Home / Эндокринология / Гомоцистинурия: симптомы, диагностика, лечение

Гомоцистинурия: симптомы, диагностика, лечение

Гомоцистинурия — наследственное нарушение обмена метионина, для которого характерно повышение концентрации серосодержащей аминокислоты гомоцистина в крови и моче.

Гомоцистинурия: симптомы, диагностика, лечение

В действительности этот термин объединяет группу (по меньшей мере семь) болезней, вызванных нарушениями различных звеньев метаболизма. Наиболее распространена гомоцистинурия, связанная с недостаточностью цистатионинсинтетазы, катализирующей превращение гомоцистеина в цистатионин.

В остальных случаях нарушается превращение гомоцистеина в метионин. Последнюю реакцию катализирует метионинсинтаза при участии двух кофакторов, метилтетрагидрофолата и метилкобаламина. Поэтому от причины болезни зависят вид и эффективность витаминотерапии (назначают пиридоксин, фолиевую кислоту или витамин В12).

При классической гомоцистинурии повышение концентрации свободного гомоцистина в плазме приводит к повышенному выведению его с мочой. Под гомоцистеинемией понимают повышение в плазме концентраций как гомоцистеина, так и гомоцистина (свободного и связанного с белками).

У гетерозигот, а также у гомозигот с нарушением обмена фолиевой кислоты или витамина В12 и недостаточностью цистатионинсинтетазы обнаруживают гомоцистеинемию без значительной гомоцистинурии. Повышение концентрации гомоцистеина в плазме — это независимый фактор риска преждевременного атеросклероза и тромбозов.

Недостаточность цистатионинсинтетазы

Определение

Недостаточность цистатионинсинтетазы приводит к повышению концентрации метионина и гомоцистина и снижению концентрации цистеина и цистина в биологических жидкостях. Характерны подвывих хрусталиков (обычно вниз и внутрь), умственная отсталость, изменения скелета, как при синдроме Марфана, остеопороз и тромбозы.

Этиология и патогенез

В процессе синтеза цистеина вначале из незаменимой аминокислоты метионина образуется гомоцистеин, а затем атом серы гомоцистеина переносится на серин с образованием цистеина и гомосерина. Последнюю реакцию катализирует фермент цистатионинсинтетаза при участии пиридоксальфосфата, а промежуточным продуктом является цистатионин.

Фермент состоит из двух одинаковых субъединиц, которые кодируются геном, расположенным в сегменте 21q22.3. Описано много мутаций этого гена. Так, при замене глицина на серин в положении 307 молекулы цистатионинсинтетазы прием пиридоксина не вызывает улучшения, а при замене изолейцина на треонин в положении 278 болезнь протекает легче и поддается лечению пиридоксином.

Гомоцистинурия довольно часто встречается в Ирландии (1 на 60 000 новорожденных) и намного реже в других странах (1 на более чем 200 000 новорожденных).

Нарушение синтеза цистеина приводит к снижению концентрации цистеина и его дисульфидного производного цистина и к накоплению гомоцистеина и метионина в клетках и биологических жидкостях.

Примерно у половины больных отсутствует активность цистатионинсинтетазы в печени, головном мозге, лейкоцитах и культуре фибробластов. В

остальных случаях активность фермента составляет 1—5% нормальной, но иногда повышается при назначении пиридоксина. У гетерозигот увеличен уровень гомоцистеина и повышен риск тромбозов.

Изменения глаз, опорно-двигательного аппарата и сосудов связаны с влиянием гомоцистеина на образование перекрестных связей в волокнах коллагена. Нарушение синтеза коллагена цинновой связки приводит к подвывиху хрусталиков, коллагена органического матрикса кости — к остеопорозу, а коллагена сосудистой стенки — к тромбозам.

Кроме того, избыток гомоцистеина усиливает адгезию тромбоцитов. Возможно, умственная отсталость связана с повторными нарушениями мозгового кровообращения из-за тромбозов, но нельзя исключить и прямое токсическое действие гомоцистеина на метаболизм нейронов.

Клиническая картина

Почти у 80% гомозигот с полной недостаточностью цистатионинсинтетазы к 3—4 годам развивается подвывих хрусталиков, нередко приводящий к развитию глаукомы и снижению остроты зрения. Почти у половины таких больных имеется умственная отсталость, которая часто сопровождается нарушениями поведения.

К 15 годам у двух третей больных при рентгенологическом исследовании обнаруживают остеопороз, который обычно не проявляется клинически. Самое тяжелое осложнение и основная причина смерти при гомоцистинурии — это окклюзия коронарных, почечных или церебральных артерий с развитием инфарктов, по-видимому, связанная с повреждением эндотелия.

Это осложнение может возникнуть уже в первые 10 лет жизни. Почти 25% больных погибают от сосудистых осложнений в возрасте до 30 лет. Не исключено, что ангиография может спровоцировать повреждение сосудов.

Пиридоксин-зависимая форма гомоцистинурии протекает легче и проявляется подвывихом хрусталиков и ранними сосудистыми осложнениями. Обычно этих больных не удается выявить при массовом обследовании новорожденных. Гетерозиготные носители встречаются с частотой 1:70; вместе с другими больными с повышенным уровнем гомоцистеина они входят в группу риска ИБС, заболеваний периферических артерий и нарушений мозгового кровообращения.

Диагностика

Цианид-нитропруссидный тест — самый простой способ обнаружения повышенного содержания сульфгидрильных групп в моче. Для подтверждения диагноза определяют концентрации свободных метионина и гомоцистеина в плазме.

Концентрация метионина в плазме повышается только при недостаточности цистатионинсинтетазы.

При гомоцистинурии другого происхождения или нарушении синтеза метионина его концентрация остается нормальной или снижается. Можно также измерить активность цистатионинсинтетазы в экстрактах тканей или культуре клеток больного.

Гетерозигот выявляют с помощью измерения активности цистатионинсинтетазы в тканях или максимальной сывороточной концентрации гомоцистеина после приема метионина внутрь.

Лечение

Как и при фенилкетонурии, успех лечения зависит от своевременной диагностики. Некоторым грудным детям, которым диагноз поставлен при рождении, помогает диета с ограничением метионина и высоким содержанием цистина.

Болезнь у них протекает легче, чем у их родных братьев и сестер, которым лечение не проводилось. Прием пиридоксина внутрь (25—500 мг/сут) позволяет снизить концентрации метионина и гомоцистина и повысить концентрацию цистина в плазме и моче почти у половины больных.

Возможно, это связано с небольшим повышением активности цистатионинсинтетазы в тех случаях, когда болезнь вызвана снижением сродства фермента к пиридоксину или ускоренным распадом дефектного фермента.

Пиридоксин в указанных дозах безвреден, поэтому его следует назначать всем больным. Данных об эффективности пиридоксина у грудных детей и гетерозиготных носителей пока нет.

Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы

Определение

Метилентетрагидрофолатредуктаза участвует в синтезе 5-метилтетрагидрофолата — кофактора, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин. Недостаточность фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в крови при нормальной или низкой концентрации метионина и проявляется неврологическими нарушениями и тромбозами.

Этиология и патогенез

Превращение гомоцистеина в метионин происходит под действием метионинсинтазы. В этой реакции метальная группа 5-метилтетрагидрофолата переносится на гомоцистеин с образованием метионина и тетрагидрофолата.

5-Метилтетрагидрофолат образуется под действием метилентетрагидрофолатредуктазы из 5,10-метилентетрагидрофолата. От активности этого фермента зависит скорость образования метионина и тетрагидрофолата, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.

Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к вторичной недостаточности метионинсинтазы и нарушению превращения гомоцистеина в метионин. Дефицит метионина и нарушение синтеза нуклеиновых кислот вызывают неврологические расстройства, а накопление гомоцистеина приводит к тромбозам.

По-видимому, болезнь наследуется аугосомно-рецессивно. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы расположен в сегменте 1р36.3. У больных с повышенным уровнем гомоцистеина и недостаточностью метилентетрагидрофолатредукгазы выявлены мутации этого гена.

Частой причиной повышения уровня гомоцисгеина и высокого риска поражения сосудов в молодом возрасте является наличие малоактивной термолабильной формы фермента.

Клиническая картина

Недостаточность метилентетрагидро-фолатредуктазы выявлена более чем у 25 детей с гомоцисгинурией. В тяжелых случаях наблюдались задержка психомоторного развитая и атрофия головного мозга. У остальных выявляли легкую умственную отсталость и нарушения поведения (кататонию). Тяжесть болезни зависит от активности фермента.

Диагностика

Высокая концентрация свободного гомоцистеина при нормальной или низкой концентрации метионина в биологических жидкостях — показатель выраженной недостаточности метилентетрагидрофолатредукгазы.

Небольшое снижение активности фермента проявляется некоторым повышением концентрации общего гомоцистеина в плазме. У некоторых больных снижено содержание фолатов в сыворотке. Для подтверждения диагноза определяют активность фермента в экстракте печени или в культуре фибробластов.

Лечение

Опыт лечения пока небольшой. У некоторых больных улучшается состояние и снижается экскреция гомоцистина с мочой при назначении фолиевой кислоты, метионина или бетаина.

Нарушение обмена метилкобаламина

Определение

Существуют еще пять типов гомоцистинурии, связанных с нарушением обмена метилкобаламина. Их обозначают как типы cbl С, cbl D, cbl Е, cbl F и cbl G. Метилкобаламин — это производное витамина В12; он является коферментом метионинсинтазы.

При дефиците метилкобаламина нарушается превращение гомоцистеина в метионин. В некоторых случаях одновременно нарушается синтез другого кофермента, аденозилкобаламина, необходимого для преобразования метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При этом в биологических жидкостях накапливается метилмалоновая кислота.

Этиология и патогенез

Метилкобаламин необходим для переноса метальной группы с 5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин. При дефиците метилкобаламина, как и при недостаточности метилентетрагидрофолатредуктазы, подавляется метилирование гомоцистеина.

Дефицит возникает в результате нарушения одного из нескольких этапов образования кофермента в лизосомах или цитоплазме. При типе cbl F нарушен транспорт кобаламинов из лизосом, при типах cbl С и cbl D наблюдается недостаточность аквакобаламинредуктазы (фермента, участвующего в синтезе метилкобаламина и аденозилкобаламина), при cbl Е нарушено восстановление окисленной формы метилкобаламина, связанного с метионинсинтазой, а при типе cbl G имеется дефект самого фермента вблизи участка связывания метилкобаламина. Генетическое исследование соматических клеток показало, что это различные болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Клиническая картина

Всего описано более 45 больных, большинство из которых — дети. Клиническая картина может быть различной; возможны задержка психомоторного развития, деменция, спастичность, мегалобластная анемия и панцитопения. Клинически невозможно отличить одно нарушение обмена кобаламина от другого.

Диагностика

Основные диагностические критерии — это повышение концентраций гомоцистина в крови и моче и снижение концентрации в крови метионина. Кроме того, при нарушении синтеза обеих коферментных форм кобаламина наблюдается метилмалоновая ацидемия.

Такие же биохимические сдвиги наблюдаются при болезни Аддисона—Бирмера (в том числе при ее ювенильной форме), обусловленной нарушением всасывания витамина В12 в кишечнике. Для дифференциальной диагностики измеряют концентрацию витамина В12 в сыворотке.

При болезни Аддисона—Бирмера она снижена, а у больных с нарушением синтеза коферментов концентрация витамина В12 нормальная. Для подтверждения диагноза исследуют синтез коферментов в культуре клеток.

Лечение

При назначении больным детям витамина В12 в дозе 1— 2 мг/сут экскреция гомоцистина и метилмалоновой кислоты снижается почти до нормального уровня; у некоторых больных улучшаются неврологические и гематологические показатели. Чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *