Home / Эндокринология / Инсулинонезависимый сахарный диабет: патогенез, физиология

Инсулинонезависимый сахарный диабет: патогенез, физиология

Хотя инсулинонезависимый сахарный диабет распространен шире инсулинозависимого и чаще носит семейный характер, его патогенез изучен хуже. Для заболевания характерны и дисфункция β-клеток, и инсулинорезистентность, а важнейшим диабетогенным фактором служит ожирение. Что является первичным дефектом — дисфункция β-клеток или инсулинорезистентность, неизвестно.

Инсулинонезависимый сахарный диабет

Генетика

Несмотря на то что инсулинонезависимый сахарный диабет нередко бывает семейным, характер его наследования неизвестен. Исключение составляет моногенная форма болезни — юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY — Maturity-Onset Diabetes of the Young), для которого характерны легкая гипергликемия и отсутствие склонности к кетоацидозу.

Эта форма наследуется аутосомно-доминантно, о чем говорят следующие факты.

1) В 20 семьях заболевание было прослежено в трех поколениях.

2) Если болен один из родителей, заболевает половина детей.

3) Заболевают 90% носителей мутантных генов. К развитию юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета приводят три мутации, каждая из которых ответственна за свой вариант заболевания. Это мутации гена HNF4A, расположенного на длинном плече 20-й хромосомы (вариант 1), гена гексокиназы, расположенного на коротком плече 7-й хромосомы (вариант 2), и гена TCF1, расположенного на длинном плече 12-й хромосомы (вариант 3).

Остальные формы инсулинонезависимого сахарного диабета, по-видимому, являются полигенными. На поиск ответственных за заболевание генов было потрачено немало усилий. Предполагалось, что такие гены должны кодировать белки β-клеток, печени, скелетных мышц или жировой ткани, участвующие в метаболизме глюкозы.

В общей сложности было проверено более 250 генов-кандидатов, но ни один из них не подошел на роль виновника заболевания Лишь малая доля случаев инсулинонезависимого сахарного диабета оказалась связанной с мутациями генов инсулина, митохондриальных ферментов, рецептора инсулина, гексокиназы и гликогенсинтетазы.

В то же время наследственный характер заболевания не вызывает сомнений. Конкордантность по инсулинонезависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов достигает 80%, а его риск у детей и родных братьев и сестер больного выше, чем в случае инсулинозависимого сахарного диабета. Около 40% родных братьев и сестер и 30% детей больного либо заболевают, либо имеют нарушенную толерантность к глюкозе.

Патофизиология

При инсулинонезависимом сахарном диабете нарушены два физиологических процесса — секреция инсулина и его действие на ткани-мишени. В развитии заболевания можно выделить три периода. Во время первого имеется инсулинорезистентность, но уровень глюкозы удерживается в норме за счет гиперинсулинемии.

Во втором периоде инсулинорезистентность усиливается и, несмотря на гиперинсулинемию, возникает гипергликемия после еды. В третьем периоде секреция инсулина начинает падать, появляются гипергликемия натощак и другие симптомы сахарного диабета.

Большинство эндокринологов считают, что первичным нарушением является инсулинорезистентность, а повышенная секреция инсулина направлена на ее преодоление и представляет собой компенсаторную реакцию.

Однако повышенная секреция инсулина (и, возможно, амилина) сама по себе способна привести к развитию инсулинорезистентности, поэтому дисфункция β-клеток тоже может быть первичным нарушением. В обоих случаях ключевая роль отводится усиленному синтезу жиров в печени и усиленному транспорту жиров (в составе ЛПОНП), что ведет к их накоплению в скелетных мышцах.

Усиленное окисление жиров препятствует утилизации глюкозы и синтезу гликогена. Большинство больных инсулинонезависимым сахарным диабетом страдают ожирением, а ожирение само по себе служит причиной инсулинорезистентности. Однако у не страдающих ожирением родственников больных тоже нередко обнаруживают гиперинсулинемию и пониженную чувствительность к инсулину. Следовательно, ожирение не может быть единственной причиной болезни.

С другой стороны, даже незначительное похудание часто приводит к резкому улучшению состояния тучных больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Снижение секреции инсулина, наблюдаемое в третьем периоде, может быть обусловлено либо генетическим дефектом, либо токсическим действием на р-клетки избытка продуктов метаболизма. В роли последних могут выступать глюкоза и длинноцепочечные жирные кислоты.

Похоже, что для развития инсулинонезависимого сахарного диабета требуются оба дефекта — и инсулинорезистентность, и дисфункция β-клеток. У многих людей с ожирением и выраженной инсулинорезистентностью толерантность к глюкозе не нарушена. Следовательно, β-клетки у них функционируют нормально, и это еще раз наводит на мысль, что первичным нарушением при инсулинонезависимом сахарном диабете все-таки может быть дисфункция β-клеток.

В отличие от инсулинозависимого, при инсулинонезависимом сахарном диабете масса β-клеток у больных не изменена, а масса α-клеток увеличена. Отсюда и повышенное отношение α/β-клетки (а следовательно, и соотношение глюкагона и инсулина), характерное для всех гипергликемических состояний.

При инсулинонезависимом сахарном диабете инсулинорезистентность сопровождается снижением числа рецепторов инсулина, но обусловлена она большей частью пострецепторными нарушениями (см. ниже). Еще давно было показано, что в поджелудочной железе больных имеются отложения анилина — пептида из 37 аминокислот.

Он запасается в секреторных гранулах β-клеток вместе с инсулином и вместе с ним секретируется. У подопытных животных амилин вызывает инсулинорезистентность. Она приводит к избыточной секреции инсулина, а вместе с ним и амилина. Избыток амилина откладывается в островках, что на поздних стадиях заболевания способствует подавлению продукции инсулина.

Однако все это не более чем гипотетическая цепочка событий; роль амилина в патогенезе инсулинонезависимого сахарного диабета еще предстоит установить. Интересно, что на больных инсулинонезависимым сахарным диабетом производные амилина оказывают гипогликемизирующее действие, по-видимому, замедляя всасывание углеводов в кишечнике.

Каким бы путем ни развивалась инсулинорезистентность, ее физиологические последствия одинаковы. Поглощение глюкозы клетками при инсулинонезависимом сахарном диабете существенно не меняется, не нарушаются ни гликолиз, ни кислородное расщепление глюкозы.

Главный метаболический дефект — нарушение синтеза гликогена. Как и гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, нарушенный синтез гликогена можно обнаружить у не страдающих ожирением и гипергликемией родственников больных.

Одна из редких форм инсулинонезависимого сахарного диабета обусловлена продукцией аномального инсулина, обладающего низким сродством к своим рецепторам. На экзогенный инсулин рецепторы реагируют нормально. Заболевание протекает относительно легко.

Клиническая картина

Инсулинозависимый и инсулинонезависимый сахарный диабет отличаются по клинической картине. Кроме того, у разных больных одна и та же форма болезни проявляется неодинаково. Самые частые симптомы обусловлены гипергликемией (полиурия, полидипсия, полифагия), но иногда первым проявлением бывает кома, вызванная быстрой метаболической декомпенсацией. Встречаются и больные, у которых симптомы гипергликемии отсутствуют. Они обращаются к врачу по поводу осложнений, например нейропатии.

Метаболические нарушения при сахарном диабете вызваны относительным или абсолютным дефицитом инсулина и относительным или абсолютным избытком глюкагона. Другими словами, причиной служит увеличение отношения концентраций глюкагона и инсулина. Это происходит при снижении секреции инсулина, усилении секреции глюкагона или и того, и другого вместе. Такой же эффект оказывают и изменения реакции тканей-мишеней на любой из этих гормонов.

Инсулинорезистентность вызывает такие же метаболические сдвиги, как повышенное отношение глюкагон/инсулин (хотя на самом деле при инсулинорезистентности оно нормально или даже понижено). В данном случае глюкагон полностью биологически активен, а инсулин относительно неактивен. Ниже мы обсудим, как метаболические нарушения приводят к хроническим осложнениям сахарного диабета.

Инсулинозависимый сахарный диабет

Заболевание обычно начинается до 40 лет. В США пик заболеваемости приходится примерно на 14 лет. Некоторые заболевают позже, попадая в больницу с диабетическим кетоацидозом в возрасте 50 лет и старше. Автору довелось наблюдать больного 80 лет с впервые развившимся диабетическим кетоацидозом.

Такие больные, у которых в силу возраста обычно подозревают инсулинонезависимый сахарный диабет, как правило, не страдают ожирением.

Симптомы часто появляются внезапно. Буквально за несколько дней нарастает жажда, повышается диурез, усиливается аппетит, больной теряет вес. В ряде случаев болезнь проявляется сразу диабетическим кетоацидозом, спровоцированным интеркуррентным заболеванием или хирургическим вмешательством. В зависимости от интервала между появлением симптомов и постановкой диагноза одни больные имеют нормальный вес, другие истощены.

Концентрация инсулина в плазме низкая или не определяется. Концентрация глюкагона повышена, но с началом инсулинотерапии нормализуется. После появления симптомов больной нуждается в инсулинотерапии. Довольно часто через несколько месяцев после начала лечения инсулином потребность в нем на какое-то время снижается или совсем исчезает — наступает кратковременная ремиссия («медовый месяц»). Обычно она длится около года. Иногда ремиссия начинается вслед за впервые возникшим диабетическим кетоацидозом.

Сравнительная характеристика инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета

Признак Инсулинозависимый сахарный диабет Инсулинонезависимый сахарный диабет
Локализация диабетогенных генов 6-я хромосома Неизвестна
Возраст к началу заболевания Обычно до 40 лет Обычно после 40 лет
Вес тела Нормальный или сниженный Ожирение
Концентрация инсулина в плазме Низкая или не определяется Нормальная или высокая
Концентрация глюкагона в плазме Высокая, снижается при инсулинотерапии Высокая, не снижается при инсулинотерапии
Острые осложнения Диабетический кетоацидоз Гиперосмолярная кома
Инсулинотерапия Абсолютно показана Показана некоторым больным
Пероральные сахаропонижающие средства Неэффективны и противопоказаны Эффективны у большинства больных

Инсулинонезависимый сахарный диабет

Заболевание обычно начинается после 40 лет. Почти все больные страдают ожирением. Симптомы нарастают постепенно, и болезнь нередко выявляют случайно, при профилактическом обследовании, обнаружив в крови повышенный уровень глюкозы. В отличие от инсулинозависимого, при инсулинонезависимом сахарном диабете уровень инсулина нормальный или увеличен, но не соответствует повышенному уровню глюкозы, то есть имеется относительный дефицит инсулина.

Другими словами, если у здорового человека уровень глюкозы плазмы сделать таким же, как у больного инсулинонезависимым сахарным диабетом, концентрация инсулина у здорового будет значительно выше, чем у больного. Относительный дефицит инсулина обусловлен дисфункцией β-клеток. При инсулинонезависимом сахарном диабете нарушена также функция α-клеток поджелудочной железы. Если усиленную секрецию глюкагона натощак можно подавить большими дозами инсулина, то против выброса глюкагона в ответ на прием пищи инсулин бессилен.

По неизвестным причинам у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом не бывает диабетического кетоацидоза, зато они подвержены развитию гиперосмолярной комы. Одна из гипотез объясняет отсутствие кетоацидоза тем, что печень у этих больных резистентна к действию глюкагона, поэтому уровень малонил-КоА остается высоким, препятствуя образованию кетоновых тел из жирных кислот.

Терапия инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета тоже различается. Если больному удается похудеть, можно попробовать обойтись без медикаментозного лечения, одной диетой. Если диетотерапии недостаточно, назначают пероральные сахаропонижающие средства. Однако у многих больных и эти препараты не могут нормализовать уровень глюкозы, и тогда прибегают к инсулинотерапии.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *