Home / Эндокринология / ЛГ и ФСГ: физиология, секреция, гипогонадизм, гонадотропинома

ЛГ и ФСГ: физиология, секреция, гипогонадизм, гонадотропинома

Физиология

Гонадотропные гормоны ЛГ и ФСГ секретируются гонадотропными клетками. Эти клетки составляют около 10% всех клеток аденогипофиза, рассеяны по всему аденогипофизу и часто соседствуют с лакготропными клетками. Большинство гонадотропных клеток вырабатывают как ЛГ, так и ФСГ, и лишь немногие — только один гормон.

ЛГ и ФСГ — это гликопротеиды с близкой молекулярной массой (около 30 000), состоящие из двух субъединиц и родственные другим гликопротеидным гормонам — ТТГ и ХГ. Альфа-субъединицы ЛГ и ФСГ (а также ТТГ и ХГ) идентичны, а β-субъединицы различаются. Субъединицы α и β кодируются разными генами, причем α-субъединица нередко синтезируется в избытке. Углеводные компоненты ЛГ и ФСГ влияют на их гормональную активность и длительность действия и могут модифицироваться на протяжении менструального цикла. Секреция ЛГ и ФСГ имеет импульсный характер, но Т1/2 ФСГ превышает Т1/2 ЛГ, поэтому уровень ФСГ в плазме меньше колеблется на протяжении суток. ЛГ и ФСГ регулируют функцию яичников и яичек. В аденогипофизе вырабатывается также ХГ.

В яичниках Л Г стимулирует выработку андрогенов в клетках наружной оболочки фолликула (theca). Из этих клеток андрогены диффундируют в клетки гранулярного слоя (zona granulosa). ФСГ стимулирует пролиферацию клеток гранулярного слоя и активирует в этих клетках ароматазу, катализирующую синтез эстрогенов (главным образом эстрадиола) из андрогенов. Эстрадиол по принципу положительной обратной связи стимулирует секрецию ЛГ. В конце фолликулярной фазы менструального цикла уровень эстрадиола достигает максимума, и примерно через 24 ч происходит мощный выброс ЛГ, который запускает овуляцию. После овуляции ЛГ регулирует образование желтого тела. Для поддержания беременности ЛГ и ФСГ не требуются.

В яичках Л Г стимулирует секрецию тестостерона в клетках Лейдига. ФСГ не влияет на продукцию тестостерона, но вместе с тестостероном стимулирует пролиферацию сперматогенного эпителия и дифференцировку сперматид в сперматозоиды. Таким образом, для сперматогенеза необходимы как ЛГ, так и ФСГ, тогда как для выработки тестостерона нужен только ЛГ.

Секреция ЛГ и ФСГ в аденогипофизе регулируется гонадолиберином — декапептидом, образующимся в ядре воронки. Гонадолиберин образуется не только в гипоталамусе, но и в других отделах головного мозга. Норадреналин усиливает, а эндогенные опиоиды подавляют продукцию гонадолиберина.

Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ, связываясь с высокоаффинными рецепторами на гонадотропных клетках. Чувствительность этих клеток к гонадолиберину изменяется в течение жизни. Гонадолиберин, ЛГ и ФСГ впервые обнаруживаются у плода примерно на 10-й неделе беременности. На протяжении 3 мес после рождения гонадолиберин сильно стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, но затем чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину снижается. В препубертатном периоде гонадолиберин стимулирует секрецию ФСГ сильнее, чем секрецию ЛГ. В начале пубертатного периода чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину возрастает, и секреция ЛГ и ФСГ приобретает импульсный характер.

Первоначально выбросы Л Г происходят только во время сна, а на поздних стадиях пубертатного периода и в детородном возрасте — круглые сутки. При этом гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ сильнее, чем секрецию ФСГ. После менопаузы уровни ЛГ и ФСГ повышаются, причем уровень ФСГ превышает уровень ЛГ.

Импульсный характер секреции ЛГ и ФСГ определяется импульсной секрецией самого гонадолиберина. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и подавлению секреции ЛГ и ФСГ. На этом основано лечение истинного преждевременного полового развития путем непрерывного введения синтетических аналогов гонадолиберина. И наоборот, импульсное введение гонадорелина восстанавливает функцию яичников и яичек при вторичном гипогонадизме, обусловленном дефицитом гонадолиберина.

Низкие концентрации эстрогенов уменьшают частоту выбросов гонадолиберина и, что более важно, снижают чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину. Этим объясняется усиление секреции гонадолиберина на фоне повышения уровня ЛГ и ФСГ у женщин в постменопаузе. Высокие концентрации эстрогенов стимулируют секрецию гонадолиберина и ЛГ. Этим объясняется выброс ЛГ непосредственно перед овуляцией. Чувствительность гонадолиберинсекретирующих нейронов к эстрогенам возрастает начиная с середины пубертатного периода.

Прогестерон уменьшает частоту выбросов гонадолиберина, но повышение уровня прогестерона в поздней фолликулярной фазе менструального цикла усиливает секрецию ЛГ в ответ на гонадолиберин и, таким образом, вносит вклад в преовуляторный выброс ЛГ. Тестостерон действует на секрецию Л Г и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи. Так, у кастратов введение тестостерона практически полностью тормозит секрецию ЛГ и значительно (но не полностью) подавляет секрецию ФСГ. Тестостерон уменьшает частоту выбросов ЛГ (по-видимому, за счет прямого действия на секрецию гонадолиберина). Кроме того, во многих органах, в том числе в головном мозге, тестостерон превращается в эстрадиол, снижающий чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину. Клетки Сертоли в яичках и клетки гранулярного слоя фолликулов в яичниках секретируюг пептидный гормон ингибин — мощный блокатор секреции ФСГ (но не ЛГ).

Определение ЛГ и ФСГ незаменимо в дифференциальной диагностике гипогонадизма у мужчин и женщин. Высокие уровни ЛГ и ФСГ указывают на первичный гипогонадизм, обусловленный нарушением синтеза эстрадиола в яичниках или тестостерона в яичках. Уровни ЛГ и ФСГ могут повышаться также при гонадотропиноме. Низкие или нормальные уровни ЛГ и ФСГ говорят о вторичном гипогонадизме, вызванном заболеванием гипоталамуса или гипофиза. Определение ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике нарушений репродуктивной функции у женщин с овуляторным менструальным циклом и у мужчин с нормальным числом сперматозоидов.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм

Причины вторичного гипогонадизма — дефицит гонадолиберина либо первичное нарушение секреции ЛГ и ФСГ. Вторичный гипогонадизм может быть врожденным и приобретенным. Самая распространенная форма врожденного вторичного гипогонадизма — синдром Кальмана (изолированный дефицит ЛГ и ФСГ, задержка полового развития, аносмия, аномалии головного мозга и лицевого черепа по средней линии).

Дефицит ЛГ и ФСГ обусловлен нарушением миграции гонадолиберинсекретируюших нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус. В результате нарушаются синтез гонадолиберина или ритм его секреции. Распространенность синдрома — 1 на 10 000— 60 000, наследование Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное. Лечение гонадолиберином в импульсном режиме индуцирует секрецию ЛГ иФСГ у большинства больных. Предварительно назначают андрогены или эстрогены, чтобы стимулировать развитие наружных половых органов.

Спорадический врожденный вторичный гипогонадизм может быть обусловлен мутациями генов ЛГ или ФСГ. В частности, обнаружены мутации генов β-субъединиц ЛГ.

Нередко встречаются приобретенные нарушения секреции гонадолиберина. Например, аменорея при гиперпролактинемии вызвана именно подавлением секреции гонадолиберина (из-за повышения уровня дофамина). Аменорея при нервной анорексии, истощении, стрессе, физических перегрузках также обусловлена подавлением секреции гонадолиберина. Изолированный дефицит ЛГ и ФСГ может быть ранним проявлением макроаденомы, повреждающей гонадотропные клетки. Другие причины дефицита ЛГ и ФСГ — аутоиммунное поражение гонадотропных клеток и гемохроматоз.

У больных с вторичным гипогонадизмом, вызванным дефицитом гонадолиберина, иногда удается восстановить фертильность путем введения гонадолиберина или его аналогов в импульсном режиме. Если дефицит ЛГ и ФСГ имеет гипофизарную природу, для лечения бесплодия применяют менотропин и ХГ (гормон с ЛГ-подобной активностью).

Эктопическая секреция гонадотропных гормонов

Эктопическим источником гонадотропных гормонов (чаше всего это бывает ХГ) могут оказаться несеминомные опухоли яичка, рак легкого, аденома печени и другие опухоли. У детей эктопическая секреция гонадотропных гормонов может вызвать преждевременное половое развитие, у взрослых мужчин — гинекомастию, а у женщин клинически не проявляется.

Гонадотропинома

Как и другие аденомы гипофиза, гонадотропиномы имеют моноклональную природу. Трансформированные гонадотропные клетки вырабатывают β-субъединицы ингибина (из таких субъединиц построен активин — белок из семейства трансформирующего фактора роста Р). Вероятно, β-субъединицы стимулируют пролиферацию трансформированных клеток по аутокринному принципу. Как правило, гонадотропиномы — крупные опухоли, секретирующие гонадотропные гормоны. Обычно секретируются ФСГ либо ФСГ и ЛГ, реже — один ЛГ. Некоторые гонадотропиномы секретируют большие количества нормальных ФСГ и ЛГ, но симптомы их избытка имеются лишь у немногих больных. Иногда наблюдаются увеличение яичек (вызванное избытком ФСГ) и повышение уровня тестостерона (вызванное избытком ЛГ).

Однако в большинстве случаев гонадотропиномы вызывают гипогонадизм. Его причины — разрушение нормальных гонадотропных клеток растущей опухолью и нарушение транспорта гонадолиберина из-за сдавления ножки гипофиза. Чаще всего гонадотропиномы находят у мужчин со сниженным половым влечением, низким уровнем тестостерона и нормальным или слегка повышенным уровнем пролактина.

У некоторых больных выявляется ФСГ с повышенной гормональной активностью (что обусловлено нарушением его гликозилирования). У других больных секретируются обычные количества нормальных ЛГ и ФСГ, но имеется избыток отдельных субъединиц этих гормонов, например β-субъединицы ЛГ или α-субъединиц. Нередко на фоне нормального или повышенного уровня Л Г обнаруживается дефицит тестостерона, причем секреция тестостерона усиливается при введении ХГ. Вероятно, в таких случаях секретируются гормонально-неактивный ЛГ либо избыток субъединиц ЛГ, дающий ложноположительный результат при РИА или ИФА.

Некоторые гонадотропиномы секретируют столько же гормонально-активных ЛГ и ФСГ и их субъединиц, сколько нормальные гонадотропные клетки, но в отличие от последних реагируют на тиролиберин. В пробе с тиролиберином (при инфузии 400 мкг протирелина) секреция ФСГ усиливается у 40% больных с гонадотропиномами; у многих усиливается также секреция β-субъединицы ЛГ и α-субъединиц. Напротив, у здоровых людей, мужчин с первичным гипогонэдизмом и женщин в постменопаузе секреция гонадотропных гормонов не усиливается. Пробу с тиролиберином проводят, в частности, если у женщины в постменопаузе обнаружена макроаденома и нужно выяснить, чем вызван избыток ЛГ или ФСГ — самой постменопаузой или опухолью. Некоторые гонадотропиномы экспрессируют мРНК. ЛГ и ФСГ и секретируют эти гормоны in vitro, но не вызывают никаких клинических проявлений in vivo.

Среди макроаденом гипофиза (любого происхождения) 20—25% не проявляются симптомами избытка гормонов и потому считаются гормонально-неактивными. На самом деле многие бессимптомные макроаденомы секретируют нормальные или измененные гонадотропные гормоны или их субъединицы. Выявление избытка ФСГ при бессимптомной аденоме гипофиза может стать причиной ложного диагноза первичного гипогонадизма. Поэтому у больных с избытком ФСГ полезно измерить уровень ингибина. При гонадотропиноме он может быть повышен (из-за гиперсекреции ФСГ), а при первичном гипогонадизме всегда снижен.

У мужчин с биохимическими признаками первичного гипогонадизма (низкий уровень тестостерона, высокие уровни ЛГ и ФСГ) иногда подозревают гонадотропиному. Дифференцировать первичный гипогонадизм и гонадотропиному трудно. Надо помнить, что первичный гипогонадизм встречается часто, а гонадотропинома — редко. На гонадотропиному указывают усиление секреции тестостерона в пробе с ХГ (эта проба сложна и плохо стандартизована) и повышенный уровень ингибина. Исключить гонадотропиному можно только с помощью рентгенографии, КТ или МРТ.

Лечение гонадотропином и гормонально-неактивных макроаденом одинаковое: аденомэктомия либо лучевая терапия. Бромокриптин, аналоги соматостатина и аналоги гонадолиберина не вызывают регрессии опухолей, хотя уровни ЛГ и ФСГ иногда нормализуются.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *