Home / Эндокринология / Липидозы: болезнь Фабри, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика

Липидозы: болезнь Фабри, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика

К липидозам относят болезнь Фабри, болезнь Гоше и болезнь Нимана—Пика. Многие больные с липидозами доживают до зрелого возраста.К липидозам относят болезнь Фабри, болезнь Гоше и болезнь Нимана—Пика. Многие больные с липидозами доживают до зрелого возраста.

Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома)

Это врожденное нарушение обмена гликосфинголипидов, вызванное недостаточностью α-галактозидазы. Характерны ангиокератомы (ороговевающие гемангиомы), пониженное потоотделение, помутнение хрусталика и роговицы, парестезия в конечностях и поражение сосудов почек, сердца и мозга.

Болезнь фабри

Болеют только мужчины (наследование — Х-сцепленное рецессивное); распространенность оценивается как 1:40 000. В атипичных случаях у гемизиготных мужчин сохраняется остаточная активность α-галактозидазы, и болезнь протекает бессимптомно или в легкой форме, обычно поражая только сердце. Гетерозиготные женщины, как правило, здоровы, но иногда у них тоже наблюдается легкая форма болезни.

Недостаточность α-галактозидазы приводит к накоплению нейтральных гликосфинголипидов, в основном тригексозилцерамида, в плазме и лизосомах эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Поражение сосудов приводит к ишемии органов и развитию инфарктов. Это и есть основные проявления болезни.

У мужчин с группой крови В(III) и AB(IV) болезнь протекает тяжелее из-за накопления антигена В, который в норме катаболизируется α-галактозидазой. Ген, кодирующий этот фермент, расположен на длинном плече Х-хромосомы (сегмент Xq22). В настоящее время расшифрована нуклеотидная последовательность гена α-галактозидазы и известны мутации, приводящие к болезни Фабри.

Эти мутации вызывают замены аминокислот, структурную перестройку генов и нарушения сплайсинга.
При болезни Фабри ангиокератомы появляются уже в детстве, что позволяет поставить диагноз. Ангиокератомы — это точечные папулы или пятна темно-красного или иссиня-черного цвета. Они не обесцвечиваются при диаскопии; у наиболее крупных ангиокератом наблюдаются признаки ороговения.

С возрастом количество и размеры ангиокератом увеличиваются, самые крупные из них достигают нескольких миллиметров. Чаще всего они располагаются симметрично на бедрах, ягодицах, вокруг пупка, внизу живота и на половом члене, но их можно обнаружить и в любом другом месте, в том числе на слизистой рта.

В некоторых случаях ангиокератом может не быть. Потоотделение понижено или отсутствует. У больных и у 70% гетерозиготных женщин при осмотре со щелевой лампой обнаруживают помутнение роговицы и характерные изменения хрусталика. Часто наблюдается извитость сосудов сетчатки и конъюнктивы.

Наиболее изнурительное проявление болезни у детей и подростков — это жгучие боли и парестезии в кистях, стопах и проксимальных отделах конечностей, которые возникают при физической нагрузке, утомлении или лихорадке и продолжаются от нескольких минут до нескольких дней.

В возрасте 20—40 лет приступы обычно становятся реже, но иногда, наоборот, учащаются и протекают тяжелее. У некоторых больных наблюдаются боли в животе или боку, которые можно принять за аппендицит или почечную колику.

Тяжесть болезни у взрослых определяется прогрессирующим поражением сосудов. Уже на ранних стадиях болезни при микроскопии мочевого осадка обнаруживают цилиндры, эритроциты, а также включения липидов, для которых характерно двойное лучепреломление в виде мальтийского креста. В возрасте 10—40 лет появляются протеинурия, изостенурия, нарушается функция почек.

Поражение сердечно-сосудистой системы может проявляться артериальной гипертонией, гипертрофией левого желудочка, рестриктивной кардиомиопатией, ИБС (от стенокардии до инфаркта миокарда) и сердечной недостаточностью (часто в результате митральной недостаточности). Соответствующие изменения обнаруживают на ЭКГ и ЭхоКГ. Кроме того, возможны хронический бронхит и одышка, лимфатический отек ногбезгипопротеинемии, понос, остеопороз, задержка роста и полового развития.

Большинство больных умирают от почечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта. До появления гемодиализа и трансплантации почки средняя продолжительность жизни больных составляла 41 год. В атипичных случаях, когда имеется остаточная активность α-галакгозидазы, на ранних стадиях болезнь протекает легко или бессимптомно, а в последующем может развиться поражение сердца и легких. В подобных случаях обычно наблюдаются гипертрофия левого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия или инфаркт миокарда.

Диагноз обычно устанавливают на основании приступов жгучей боли и парестезии в конечностях, а также наличия ангиокератом, пониженного потоотделения, помутнения роговицы и характерных изменений хрусталика. Боль в конечностях часто принимают за ревматическую атаку, эритромелалгию или невроз. Поражение кожи необходимо дифференцировать с ангиокератомой Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной ангиокератомой.

Похожие ангиокератомы обнаруживают при фукозидозе, аспартил-глюкозаминурии, ганглиозидозе GM1 типа III, сиалидозе, галактосиалидозе и недостаточности α-N-ацетилгалакгозаминидазы. Легкая форма болезни Фабри может проявляться только гипертрофией левого желудочка или рестриктивной кардиомиопатией.

Для подтверждения диагноза определяют активность α-галактозидазы в плазме, в лейкоцитах, в культуре фибробластов кожи или лимфобластов.

У гетерозиготных женщин иногда обнаруживают помутнение роговицы, единичные ангиокератомы и небольшое снижение активности α-галакгозидазы в плазме и в культуре клеток. В редких случаях такие женщины болеют так же тяжело, как мужчины. Всех женщин в семьях с болезнью Фабри нужно обследовать на наличие мутации гена α-галактозидазы. С целью пренатальной диагностики болезни определяют активность α-галактозидазы либо выявляют имеющуюся в данной семье мутацию в ворсинах хориона (влактозидазы.

С целью пренатальной диагностики болезни определяют активность α-галактозидазы либо выявляют имеющуюся в данной семье мутацию в ворсинах хориона (в I триместре беременности) или в культуре амниоцитов (во II триместре).

При длительной или частой парестезии в конечностях или приступах жгучей боли показаны фенитоин или карбамазепин. В остальных случаях применяют симптоматическое лечение. Многих больных удается спасти с помощью трансплантации почки или хронического гемодиализа. Было проведено несколько краткосрочных исследований, показавших эффективность заместительной терапии частично очищенной человеческой α-галактозидазой, однако пока не удалось получить достаточно фермента, чтобы оценить эффективность длительного лечения.

Поскольку известна нуклеотидная последовательность гена α-галактозидазы, в ближайшее время для клинических испытаний будет доступен рекомбинантный фермент.

Болезнь Гоше

Это липидоз с полиорганным поражением, для которого характерны гематологические нарушения, спланхномегалия и поражение костей, проявляющееся в основном болями в костях и патологическими переломами.

Это самая распространенная лизосомная болезнь накопления и самая частая наследственная болезнь у евреев-ашкенази. В зависимости от наличия и скорости прогрессирования неврологических расстройств различают три формы болезни Гоше: взрослая (хроническая, без поражения ЦНС), инфантильная (острая, с поражением ЦНС) и ювенильная. Болезнь Гоше наследуется аутосомно-рецессивно. У 99% больных наблюдается взрослая форма болезни; распространенность у евреев-ашкенази равна примерно 1:1000, а частота носительства —1:18.

В основе болезни Гоше лежит недостаточность одной из лизосомных гидролаз — глкжозилцерамидазы. Это приводит к накоплению гликолипидов (в частности, глюкозилцерамида) в клетках ретикулоэндотелиальной системы, а в результате — к гематологическим осложнениям, гепатоспленомегалии и поражению костей.

Ген, кодирующий глюкозилцерамидазу, расположен на 1-й хромосоме (сегмент 1q21). Известно 35 мутаций этого гена, в том числе миссенс-мутации, вставки и делеции.

Массовое обследование евреев-ашкенази существенно облегчается тем, что в 90—95% случаев у них встречаются всего четыре мутации, приводящие к заменам аминокислот (аспарагина на серин в положении 370, лейцина на пролин в положении 444), вставке глицина в положении 84 или выпадению второго экзона.

Разнообразие клинических проявлений взрослой формы болезни Гоше объясняется как наличием нескольких мутантных аллелей, так и влиянием других факторов, например более сильным влиянием внутрилизосомного pH на активность мутантного фермента. У гомозигот по мутации N370S (замена аспарагина на серин в положении 370) болезнь начинается позже и протекает легче, чем у смешанных гетерозигот с той же мутацией.

Взрослая форма болезни Гоше проявляется повышенной кровоточивостью, утомляемостью, гепатомегалией, спленомегалией, болями в костях, иногда — поражением легких. При лабораторном исследовании обнаруживают тромбоцитопению, анемию, иногда — изменения биохимических показателей функции печени.

Эти симптомы могут появляться в самом разном возрасте, но у подростков они обычно уже наблюдаются. У больных нееврейского происхождения болезнь чаще начинается в первые 10 лет жизни, протекает тяжелее и приводит к задержке роста. При легком течении болезни ее выявляют случайно. У больных со спленомегалией селезенка может достигать огромных размеров. Поражение костей обнаруживают более чем у 20% больных. Оно может проявляться болью и патологическими переломами, но иногда обнаруживается только рентгенологически.

Для болезни Гоше характерно булавовидное расширение дистального отдела бедренной кости. Иногда уже в раннем возрасте обнаруживают асептические некрозы и остеосклероз бедренных костей, ребер и таза, которые часто сопровождаются сильной болью и отеком мягких тканей. Тромбоцитопения, проявляющаяся носовыми кровотечениями и экхимозами, может остаться незамеченной до появления других симптомов. За исключением тяжелых случаев, данная форма болезни Гоше обычно не отражается на физическом и умственном развитии ребенка.

Патогномоничный симптом болезни — это обнаружение клеток Гоше в ретикулоэндотелиальной системе. Эти клетки имеют размер 20—100 мкм и выгладят как смятая бумага из-за включений глюкозилцерамида в цитоплазме, которые дают резко положительную ШИК-реакцию. Иногда похожие клетки обнаруживают при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни.

Инфантильная форма болезни Гоше встречается реже и имеет меньшую этническую избирательность. Для нее характерны быстро прогрессирующие дегенеративные неврологические расстройства, тяжелое поражение внутренних органов и смерть в первые 2 года жизни.

Она проявляется в грудном возрасте повышением мышечного тонуса, косоглазием, спланхномегалией, задержкой роста и стридором в результате ларингоспазма. Наступает быстрый регресс психомоторного развития; больные обычно умирают от дыхательных нарушений. Ювенильная форма болезни Гоше занимает промежуточное положение между первыми двумя формами; она начинается у детей и приводит к смерти в возрасте 10—15 лет.

Неврологические расстройства выражены меньше и появляются позже, чем при инфантильной форме. Болезнь чаще всего встречается у жителей лена Норботтен в Швеции, где распространенность составляет 1:50 000. Существуют два варианта течения ювенильной формы болезни Гоше, при одном из которых наблюдаются прогрессирующая миотония и деменция, а при другом — только надъядерный парез взора.

Болезнь Гоше следует подозревать во всех случаях, когда необъяснимая спланхномегалия сочетается с кровоточивостью или болями в костях. При исследовании костного мозга обычно обнаруживают клетки Гоше, однако для подтверждения диагноза необходимо измерить активность глюкозилцерамидазы в лейкоцитах или в культуре фибробластов.

Во многих семьях удается выявить гетерозиготных носителей с помощью биохимических и молекулярно-генетических методов. Желательно обследовать всех родственников больных, так как при этом часто выявляются бессимптомные формы болезни. Возможна пренатальная диагностика болезни Гоше путем определения активности фермента в ворсинах хориона или культуре амниоцитов.

Раньше при болезни Гоше применяли только симптоматическое лечение: переливание крови, спленэкгомию при выраженной спленомегалии или гиперспленизме, анальгетики и ортопедическое лечение при поражении костей. Некоторым больным проводили трансплантацию костного мозга, но риск осложнений и высокая смертность при этой процедуре ограничили ее применение.

В наше время разработана эффективная и безопасная заместительная терапия очищенной плацентарной глюкозилцерамвдазой. Введение фермента в дозе 30—60 МЕ/кг в/в каждые 2 нед помогает устранить большинство внекостных проявлений болезни. Влияние заместительной терапии на костные проявления еще не изучено, но уже получены некоторые данные в пользу ее эффективности. Проводятся клинические испытания фермента, полученного методами генной инженерии. Если испытания пройдут успешно, заместительную терапию при болезни Гоше станут применять еще шире.

Болезнь Нимана—Пика

Болезнь, которую впервые описал Ниман в 1914 г. и охарактеризовал Пик в 1922 г., теперь известна как болезнь Нимана—Пика типа А. Она начинается в грудном возрасте, проявляется задержкой роста, гепатоспленомегалией, быстрым регрессом психомоторного развития и приводит к смерти в возрасте 2—3 лет. К настоящему времени описано шесть типов болезни.

Болезнь Нимана—Пика типа В развивается у взрослых, причем неврологические нарушения отсутствуют. Другие, более редкие типы болезни вызваны нарушением обмена холестерина. Все типы болезни Нимана—Пика наследуются аутосомно-рецессивно и отличаются большим разнообразием клинической картины.

В основе болезни Нимана—Пика типов А и В лежит недостаточность сфингомиелиназы, которая приводит к накоплению церамидного фосфолипида сфингомиелина и других липидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы и ЦНС.

Прогрессирующее отложение сфингомиелина вызывает дегенеративное поражение ЦНС при типе А и висцеральные проявления при типе В, в том числе поражение легких у некоторых больных. Сфингомиелиназа кодируется геном, расположенным на 11-й хромосоме (сегмент 11р15.4— р15.1). В настоящее время определена его нуклеотидная последовательность и известно 12 мутаций, вызывающих болезнь Нимана—Пика типов А и В, в том числе 9 замен одиночных нуклеотидов и 3 небольшие делеции.

Болезнь Нимана—Пика типа А протекает почти одинаково. У новорожденных нет явных отклонений от нормы (изредка наблюдается стойкая желтуха), но к 6 мес развиваются гепатоспленомегалия, умеренное увеличение лимфоузлов и задержка, а затем и регресс психомоторного развития.

Двигательные нарушения и деменция постепенно нарастают, в конце концов развиваются спастические параличи и больной перестает реагировать на внешние раздражители. Болезнь Нимана—Пика типа В, напротив, отличается разнообразием клинической картины. Диагноз чаще всего устанавливают в грудном или детском возрасте, когда при физикальном исследовании обнаруживают увеличение печени или селезенки, а при рентгенологическом исследовании грудной клетки — сетчатую перестройку легочного рисунка или очаговые тени низкой интенсивности.

Несмотря на выраженную спленомегалию, увеличение живота со временем становится менее заметным. При легком течении болезни спленомегалия в детском возрасте может остаться незамеченной.

Болезнь Нимана—Пика типа В почти всегда сопровождается поражением альвеол, которое уже в детстве приводит к нарастающему нарушению диффузии газов и развитию тяжелой дыхательной недостаточности к 15—20 годам.

У таких больных снижено Ра02 и при физической нагрузке наблюдается одышка. Возможны повторяющиеся бронхопневмонии и формирование легочного сердца. Иногда развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и асцит. Увеличение селезенки сопровождается гиперспленизмом и панцитопенией, которые исчезают после спленэктомии. При болезни типа В неврологические и интеллектуальные нарушения обычно отсутствуют.

Дети с болезнью Нимана—Пика типа С первые 1—2 года жизни развиваются нормально, если не считать длительной желтухи новорожденных, но затем наступает постепенный регресс психомоторного развития. Гепатоспленомегалия у таких больных выражена меньше, чем при болезни Нимана—Пика типов А и В, и они часто доживают до зрелого возраста. При болезни Нимана—Пика типа С нарушается внутриклеточный транспорт холестерина, что приводит к накоплению сфингомиелина и холестерина в лизосомах и вторичной недостаточности сфингомиелиназы.

При болезни Нимана—Пика типа D тоже нарушается транспорт холестерина, возможно, из-за мутации того же гена, что и при типе С. Неврологические нарушения при болезни Нимана— Пика типа D появляются позднее и прогрессируют медленнее, чем при болезни типа С. Болезнь Нимана—Пика типа D встречается почти исключительно у потомков французских колонистов, проживавших в округе Ярмут в Новой Шотландии (Канада).

При болезни Нимана—Пика типа В спленомегалию обычно выявляют в раннем детстве, а при легком течении — в подростковом или зрелом возрасте. Диагноз подтверждается при обнаружении клеток Нимана—Пика в костном мозге. Клетки Нимана—Пика имеются и при болезни Нимана—Пика типов С и D, в этом случае для подтверждения диагноза определяют активность сфингомиелиназы в лейкоцитах, культуре фибробластов или лимфобластов.

При болезни Нимана—Пика типов А и В активность фермента резко снижена (до 1—10% нормальной), для типов С и D характерно незначительное снижение активности фермента, а при болезни Гоше и других лизосомных болезнях накопления, проявляющихся гепатоспленомегалией и неврологическими нарушениями, активность сфингомиелиназы почти не изменяется.

Выявить носителей болезни Нимана—Пика ферментативными методами довольно сложно, но в семьях, для которых известны мутантные аллели, гетерозигот можно обнаружить с помощью молекулярно-генетического анализа. Возможна пренатальная диагностика болезни путем измерения активности сфингомиелиназы в культуре амниоцитов или ворсинах хориона. Установить или подтвердить диагноз можно и путем анализа ДНК плода.

Лечения нет. Трансплантация печени грудному ребенку с болезнью Нимана—Пика типа А и трансплантация амниоцитов нескольким больным с болезнью Нимана—Пика типа В оказались практически безуспешными. Трансплантация костного мозга одному больному с болезнью Нимана—Пика типа В привела к уменьшению печени и селезенки, содержания сфингомиелина в печени, количества клеток Нимана—Пика в костном мозге и инфильтрации легких, но больной умер через 3 мес после трансплантации. Трансплантация легких пока никому не проводилась.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *