Home / Эндокринология / Кортикостероиды: биохимия, физиология, метаболизм, эффекты и регуляция

Кортикостероиды: биохимия, физиология, метаболизм, эффекты и регуляция

Номенклатура стероидов

В основе химической структуры всех стероидов лежит цикловентаяпергидрофенантрен, состоящий из трех шестиуглеродных и одного пятиуглеродного кольца. Атомы углерода в молекуле нумеруют, начиная с кольца А. Стероидные гормоны, синтезируемые в коре надпочечников, содержат либо 19, либо 21 атом углерода. С19-стероиды метилированы в положениях С-18 и С-19. С19-стероиды с кетогруппой в положении С-17 называют 17-кетостероидами. Почти все С19-стероиды — это андрогены. С21-стероиды тоже метилированы в положениях С-18 и С-19, но, кроме того, имеют боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17. С21-стероиды с гидроксильной группой при С-17 называют 17-гидроксикортикостерои-дами (17-ГКС). По своему действию С21-стероиды подразделяют на две группы — глюкокортикоиды, регулирующие промежуточный метаболизм, и минералокортикоиды, регулирующие обмен натрия и калия.

Кортикостероиды: биохимия, физиология, метаболизм, эффекты и регуляция

Биосинтез кортикостероидов

Предшественником кортикостероидов является холестерин, который поступает с пищей или синтезируется в организме. Клетки коры надпочечников захватывают холестерин ЛПНП, так как несут на себе рецепторы этих липопротеидов. Количество этих рецепторов в коре надпочечников возрастает при ее длительной стимуляции АКТГ. Выделяют три пути биосинтеза кортикостероидов: в одном из них образуются глюкокортикоиды (кортизол), во втором — минералокортикоиды (альдостерон), а в третьем — надпочечниковые андрогены (дегидроэпиандростерон). Разные зоны коры надпочечников отвечают за синтез разных гормонов, что подтверждается неравномерным распределением соответствующих ферментов в этих зонах. Так, альдостерон синтезируется в клубочковой зоне, а кортизол и андрогены — соответственно в пучковой и сетчатой зонах.

Транспорт кортикостероидов

Тестостерон, кортизол и некоторые другие стероидные гормоны в значительной степени связываются с белками плазмы. Кортизол в плазме находится в свободном виде, в связанной с белком форме и в виде метаболитов. Гормонально активен лишь свободный кортизол, который может действовать непосредственно на ткани-мишени.

В норме на его долю приходится менее 5% общего количества кортизола в плазме. В почечных клубочках фильтруются только свободный кортизол и его метаболиты. При гиперкортизолемии, когда доля свободного кортизола в плазме повышается, усиливается и его экскреция с мочой. Кортизол обратимо связывается с белками плазмы; альбумином и α1-глобулином, называемым транскортином или кортизолсвязывающим глобулином. Транскортин имеет меньше связывающих участков для кортизола, чем альбумин, но его сродство к кортизолу значительно выше.

В зонах воспаления прочность связывания кортизола с транскортином уменьшается, благодаря чему в них повышается концентрация свободного кортизола. При концентрации кортизола в крови не более 700 нмоль/л (25 мкг%) он практически полностью связан с транскортином. Если концентрация кортизола в крови выше 700 нмоль/л, он частично связывается с альбумином; кроме того, при этом повышается доля свободного кортизола. Например, при общей концентрации кортизола 1400 нмоль/л (50 мкг%) доля свободного кортизола составляет 25%.

Концентрация транскортина повышается при гиперэстрогении (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Одновременно возрастают доля связанного кортизола и его общая концентрация в плазме. Но поскольку концентрация свободного кортизола, по-видимому, остается в норме, синдром Кушинга не развивается. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов в меньшей степени связываются с транскортином (в связанном состоянии находится лишь 70% вещества); вероятно, именно по этой причине они могут вызывать синдром Кушинга даже в низких дозах. Что касается метаболитов кортизола, они гормонально неактивны и почти не связываются с белками плазмы.

Альдостерон связывается с белками слабее, чем тестостерон или кортизол: концентрация альдостерона в ультрафильтрате плазмы всего лишь в два раза ниже, чем в крови. Особенности метаболизма альдостерона отчасти обусловлены его непрочным связыванием с белками плазмы.

Метаболизм и экскреция кортикостероидов

Глюкокортикоиды

За сутки секретируется 40—80 мкмоль (15—30 мг) кортизола, причем его секреция подчиняется четкому суточному ритму. Концентрация кортизола в плазме зависит от соотношения скоростей его секреции, инактивации и экскреции с мочой. Инактивация кортикостероидов происходит в основном в печени. Основной путь инактивации — восстановление кольца А и последующее конъюгирование с глюкуроновой кислотой в положении С-3 с образованием водорастворимых соединений. Другой неактивный метаболит кортизола (кортизон) образуется в почках при его окислении под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы. На активность этого фермента оказывает влияние уровень тиреоидных гормонов в крови, поэтому тиреотоксикоз сопровождается усиленным окислением кортизола.

Минералокортикоиды

У здоровых людей, потребляющих нормальное количество поваренной соли, за сутки образуется в среднем 0,1—0,7 мкмоль (50—250 мкг) альдостерона. Поскольку альдосгерон связывается с белками слабее, чем кортизол, его объем распределения больше, чем у кортизола (примерно 35 л). Обычно более 75% альдостерона, поступающего в кровоток, инактивируется в печени путем восстановления кольца А с образованием тетрагидроальдостерона и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых заболеваниях (например, при сердечной недостаточности) скорость его инактивации снижается.

С мочой выводится 7—15% альдостерона в виде глюкуронида, который образуется в печени и почках; это соединение неустойчиво к действию кислот и расщепляется при pH 1,0 с образованием свободного альдостерона. При среднем уровне потребления поваренной соли в сутки с мочой выводится 15—50 нмоль (5—9 мкг) глюкуронида альдостерона, 70—100 нмоль (25—35 мкг) глюкуронида тетрагидроальдо-стерона и 0,5—2 нмоль (0,2—0,6 мкг) неизмененного гормона.

Надпочечниковые андрогены

Основные андрогены, секретируемые корой надпочечников, — это дегидроэпиандро-стерон и его сульфат, образующийся при этерификации в положении С-3. Суточная секреция этих соединений составляет 15—30 мг. В гораздо меньших количествах образуются андростендион, 11 p-гидроксиандростендион и тестостерон. Дегидроэпиандростерон — основной предшественник 17-кетостероидов, определяемых в моче. У мужчин около 70% 17-кетостероидов образуется из надпочечниковых андрогенов и лишь около 30% — из андрогенов, образующихся в яичках. У женщин практически все 17-кетостероиды образуются из надпочечниковых андрогенов.

Клеточные механизмы действия кортикостероидов

Кортикостероиды проникают через клеточную мембрану путем простой диффузии и связываются с внутриклеточными рецепторами (гл. 327). Эти рецепторы относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции, куда входит также рецептор тиреоидных гормонов. Существуют два вида рецепторов кортикостероидов — рецептор глюкокортикоидов и рецептор минералокортикоидов.

Глюкокортикоиды связываются с обоими рецепторами (хотя и с разным сродством), а минералокортикоиды — только со своим рецептором. Комплекс гормона с рецептором переносится в ядро клетки и связывается со специфическими участками определенных генов, изменяя тем самым синтез мРНК и белка.

Кортизол и альдостерон одинаково прочно связываются с рецептором минералокортикоидов; специфичность действия альдостерона достигается благодаря тому, что в клетках — мишенях альдостерона происходят инактивация кортизола под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы и его превращение в кортизон, обладающий очень низким сродством к рецептору минералокортикоидов и потому практически лишенный минералокортикоидной активности. Глюкокортикоидная активность других кортикостероидов (в частности, прогестерона) зависит от их сродства к рецептору глюкокортикоидов. Наследственный дефект рецептора глюкокортикоидов приводит к резистентности к глюкокортикоидам, для которой характерна высокая концентрация кортизола в крови в отсутствие признаков синдрома Кушинга.

АКТГ

Этот гормон представляет собой полипептид из 39 аминокислот. АКТГ, липотропины, эндорфины и МСГ образуются из общего предшественника проопиомеланокортина — белка с молекулярной массой 31 000. Этот белок синтезируется в разных тканях, в том числе в головном мозге, в адено- и нейрогипофизе и других отделах головного мозга, а также в лимфоцитах. В разных клетках из него образуются разные гормоны.

АКТГ синтезируется и запасается в кортикотропных клетках аденогипофиза. Из-за гликозилирования АКТГ и других производных проопио-меланокортина эти клетки окрашиваются основными красителями (отсюда их другое название — «базофильные аденоциты»). N-концевой фрагмент АКТГ, состоящий из 18 аминокислот, сохраняет все биологические свойства АКТГ, а более короткие N-концевые фрагменты — лишь часть свойств.

Секреция АКТГ клетками аденогипофиза регулируется паравентрикулярными ядрами гипоталамуса. При стимуляции этих ядер из них выбрасывается кортиколибе-рин — пептид из 41 аминокислоты, который попадает в серый бугор, а оттуда по воротной системе в аденогипофиз и вызывает высвобождение АКТГ. Одновременно с АКТГ в эквимолярных количествах секретируюгся другие производные проопиомеланокортина (например, Э-липотропин).

Скорее всего, они образуются в результате ферментативного расщепления проопиомеланокортина либо перед секрецией, либо во время нее. Однако p-эндорфин не всегда секретируется в количествах, эквимолярных АКТГ; величина его выброса зависит от природы стимула. Функции и регуляция секреции различных производных проопиомеланокортина изучены недостаточно.

Секреция АКТГ зависит прежде всего от уровня стресса и цикла сон—бодрствование; основные же факторы, непосредственно регулирующие секрецию АКТГ, — это корта -колиберин и кортизол (рис. 332.3). Секреция АКТГ носит импульсный характер и подчиняется суточному ритму: уровень АКТГ максимален перед пробуждением и минимален в поздние вечерние часы. Этот ритм секреции АКТГ регулируется кортаколиберином, в регуляции участвует короткая петля обратной связи. При смене цикла сон—бодрствование он за несколько суток подстраивается под новый цикл.

Уровни АКТГ (и кортизола) повышаются также после приема пищи. При стрессе (например, под действием пирогенов, при хирургическом вмешательстве, гипогликемии, физической нагрузке и психотравмирующих воздействиях) высвобождаются кортиколиберин и АДГ и активируется симпатическая нервная система. Действуя вместе или по отдельности, эта факторы могут стимулировать секрецию АКТГ (например, АДГ и кортиколиберин действуют на нее синергично); кроме того, кортиколиберин стимулирует голубоватое место, то есть норадренергическую активирующую систему. В условиях стресса секреция АКТГ постоянно повышена, и ее суточный ритм исчезает. Предварительное введение глюкокортикоидов в высоких дозах подавляет это стимулирующее влияние стресса на секрецию АКТЕ Секреция кортиколиберина регулируется различными медиаторными системами гипоталамуса.

Например, стимуляция холинергической и серото-нинергической систем усиливает секрецию кортиколиберина, а α-адреностимуляторы и ГАМК, возможно, ее подавляют. Есть данные, что указанные медиаторы могут оказывать и прямое действие на секрецию АКТГ гипофизом. Возможно, на нее влияют и пептиды (например, β-эндорфин и энкефалины ее подавляют, а АДГ и ангиотензин II — усиливают). Выявлена связь между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами. Так, провоспалительные цитокины, вырабатываемые моноцитами (ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-ip и ИЛ-6), усиливают секрецию АКТГ, стимулируя секрецию кортиколиберина и АДГ. Наконец, секреция АКТГ регулируется уровнем свободного кортизола в плазме. Кортизол уменьшает чувствительность кортикотропных клеток гипофиза к кортиколибери-ну — то есть в присутствии кортизола требуется больше кортиколиберина, чтобы вызвать секрецию определенного количества АКТГ.

Показано, что глюкокортикоиды уменьшают стимулирующее действие кортиколиберина на образование мРНК проопиомеланокортина. И наконец, глюкокортикоиды снижают активность нейронов голубоватого места (норадренергической активирующей системы) и подавляют секрецию кортиколиберина. Подавление секреции АКТГ глюкокортикоидами осуществляется в два этапа. На первом этапе, опосредованном рецепторами минералокортикоидов, секреция подавляется менее чем на 10 мин; этот процесс зависит как от конкретного глюкокортикоида, так и от скорости повышения его концентрации.

Следующий этап: отсроченное и более длительное подавление секреции АКТГ, опосредованное рецепторами глюкокортикоидов и снижением синтеза проопиомеланокортина. Дефицит АКТГ и атрофия коры надпочечников при длительном лечении глюкокортикоидами, по-видимому, обусловлены в основном угнетением секреции кортиколиберина: во всяком случае, при введении экзогенного кортиколиберина уровень АКТГ в плазме повышается.

По принципу обратной связи кортизол действует также на гиппокамп, ретикулярную формацию, прозрачную перегородку (от активности этих структур зависит секреция кортиколиберина гипоталамусом) и, возможно, на кору надпочечников.

АКТГ — быстродействующий гормон: концентрация глюкокортикоидов в крови надпочечниковых вен повышается через несколько минут после его выброса. АКТГ стимулирует синтез глюкокортикоидов, активируя аденилатциклазу. Образующийся цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует 20,22-десмолазу, запускающую стероидогенез. Т1/2 АКТГ составляет менее 10 мин.

Ренин-ангиотензиновая система

В области контакта приносящей и выносящей артериол и начала дистального канальца располагается так называемый юкстагломерулярный аппарат, состоящий из юкстагломерулярных клеток (специализированных миоэпителиальных клеток в медии приносящих артериол) и плотного пятна (группы эпителиальных клеток дистальных канальцев, непосредственно прилегающей к юкстагломерулярным клеткам).

Ренин — это протеаза, которая синтезируется и запасается в гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин существует в активной и неактивной формах. До сих пор не установлено, является ли неактивная форма предшественником ренина («проренином») или обрадуется уже после секреции ренина. Основной субстрат ренина — ангиотензиноген (α2-глобулин, образующийся в печени); при его расщеплении образуется декапептид ангиотензин I. АПФ, присутствующий во многих тканях (особенно в эндотелии сосудов легких), отщепляет от ангиотензина I две С-концевые аминокислоты, и он превращается в октапептид — ангиотензин II. Ангиотензин II обладает мощным сосудосуживающим действием; он влияет непосредственно на гладкие мышцы артериол. Кроме того, ангиотензин II и гептапептид ангиотензин III стимулируют образование альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Существуют два типа ангиотензиновых рецепторов; рецепторы типа 1, в свою очередь, подразделяют на два подтипа: 1α и 1β-Большинство эффектов ангиотензина II и ангиотензина III опосредованы рецепторами типа 1. Ангиотензин II быстро расщепляется ангиотензиназами, и его Т1/2 составляет примерно 1 мин (Т1/2 ренина намного больше — 10—20 мин). Ренин и ангиотензины обнаруживают не только в крови; многие ткани и органы (матка, плацента, стенки сосудов, сердце, головной мозг и в особенности кора надпочечников и почки) также способны производить ангиотензин II. Хотя роль локально синтезируемого ангиотензина II точно неизвестна, полагают, что он необходим для роста и регуляции деятельности коры надпочечников и гладких мышц сосудов.

Секреция ренина почками регулируется четырьмя независимыми механизмами. Юкстагломерулярные клетки действуют как миниатюрные датчики давления: они реагируют на изменения давления в приносящих артериолах, отражающие изменения почечного перфузионного давления. Так, при уменьшении ОЦК снижается перфузионное давление в почках, а значит, и давление в приносящих артериолах.

При этом уменьшается растяжение стенок приносящих артериол, что приводит к усилению секреции ренина юкстагломерулярными клетками. Ренин поступает в кровь и расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I, а тот под действием АПФ превращается в ангиотензин II. Последний принимает участие в регуляции гомеостаза натрия двумя способами. Во-первых, он изменяет почечный кровоток таким образом, чтобы поддерживать СКФ на постоянном уровне; при этом изменяется фильтрационная фракция. Во-вторых, он стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников.

Повышение концентрации альдостерона в плазме вызывает задержку натрия в почках, ОЦК возрастает, и секреция ренина снижается. Таким образом, ренин-ангиотензиновая система регулирует ОЦК, изменяя внутрипочечную гемодинамику и транспорт натрия в почечных канальцах.

Секреция ренина регулируется также плотным пятном. Клетки плотного пятна могут выступать в роли хеморецепторов, реагируя на концентрацию натрия (или хлора) в дистальных канальцах и передавая сигнал юкстагломерулярным клеткам, которые в ответ изменяют секрецию ренина. Снижение поступления натрия к плотному пятну стимулирует секрецию ренина, при этом почечный кровоток снижается и выведение натрия уменьшается.

Симпатическая нервная система стимулирует выброс ренина при переходе в положение стоя. Это может быть обусловлено либо прямым действием на юкстагломерулярные клетки (с участием цАМФ в качестве второго посредника), либо сужением приносящих артериол и вторичной реакцией юкстагломерулярных клеток и клеток плотного пятна.

Наконец, на секрецию ренина влияют некоторые ионы и вещества, циркулирующие в крови. Так, она уменьшается при повышенном потреблении калия и повышается при его пониженном потреблении. Роль этого до сих неясна. Ангиотензин II регулирует секрецию ренина по принципу отрицательной обратной связи независимо от изменений почечного кровотока, АД или секреции альдостерона.

Предсердный натрийуретический гормон также подавляет секрецию ренина. Таким образом, секреция ренина регулируется как внутрипочечными механизмами (юкстагломерулярным аппаратом), так и внепочечными (симпатической нервной системой, калием, ангиотензином и т. д.). В целом внутрипочечные механизмы играют более важную роль.

Эффекты глюкокортикоидов

Деление кортикостероидов на глюкокортикоиды и минера-локортикоиды в какой-то мере условно, поскольку большинство глюкокортикоидов обладают минералокортикоидным действием. Глюкокортикоидами называют кортикостероиды, основная роль которых заключается в регуляции обмена углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот. Основной глюкокортикоид — это кортизол (гидрокортизон). Действие глюкокортикоидов на обмен веществ опосредовано рецептором глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды противодействуют инсулину и подавляют его секрецию; в результате уменьшается захват глюкозы клетками, усиливается глюконеогенез, увеличиваются содержание гликогена в печени и уровень глюкозы в крови.

Глюкокортикоиды активируют катаболизм, что приводит к усилению распада белков и экскреции азотистых соединений с мочой. Угнетение синтеза белков и усиление их распада приводят к мобилизации гликогенных аминокислот из костей, кожи, мышц и соединительной ткани. Повышение уровня аминокислот в плазме дополнительно стимулирует глюконеогенез, усиливая секрецию глюкагона.

Глюкокортикоиды стимулируют синтез некоторых ферментов в печени, в частности тирозинаминотрансферазы и L-триптофандиоксигеназы. Кроме того, глюкокортикоиды усиливают синтез РНК в печени, при этом подавляя синтез нуклеиновых кислот в большинстве тканей. Регулируя активность гормонов, обладающих липолитическим действием (в частности, катехоламинов и гормонов аденогипофиза), глюкокортикоиды способствуют активации клеточной триацил-глицероллипазы и мобилизации жирных кислот.

Кортизол по-разному влияет на метаболизм белков и жиров в разных частях тела. Так, лечение глюкокортикоидами может вызывать потерю органического матрикса губчатого вещества позвонков, но почти не влияет на состояние длинных трубчатых костей, построенных в основном из компактного вещества; масса жировой ткани на конечностях уменьшается, а на животе и в межлопаточной области — увеличивается.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие. Так, при стрессе (например, при сепсисе) усиливается секреция кортизола. Механизмы его действия многообразны. Так, он поддерживает чувствительность сосудов к сосудосуживающим веществам и препятствует увеличению проницаемости капилляров в острой фазе воспаления.

Глюкокортикоиды вызывают лейкоцитоз, способствуя высвобождению лейкоцитов из костного мозга и препятствуя их выходу в ткани через сосудистую стенку. Кроме того, они вызывают эозинопению и лимфопению (в первую очередь снижение количества Т-лимфоцитов) за счет перераспределения клеток. Тем самым глюкокортикоиды угнетают клеточный иммунитет. Кроме того, они подавляют синтез и действие медиаторов воспаления, в частности цитокинов и про-стагландинов. Эта эффекты опосредованы рецептором глюкокортикоидов и блокируются веществами, угнетающими синтез РНК и белка.

Глюкокортикоиды снижают синтез интерферона Т-лимфоцитами и его активность, а также синтез ИЛ-1 и ИЛ-6 макрофагами. Жаропонижающее действие глюкокортикоидов можно объяснить снижением синтеза ИЛ-1, который, по-видимому, является эндогенным пирогеном. Под действием глюкокортикоидов в Т-лимфоцитах снижается синтез ИЛ-2, стимулирующего пролиферацию и диф-ференцировку этих клеток. Глюкокортикоиды препятствуют активации макрофагов и выступают в роли антагонистов фактора, угнетающего миграцию макрофагов.

Последний эффект приводит к нарушению адгезии макрофагов к эндотелию сосудов. Глюкокортикоиды снижают синтез простагландинов и лейкотриенов, угнетая фосфолипазу А2 и тем самым блокируя образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Наконец, они подавляют синтез и активность брадикинина, фактора активации тромбоцитов и серотонина. Лечение глюкокортикоидами (по-видимому, только в обычно применяемых дозах) может приводить к угнетению образования антител и стабилизации мембран лизосом; последняя приводит к снижению выброса кислых гидролаз.

При стрессе, обусловленном физическими (травма, хирургичеекое вмешательство, интенсивная физическая нагрузка), психологическими (тревога, депрессия) или физиологическими (гипогликемия, лихорадка) факторами, уровень кортизола в крови повышается за несколько минут.

Механизмы защитного действия глюкокортикоидов при стрессе пока не изучены, однако известно, что при их дефиците стресс может вызывать артериальную гипотонию, шок и смерть. По-этому больным надпочечниковой недостаточностью при стрессе дозу глюкокортикоидов следует увеличивать.

Кортизол играет важную роль в водном обмене. Он участвует в регуляции ОЦК, препятствуя поступлению воды в клетки и усиливая ее выведение почками (последний эффект опосредован подавлением секреции АДГ, увеличением СКФ и непосредственным действием кортизола на почечные канальцы).

В результате повышается выведение свободной воды. Глюкокортикоиды обладают слабой минералокортикоидной активностью: в высоких дозах они стимулируют реабсорбцию натрия и усиливают секрецию калия. Они могут влиять и на поведение: известно, что дефицит или избыток кортизола может вызывать эмоциональные нарушения. Наконец, кортизол действует на гипофиз и подавляет секрецию проопиомеланокортина и его производных (АКТГ, β-эндорфина и β-липотропина), а также угнетает секрецию кортиколиберина и АДГ гипоталамусом.

Эффекты и регуляция секреции минералокортикоидов

Основной минералокортикоид — это альдостерон. Его важнейшие функции — регуляция ОЦК и метаболизма калия. Обе эти функции опосредованы связыванием альдостерона с рецептором минералокортикоидов. Регуляция ОЦК достигается за счет непосредственного действия альдостерона на собирательные трубочки, в результате чего снижается экскреция натрия и усиливается экскреция калия.

Усиление реабсорбции натрия приводит к повышению отрицательного трансэпителиального потенциала и выходу катионов (в частности, ионов калия) из клеток в просвет канальцев. Реабсорбированные ионы натрия переносятся из эпителия канальцев в межклеточное пространство, а оттуда — в почечные капилляры. Вода пассивно следует за натрием.

Под действием альдостерона усиливается также секреция ионов водорода. Кроме того, минералокортикоиды действуют на эпителий протоков слюнных желез, потовых желез и ЖКТ, усиливая реабсорбцию натрия в обмен на калий.

Известно, что при постоянном введении альдостерона здоровым людям через некоторое время развивается так называемое минералокортикоидное ускользание: реабсорбция натрия в почках снижается, задержка натрия сменяется усилением натрийуреза и через 3—5 суг натриевый обмен восстанавливается. В результате отеки не возникают.

Важно, что потеря калия при этом продолжается. Возможно, этот эффект частично опосредован изменениями почечной гемодинамики, но в то же время при нем отмечено повышение уровня предсердного натрийуретического гормона. Альдостерон может взаимодействовать как с цитоплазматическим, так и с мембранным рецептором, и не исключено, что эффекты этого гормона могут быть опосредованы не только его взаимодействием с геномом клетки.

Три основных фактора, регулирующие секрецию альдостерона, — это ангиотензин II, гиперкалиемия и АКТГ. Ренин-ангиотензиновая система обеспечивает постоянство ОЦК, повышая секрецию альдостерона и усиливая реабсорбцию натрия при гиповолемии, снижая секрецию альдостерона и усиливая экскрецию натрия с мочой при перегрузке объемом.

Гиперкалиемия непосредственно стимулирует секрецию альдостерона. Кроме того, калий усиливает образование ангиотензина II в надпочечниках, а ингибиторы АПФ, подавляя синтез ангиотензина II, уменьшают секрецию альдостерона при гиперкалиемии. Прием препаратов калия внутрь повышает секрецию альдостерона, его уровень в плазме и выделение с мочой. В некоторых случаях уровень альдостерона в плазме может повышаться даже при незначительном повышении уровня калия (на 0,1 ммоль/л).

При введении АКТ Г в физиологических дозах секреция альдостерона повышается, но этот эффект исчезает при длительной инфузии АКТГ (более 10—12 ч). По данным большинства исследований, роль АКТГ в регуляции секреции альдостерона невелика. Например, на фоне терапии высокими дозами глюкокортикоидов, когда образование АКТГ практически полностью подавлено, ограничение потребления поваренной соли все равно приводит к повышению секреции альдостерона.

Количество альдостерона, секретируемого в ответ на различные стимулы, зависит от содержания натрия и калия в пище. Этот эффект обусловлен изменением активности 18-гидроксилазы. При увеличении потребления калия или снижении потребления натрия повышается чувствительность клеток клубочковой зоны надпочечников к АКТГ, ангиотензину II и калию. Секреция альдостерона регулируется как на ранних, так и на поздних стадиях его биосинтеза.

Некоторые медиаторы (дофамин и серотонин) и пептиды (в частности, предсердный натрийуретический гормон, γ-МСГ и β-эндорфин) также участвуют в регуляции секреции альдостерона. Таким образом, секреция этого минералокортикоида зависит от многих стимулирующих и ингибирующих влияний.

Эффекты надпочечниковых андрогенов и регуляция их секреции

Андрогены отвечают за развитие вторичных половых признаков у мужчин и могут вызывать вирилизацию у женщин. Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 атомов углерода. Основные надпочечниковые андрогены — это дегидроэпиандростерон, андростендион и 11-гидроксиандростендион.

Дегидроэпиандростерон и андростендион — слабые андрогены; в периферических тканях они превращаются в мощный андроген тестостерон, который и действует на клетки-мишени. Дегидроэпиандростерон влияет на иммунную и сердечно-сосудистую системы, но характер этого влияния изучен слабо. Образование надпочечниковых андрогенов регулируется АКТГ, а не гонадотропными гормонами, поэтому их секреция подавляется при лечении глюкокортикоидами.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *