остаточных компонентов.

Схема переноса экзогенных липидов из кишечника к периферическим тканям и печени с помощью хиломикронов

В развитых странах, где человек в среднем при трех- или четырехразовом питании потребляет 50—100 г жира и 0,5 г холестерина в сутки, транспорт экзогенных липидов осуществляется практически непрерывно. У лиц с нормальным уровнем липопротеидов удаление из крови поступивших с пищей липидов происходит в течение приблизительно 8 ч, однако при дислипопротеидемии, особенно при повышенном уровне триглицеридов ЛПОНП натощак, значительное количество липопротеидов кишечного происхождения сохраняется в крови даже через 24 ч после последнего приема пищи.

В слизистой кишечника поступившие с пищей триглицериды и холестерин включаются в сердцевину зарождающихся хиломикронов. Хиломикроны фактически представляют собой капельку жира, на 80—95% состоящую из триглицеридов. Наружная оболочка хиломикронов состоит из фосфолипидов, свободного холестерина и апопротеинов В48, AI, АII и АIV.

Хиломикроны поступают в лимфатические сосуды брыжейки и затем через грудной лимфатический проток в кровь. Здесь на хиломикроны переносятся апопротеины С с ЛПВП. Апопротеин СН активирует эндотелиальную липопротеидлипазу, способствуя гидролизу триглицеридов в капиллярах жировой и мышечной тканей. Апопротеин СIII, напротив, ингибирует ее и тем самым, по-видимому, регулирует скорость гидролиза.

После гидролиза триглицеридов сердцевины хиломикронов и обратного переноса апопротеинов СII и СIII на ЛПВП остаточные компоненты хиломикронов поглощаются печенью. Связывание остаточных компонентов хиломикронов с рецептором ЛПНП и белком, подобным рецептору ЛПНП, обеспечивает апопротеин Е. Таким образом, триглицериды пищи поступают в липоциты и мышечные клетки в виде жирных кислот, а холестерин транспортируется в печень, где он используется для синтеза желчных кислот, включается в мембраны, секретируется обратно в кровь в составе липопротеидов или выделяется в неизмененном виде с желчью. Экзогенный холестерин подавляет синтез холестерина в печени.

Нарушение транспорта и метаболизма хиломикронов способствует развитию атеросклероза. Хиломикроны и их остаточные компоненты поглощаются клетками сосудистой стенки и в том числе макрофагами моноцитарного происхождения. При накоплении эфиров холестерина такие макрофаги превращаются в ксантомные клетки — это первая стадия развития атеросклеротической бляшки. Чрезмерное или длительное повышение уровней хиломикронов и их остаточных компонентов после приема пищи способствует отложению холестерина в стенке артерий и развитию ИБС.

Транспорт эндогенных липидов

Перенос эндогенных липидов между печенью и периферическими тканями осуществляют две транспортные системы: апопротеин-В100-содержащие липопротеиды (ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП) и апопротеин-AI-содержащие липопротеиды (ЛПВП).

Апопротеин-В 100-содержащие липопротеиды

Триглицериды образуются в печени из жирных кислот, поглощенных из крови или синтезированных заново. Холестерин также синтезируется в печени или поступает из остаточных компонентов хиломикронов. Секретируемые в кровь ЛПОНП состоят из триглицеридов и холестерина сердцевины, а также апопротеина В100 и фосфолипидов оболочки. В плазме к этим частицам присоединяются апопротеины CI, СII, СIII и Е.

Триглицериды составляют основу ЛПОНП (55—80% по массе), и размер частицы определяется доступностью триглицеридов. Так, при избытке триглицеридов, например при переедании, сахарном диабете, потреблении алкоголя, образуются очень крупные, богатые триглицеридами ЛПОНП. Хотя в норме печень секретирует в основном ЛПОНП, у больных с семейной смешанной гиперлипопротеидемией могут секретироваться также ЛППП, обогащенные эфирами холестерина, и ЛПНП-подобные частицы.

В крови ЛПОНП подвергаются действию липопротеидлипазы. По мере гидролиза триглицеридов они уменьшаются в размерах, а их плотность увеличивается — ЛПОНП превращаются в ЛППП. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы печени, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. На поверхности ЛПНП остается только апопротеин В100. Крупные частицы ЛПОНП, содержащие много триглицеридов, чаще удаляются из крови до их превращения в ЛПНП, тогда как мелкие и более плотные частицы быстро превращаются в ЛПНП. Апопротеин Е, способный связываться с рецепторами ЛПНП, играет важную роль в этом процессе. В отсутствие апопротеина Е или у гомозигот по аллелю, кодирующему апопротеин Е2 с низким сродством к рецептору, в крови накапливаются ЛППП.

В среднем 70—80% ЛПНП крови удаляется с помощью рецепторов ЛПНП, а остальные — путем пиноцитоза и, возможно, другими рецепторами. Поэтому скорость удаления ЛПНП из крови определяется доступностью рецепторов ЛПНП. Большинство ЛПНП поглощается печенью, а остальные поступают в периферические ткани, например в надпочечники и половые железы, где холестерин используется для синтеза стероидных гормонов. В надпочечниках наиболее высока концентрация рецепторов ЛПНП в расчете на одну клетку.

Рецептор ЛПНП — это мембранный гликопротеид с молекулярной массой 160 000, обнаруженный практически во всех клетках организма. Гольдштейн и Браун описали структуру рецептора ЛПНП и выяснили его роль в обмене холестерина. Они показали, что холестерин, поступающий в гепатоциты в составе ЛПНП, регулирует как скорость синтеза эндогенного холестерина, так и количество рецепторов ЛПНП на поверхности клетки. Благодаря этой обратной связи поддерживается клеточный гомеостаз холестерина. Концентрация холестерина ЛПНП в крови зависит от доступности рецепторов ЛПНП, а также от скоростей поступления ЛПОНП в кровь и их превращения в ЛПНП.

Увеличение концентраций холестерина и апопротеина В100 ЛПНП в плазме — факторы риска атеросклероза. В норме инкубация культуры макрофагов или гладкомышечных клеток с ЛПНП не приводит к появлению ксантомных клеток. Однако в результате перекисного окисления липидов ЛПНП приобретают сродство к так называемым скэвенджер-рецепторам эндотелиальных клеток и макрофагов. Происходит поглощение окисленных ЛПНП, макрофаги превращаются в нагруженные холестерином ксантомные клетки.

Кроме того, окисленные ЛПНП стимулируют выделение цитокинов и факторов роста эндотелиальными, гладкомышечными клетками и макрофагами моноцитарного происхождения. В результате еще больше моноцитов проникает в пораженный участок, а пролиферирующие гладкомышечные клетки синтезируют все больше белков внеклеточного матрикса, например коллагена. Ключевая роль ЛПНП в развитии атеросклероза подтверждена экспериментально: повышение уровня ЛППП или ЛПНП у трансгенных мышей вызывает атеросклероз, который в норме у мышей не развивается.

Роль ЛПОНП в развитии атеросклероза неясна. Хотя при гипертриглицеридемии увеличивается риск атеросклероза, но это скорее вызвано не повышением уровня богатых триглицеридами ЛПОНП, а одновременным снижением уровня антиатерогенных ЛПВП. Возможно, к атерогенным факторам следует отнести продолжительную гипертриглицеридемию после приема пищи, которая часто ускользает от внимания при исследовании крови, взятой натощак.

Показано, что обогащенные эфирами холестерина ЛПОНП, выделенные из плазмы получавших холестерин животных, поглощаются макрофагами и гладкомышечными клетками и вызывают образование ксантомных клеток. Такие ЛПОНП содержат много апопротеина Е и, по-видимому, соответствуют ЛППП. Возможно, атерогенный фактор гипертриглицеридемии — не общее повышение уровня ЛПОНП, а увеличение доли обогащенных эфирами холестерина ЛППП.

Апопротеин-АI-содержащие липопротеиды

В отличие от атерогенных апопротеин-В-содержащих липопротеидов апопротеин-AI-содержащие липопротеиды препятствуют развитию атеросклероза. Согласно некоторым исследованиям, уровень холестерина ЛПВП в крови является столь же надежным показателем защиты от атеросклероза, как уровень холестерина ЛПНП — фактором риска. Уже многое известно о системе транспорта ЛПВП, однако механизм их антиатерогенного действия пока плохо изучен.

Апопротеин AI — важнейший структурный компонент ЛПВП. Различные типы ЛПВП формируются в крови путем слияния комплекса апопротеина AI и фосфолипидов с аналогичными комплексами, но только содержащими апопротеины АII и AIV. Апопротеины С включаются в состав ЛПВП таким же способом или переносятся с богатых триглицеридами липопротеидов. В момент образования мелкие частицы ЛПВП бедны холестерином и неоднородны по размеру и составу. Их обозначают как ЛПВП3. Они захватывают свободный холестерин из клеточных мембран, затем холестерин этерифицируется под действием лецитинхолестерин-ацилтрансферазы, и эфиры холестерина перемещаются с поверхности в сердцевину частицы, что позволяет ЛПВП3 аккумулировать новые молекулы свободного холестерина.

Частицы увеличиваются в размере и переходят в другой класс по плавучей плотности — ЛПВП2. Затем эфиры холестерина попадают в клетки (при взаимодействии ЛПВП с клеточными мембранами) или на апопротеин-В-содержащие липопротеиды (хиломикроны или ЛПОНП) с помощью белка — переносчика эфиров холестерина. Одновременно белок — переносчик эфиров холестерина переносит триглицериды с апопротеин-В-содержащих липопротеидов на ЛПВП. Липопротеидлипаза и триацилглицероллипаза печени расщепляют эти триглицериды, и ЛПВП2 опять превращаются в ЛПВП3. ЛПВП, содержащие апопротеин Е, В могут целиком удаляться из крови после связывания с рецептором ЛПНП или белком, подобным рецептору ЛПНП.

РАнтиатерогенное действие ЛПВП объясняется обратным (то есть от периферических тканей в печень) транспортом холестерина. Последний этап транспорта — поступление апопротеин-В-содержащих липопротеидов и ЛПВП в печень.

Причиной низкого содержания холестерина ЛПВП в плазме может быть редкий врожденный дефицит одного из структурных компонентов ЛПВП (например, апопротеина AI), однако обычно оно вызвано увеличением уровня ЛПОНП и ЛППП (или хиломикронов и их остаточных компонентов). При снижении уровней холестерина и апопротеина AI ЛПВП возрастает риск атеросклероза, так как: 1) ЛПВП забирают часть холестерина из ксантомных клеток атеросклеротических бляшек; 2) ЛПВП защищают ЛПНП от окисления и 3) апопротеин-В-содержащие липопротеиды, количество которых увеличивается, забирают эфиры холестерина с ЛПВП и переносят их в сосудистую стенку.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *