Home / Эндокринология / Гипокальциемия: причины, виды, диагностика, лечение

Гипокальциемия: причины, виды, диагностика, лечение

Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия. Она может быть обусловлена ХПН, наследственным и приобретенным гипопаратиреозом, авитаминозом D, псевдогипопаратиреозом и гипомагниемией.

Гипокальциемия: причины, виды, диагностика, лечение

Преходящая гипокальциемия может возникать при сепсисе, ожогах, ОПН и переливании большого объема нитратной крови. Некоторые лекарственные средства также могут вызвать острую преходящую гипокальциемию, часто протекающую бессимптомно.

При поступлении в отделение реанимации уровень общего кальция в крови в большинстве случаев оказывается ниже 2,1 ммоль/л (8,5 мг%). При этом истинная гипокальциемия (снижение концентрации свободного кальция) наблюдается не более чем в 10% случаев, чаще всего при тяжелом сепсисе. В остальных случаях снижение уровня общего кальция обусловлено гипоальбуминемией. Связывание кальция с белками плазмы возрастает при алкалозе; в этом случае следует определять уровень свободного кальция.

К препаратам, вызывающим преходящую гипокальциемию, относятся протамина сульфат, гепарин и глюкагон. В этом случае гипокальциемия не сопровождается тетанией и проходит после отмены препарата. Гипокальциемия, возникающая после переливания цитратной крови, также проходит довольно быстро.

Гипокальциемия может наблюдаться при остром панкреатите; обычно она проходит при стихании воспаления, а ее степень зависит от тяжести заболевания. Причина, по которой она возникает, не установлена.

Гипокальциемия может возникать при любом уровне ПТГ в крови и бывает обусловлена резистентностью к ПТГ или нарушением его секреции. Иногда у пожилых больных без видимых причин наблюдается стойкое снижение уровня общего и свободного кальция, а симптомов гипокальциемии практически нет. Патогенез этого явления неясен.

Однако, как правило, гипокальциемия сопровождается характерной клинической картиной и требует лечения. Повышение нервно-мышечной возбудимости проявляется мышечными спазмами, симптомами Труссо и Хвостека, а в тяжелых случаях — ларингоспазмом и судорогами. Тяжелая гипокальциемия может вызвать остановку дыхания и повышение ВЧД (часто с отеком диска зрительного нерва). Характерны раздражительность и депрессия, возможны психозы. Отмечается удлинение интервала QT. Возникают аритмии и сердечная недостаточность, которая плохо поддается лечению сердечными гликозидами. Иногда наблюдаются кишечные колики и синдром нарушенного всасывания.

За основу классификации гипокальциемии, приведенной ниже, было принято предположение, что основная причина гипокальциемии — это недостаточность ПТГ, которая может быть абсолютной (при наследственном или приобретенном нарушении функции паращитовидных желез) или относительной (при снижении чувствительности тканей-мишеней или усиленном захвате кальция костями и мягкими тканями).

Причины гипокальциемии (за исключением гипокальциемии новорожденных)

Гипопаратиреоз

  • Наследственный гипопаратиреоз
  • Приобретенный гипопаратиреоз
  • Гипомагниемия

Синдромы резистентности к ПТГ

  • ХПН
  • Дефицит активных метаболитов витамина D
  • Авитаминоз D
  • Нарушения метаболизма витамина D
  • Лечение противосудорожными средствами Витамин-D-зависимый рахит типа I
  • Резистентность к витамину D
  • Синдромы нарушенного всасывания
  • Витамин-D-зависимый рахит типа II
  • Псевдогипопаратиреоз

Прочие причины относительной недостаточности ПТГ

  • Тяжелая острая гиперфосфатемия
  • Синдром распада опухоли ОПН
  • Рабдомиолиз
  • Синдром голодных костей

Гипопаратиреоз

Как наследственный, так и приобретенный гипопаратиреоз проявляется острой или хронической гипокальциемией. Однако наследственный гипопаратиреоз чаше развивается постепенно и может сочетаться с различными пороками развития. Для него характерны большая частота и более раннее появление экстрапирамидных расстройств и обызвествления базальных ядер.

При псевдогипопаратиреозе, при котором нарушается не секреция ПТГ, а чувствительность к нему тканей-мишеней, возникают сходные симптомы: метастатический кальциноз и экстрапирамидные расстройства (хореоатетоз и дистония). Как при гипопаратиреозе, так и при псевдогипопаратиреозе отмечаются отек диска зрительного нерва, повышение ВЧД, а также изменения волос и ногтей. Нередко возникает катаракта, которая проходит после излечения гипокальциемии. Поражения кожи (в частности, алопеция и кандидоз) наблюдаются только при наследственном гипопаратиреозе. Наследственный и приобретенный гипопаратиреоз сопровождается гиперфосфатемией; 1,25(OH)2D3 в крови не определяется, или его уровень снижен.

Еще в первой половине XX века послеоперационный гипопаратиреоз, вызванный повреждением или удалением паращитовидных желез при хирургических вмешательствах, встречался чаше, чем наследственный. В настоящее время послеоперационный гипопаратиреоз встречается гораздо реже благодаря достижениям хирургической техники и более частому применению методов консервативного лечения гиперкальциемии.

Патогенез гипокальциемии при дефиците магния определяется снижением секреции ПТГ и резистентностью к нему тканей-мишеней. При этой форме гипокальциемии уровень ПТГ в крови снижен или ПТГ не определяется; при восполнении дефицита магния уровень ПТГ нормализуется. Таким образом, снижение уровня ПТГ может быть необратимым (при врожденном или приобретенном гипопаратиреозе) или обратимым (при гипомагниемии).

Наследственный гипопаратиреоз

Чаще всего наследственный гипопаратиреоз сочетается с другими нарушениями, например с дефектами развития тимуса или с поражением других желез внутренней секреции (надпочечников, шитовидной железы или яичников), но может быть и изолированным (идиопатический гипопаратиреоз). Как правило, наследственный гипопаратиреоз проявляется в возрасте до 10 лет, но иногда и позже.

Довольно редко встречается сочетание аплазии или дисплазии паращитовидных желез и дисплазии тимуса в результате нарушения эмбриогенеза третьего и четвертого глоточных карманов (синдром Ди Джорджи).

Кроме того, у таких больных обнаруживают пороки дуги аорты и других органов; обычно они погибают в детском возрасте от тяжелых инфекций, гипокальциемии и эпилептических припадков или сердечно-сосудистых осложнений. При легкой форме синдрома больные могут дожить до зрелого возраста. Заболевание чаще всего носит спорадический характер; большинство случаев обусловлены небольшой делецией 22q11.2.

Гипопаратиреоз может сочетаться и с другими пороками развития или входить в аутоиммунный палигландулярный синдром типа I, при котором нарушаются функции паращитовидных желез, надпочечников, реже — щитовидной железы и яичников. Другие компоненты этого синдрома: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз кожи и слизистых, алопеция, витилиго, болезнь Аддисона—Бирмера, хронический активный гепатит и синдром нарушенного всасывания. У многих больных обнаруживают аутоантитела к гормонам, их рецепторам и антигенам клеток эндокринных желез; кроме того, нередко нарушается клеточный иммунитет. Синдром наследуется аутосомно-рецессивно. Иногда антитела обнаруживают у здоровых членов семьи.

Изолированный наследственный гипопаратиреоз может наследоваться аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно или сцепленно с Х-хромосомой. В одной семье с аутосомно-доминантным типом наследования гипопаратиреоза была обнаружена мутация в структурной области гена ПТГ, в результате которой нарушались процессинг гормона и его секреция.

В другой семье, в которой гипопаратиреоз наследовался аутосомно-рецессивно, выявлено нарушение сплайсинга в результате мутации в первом интроне гена ПТГ. Как минимум в трех семьях с аутосомно-доминантным наследованием заболевание было связано с мутацией гена кальциевого рецептора, приводящей к повышению его чувствительности и подавлению секреции ПТГ при более низком уровне кальция, чем в норме. Но в большинстве семей с идиопатическим гипопаратиреозом генетический дефект неизвестен.

Приобретенный гипопаратиреоз

Хронический приобретенный гипопаратиреоз обычно развивается после хирургического вмешательства, при случайном удалении всех паращитовидных желез или нарушении кровоснабжения оставшихся желез в результате фиброза тканей шеи. Раньше послеоперационный гипопаратиреоз чаще всего возникал после субтотальной резекции щитовидной железы или тиреоэктомии. В настоящее время он гораздо чаще бывает обусловлен избыточным удалением тканей паращитовидных желез при хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза.

Лечение послеоперационного гипопаратиреоза подбирают индивидуально, причем эффективность того или иного метода может сильно различаться у разных больных независимо от остаточной функции паращитовидных желез.

Значительно реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается после лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом, а также при поражении паращитовидных желез при гемохроматозе или гемосидерозе. Инфекция паращитовидных желез почти никогда не сопровождается гипопаратиреозом, поскольку все четыре железы поражаются очень редко.

Преходящий гипопаратиреоз часто бывает осложнением паратиреоэктомии. Со временем секреция ПТГ возобновляется благодаря гиперплазии или восстановлению функции оставшихся тканей паращитовидных желез. Иногда на это могут потребоваться месяцы.

Лечение

За исключением отдельных деталей, лечение приобретенного и наследственного гипопаратиреоза, а также псевдогипопаратиреоза проводят одинаково. Обычно удается поддерживать нормальный уровень кальция и фосфата в крови с помощью приема внутрь эргокальциферола, холекальциферола или кальцитриола и высоких доз препаратов кальция.

Препараты витамина D и кальция нормализуют фосфорно-кальциевый обмен, но не повышают реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Поэтому при лечении препаратами витамина D и кальция часто развивается гиперкальциурия, которая может привести к образованию мочевых камней.

Для профилактики гиперкальциурии применяют тиазидные диуретики; при их назначении и ограничении потребления поваренной соли экскреция кальция с мочой у больных, принимающих препараты витамина D, снижается на 100 мг/сут. Лечение преходящего послеопеационного гипопаратиреоза обсуждается в разделе, посвященном хирургическому лечению первичного гиперпаратиреоза.

Гипомагниемия

Тяжелая гипомагниемия обычно сопровождается тяжелой гипокальциемией. При восполнении дефицита магния гипокальциемия быстро проходит. Причины гипокальциемии при дефиците магния — нарушение секреции ПТГ и резистентность к нему тканей-мишеней.

Часто различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обусловлена наследственными нарушениями всасывания магния в кишечнике или его реабсорбции в почечных канальцах. Чаще встречается вторичная гипомагниемия. Как правило, она развивается при алкоголизме и плохом питании, синдромах нарушенного всасывания и парентеральном питании без восполнения дефицита магния.

Магний влияет на секрецию ПТГ так же, как и кальций; гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует секрецию этого гормона. В норме секреция ПТГ в основном регулируется кальцием, а роль магния незначительна. Влияние магния на секрецию ПТГ становится заметным только при резких колебаниях его уровня в крови.

При уменьшении уровня магния секреция ПТГ должна была бы усиливаться, в то время как она, наоборот, снижается. Объяснение этого парадокса состоит в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия отражает дефицит внутриклеточного магния, влияющего как на секрецию ПТГ, так и на чувствительность к нему клеток-мишеней; возможно, это влияние обусловлено недостаточностью аденилатциклазы, для которой магний является кофактором.

В большинстве случаев гипокальциемия развивается при уровне магния в сыворотке ниже 0,4 ммоль/л (1 мг%). При этом, несмотря на тяжелую гипокальииемию, ПТГ в крови не определяется или его уровень снижен. При восполнении дефицита магния уровень ПТГ быстро повышается.

Кроме того, у некоторых больных с гипомагниемией наблюдается резистентность к ПТГ; при введении экзогенного ПТГ таким больным экскреция фосфата и цАМФ с мочой повышается гораздо меньше, чем в норме. Случается, что у одного больного снижаются как секреция ПТГ, так и чувствительность к нему почечных канальцев. При быстром восполнении дефицита магния уровень ПТГ, как правило, сразу нормализуется или даже несколько повышается, а уровень кальция в сыворотке восстанавливается лишь через несколько дней.

По-видимому, основная причина гипокальциемии при дефиците магния — это все-таки снижение секреции ПТГ. Резистентность тканей-мишеней к ПТГ отмечается далеко не всегда; по-видимому, для ее развития требуется более значительное снижение уровня магния.

Сообщалось и о других характерных особенностях гипомагниемии. Резкое усиление секреции ПТГ при восполнении дефицита магния, иногда через несколько минут после введения магния, свидетельствует о том, что при гипомагниемии нарушается не биосинтез гормона, а только его секреция. В отличие от приобретенного или идиопатического гипопаратиреоза при гипомагниемии уровень фосфата в крови, как правило, не повышается, возможно, потому, что дефицит магния часто сопровождается дефицитом фосфора.

При некоторых заболеваниях почек и приеме нефротоксичных препаратов часто повышается экскреция магния с мочой. При ОПН уровень магния может повышаться, а при ХПН он обычно не изменяется, если больной не получает магнийсодержащих препаратов.

Лечение

Лечение гипомагниемии состоит в восполнении дефицита магния с целью повысить его внутриклеточную концентрацию. При в/в введении солей магния уровень магния в сыворотке сначала повышается, но потом может снизиться, если доза препарата недостаточна.

При нормальной функции почек об эффективности лечения можно судить по уровню магния в моче: он повышается только тогда, когда дефицит магния полностью ликвидирован. Дефицит внутриклеточных запасов магния может превышать 50 ммоль, однако симптомы гипомагниемии исчезают уже при парентеральном введении 10—14 ммоль магния. При повышении экскреции магния с мочой для профилактики рецидивов гипомагниемии может потребоваться длительный прием солей магния внутрь.

Синдромы резистентности к ПТГ

Причинами резистентности к ПТГ могут быть изменение структуры рецепторов, нарушение внутриклеточной передачи сигнала ПТГ на пострецепгорном уровне, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, а также ХПН.

Многие синдромы резистентности к ПТГ связаны с нарушениями метаболизма витамина D, поэтому для них характерна легкая гнпокаяьцнемия в сочетании с гипофосфатемией. Как правило, уровень фосфата снижается сильнее, чем уровень кальция, так как на фоне повышенной секреции ПТГ и авитаминоза D усиливается экскреция фосфата с мочой. Гипофосфатемия, возникающая при ХПН или нарушениях метаболизма витамина D, вызывает нарушение минерализации костей вплоть до остеомаляции.

Псевдогипопаратиреоз по своему патогенезу отличается от других синдромов резистентности к ПТГ. Так же как и при гипопаратиреоэе, гипокальциемия при псевдогипопаратиреозе сочетается с гиперфосфатемией. В основе псевдогипопаратиреоза лежит нарушение связывания гормона с рецептором или внутриклеточной передачи сигнала. В последнем случае причиной может быть недостаточная активация регуляторного белка, связывающего гуаниловые нуклеотиды, или дефект аденияатциклазы; в результате не происходит повышения внутриклеточной концентрации цАМФ под действием ПТГ.

ХПН

ХПН сопровождается тяжелыми нарушениями минерального обмена и метаболизма костной ткани. В настоящее время благодаря успехам, достигнутым в консервативном лечении ХПН, срок жизни больных с заболеваниями почек значительно увеличился, и поэтому участились случаи почечной остеодистрофии — поражения костей при длительном течении ХПН. При этом снижение экскреции фосфата с мочой и нарушение синтеза 1,25(OH)2D3 приводят к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу и остеопении. Кроме того, при уремии нарушается всасывание кальция в кишечнике. Хотя при этом играют роль не только нарушение метаболизма витамина D, но и другие механизмы, всасывание кальция улучшается при лечении высокими дозами эргокальциферола или холекальциферола либо кальцитриолом.

Гиперфосфатемия, возникающая при ХПН, приводит к отложению фосфата кальция в мягких тканях, нарушению действия ПТГ на кости, снижению синтеза l,25(OH)2D3 в почках и снижению всасывания Кальция в кишечнике из-за образования его нерастворимого фосфата; в результате всех этих эффектов развивается гипокальциемия. Ограничение поступления фосфата с пищей у экспериментальных животных позволяет избежать вторичного гиперпаратиреоза, что подтверждает роль гиперфосфатемии в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. Снижение уровня 1,25(OH)2D3, играющее немаловажную роль» развитии гипокальциемии, связано не только с гиперфосфатемией, но и с поражением паренхимы почек.

Лечение

Лечение ХПН сводится к ослаблению ее проявлений, замедлению ее прогрессирования и профилактике осложнений, а при необходимости — к выбору оптимального режима диализа. Поступление фосфатов с пишей ограничивают. Часто назначают антапидные средства, связывающие фосфаты. Это может быть гидроксид алюминия, но во избежание алюминиевой интоксикации лучше использовать карбонат кальция. Кроме того, назначают препараты кальция внутрь (1 —2 г/сут в пересчете на кальций) и кальцитриол (0,25—1 мкг/cyr).

Цель лечения — восстановить нормальный кальциевый баланс, с тем чтобы избежать остеомаляции и вторичного гиперпаратиреоза. Под действием кальцитриола снижается уровень фосфата в крови и улучшается всасывание кальция в кишечнике; в результате нормализуется уровень кальция и уменьшаются проявления вторичного гиперпаратиреоза. При лечении вторичного гиперпаратиреоза важно не допустить чрезмерного подавления секреции ПТГ, поскольку оно может привести к развитию апластической остеопатии.

Авитаминоз D

Распространенность авитаминоза D у пожилых людей (особенно зимой у проживающих в северных широтах и не употребляющих молочные продукты, обогащенные витамином D, и витаминные добавки) может достигать 25%. Об этом свидетельствуют результаты биопсии костной ткани у пожилых после переломов бедренной кости, а также исследования уровней метаболитов витамина D, ПТГ, кальция и фосфата в крови.

Уровень кальиидиола у этих больных снижен или находится на нижней границе нормы. При гистоморфометрии костной ткани обнаруживают расширение прослоек органического матрикса, характерное для остеомаляции. Компенсаторное повышение секреции ПТГ при авитаминозе D препятствует гипокальциемии, но приводит к повышению экскреции фосфата с мочой и прогрессированию остеомаляции.

Пожилые больные с авитаминозом D должны ежедневно получать с пищей 1—1,5 г кальция. Кроме того, им назначают эргокальциферол или холекальциферол в дозе 1000— 2000 МЕ/сут; это в несколько раз превышает суточную потребность в витамине D у молодых людей. Содержание витамина D в большинстве препаратов намного выше, поэтому пожилым людям с остеомаляцией дают одну капсулу, содержащую 50 000 ME витамина D, в месяц. Однако в связи с растущей озабоченностью населения по поводу остеопороза многие пожилые люди, особенно’женщины, принимают препараты кальция; это препятствует развитию остеомаляции даже у тех, кто не принимает витаминные добавки. В пожилом возрасте умеренный авитаминоз D редко приводит к тяжелой гипокальциемии. С другой стороны, при легкой гипокальциемии всегда следует подумать об авитаминозе D.

Нарушения метаболизма витамина D

Противосудорожные средства

Лечение противосудорожными средствами нередко вызывает авитаминоз D. Чем меньше витамина D поступает с пищей, тем больше вероятность нарушений минерального обмена и поражения костей при лечении противосудорожными средствами. Могут развиться тяжелый рахит или остеомаляция с переломами, гипокальциемией, а иногда — со слабостью проксимальных мышц. Чаще всего уровень кальция снижается незначительно, и единственным признаком заболевания служит легкая остеомаляция. У некоторых больных снижение плотности кости протекает бессимптомно и проходит при лечении препаратами витамина D.

Противосудорожные средства стимулируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего возрастает скорость инактивации витамина D и его метаболитов. Кроме того, некоторые препараты (например, фенитоин) нарушают всасывание кальция в кишечнике и угнетают функцию остеобластов (в частности, подавляют синтез коллагена).

Хотя уровень 1,25(OH)2D3 у больных, длительно принимающих противосудорожные средства, ниже, чем в норме, он подвержен значительным колебаниям. Заметное снижение уровня l,25(OH)2D3 у больных в некоторых странах Европы, а также у умственно отсталых может быть связано с тем, что они получают с пищей особенно мало витамина D. Одновременный прием внутрь препаратов витамина D и кальция способствует восстановлению костной массы и устранению гипокальциемии.

Потребность в витамине D зависит от возраста и веса больного. Обычно бывает достаточно 50 000 ME эргокальциферола или холекальциферола 1 раз в неделю и 1 г кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При длительном лечении противосудорожными средствами с профилактической целью можно назначить эргокальциферол или холекальциферол, 50 000 ME 1 раз в месяц.

Витамин -D-зависимый рахит типа I

Причиной рахита может быть не только дефицит витамина D, но и нарушение синтеза I,25(OH)2D3. Витамин-D-зависимый рахит типа I, который раньше называли псевдовитамин-D-дефицитным рахитом, протекает не так тяжело, как Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, и поддается лечению препаратами витамина D.

Заболевание проявляется гипокальциемией (часто с тетанией), гипофосфатемией, вторичным гиперпаратиреозом и остеомаляцией, нередко с деформацией костей и повышением активности ЩФ. Дозы эргокальциферола, холекальциферола и кальцифедиола, применяемые при этом заболевании, должны быть в 100—1000 раз выше, чем при витамин-D-дефицитном рахите; кальцитриол действует в гораздо более низких дозах. Такое различие обусловлено патогенезом заболевания. Установлено, что оно наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлено отсутствием или недостаточностью почечной 1α-гидроксилазы. Уровень 1,25(OH)2D3 в плазме остается очень низким даже после приема высоких доз эргокальциферола, холекальциферола или кальцифедиола. По-видимому, эффективность очень высоких доз этих препаратов связана с действием высоких концентраций кальцидиола. При лечении кальцитриолом, особенно в периоды быстрого роста, очень важно правильно подобрать дозу.

Резистентность к витамину D

Синдромы нарушенного всасывания. При заболеваниях ЖКТ часто отмечаются легкая гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз, тяжелая гипофосфатемия и дефицит различных питательных веществ. Поражение гепатоцитов при циррозе и других заболеваниях печени может привести к снижению уровня кальцидиола, а при наследственных и приобретенных заболеваниях кишечника может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе 1,25(OH)2D3. Гипокальциемия сама по себе может вызывать стеаторею, поскольку при ней уменьшается образование ферментов поджелудочной железы и желчных кислот. При некоторых заболеваниях показано парентеральное введение препаратов витамина D.

Витамин-D-зависимый рахит типа II

При этом заболевании наблюдается резистентность тканей-мишеней к 1,25(OH)2D3. Причиной может быть нарушение структуры внутриклеточных рецепторов витамина D или их отсутствие либо нарушение передачи сигнала на пострецепторном уровне. Клиническая картина такая же, как при витамин-D-зависимом рахите типа I; основные проявления — это гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляция. Уровень l,25(OH)2D3 в крови по крайней мере в три раза ниже нормы. Уже в раннем возрасте может развиться тотальная алопеция. Для лечения применяют намного большие дозы препаратов витамина D, чем при витамин-D-зависимом рахите типа I.

Псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз — это собирательное название группы наследственных заболеваний, которые проявляются гипокальциемией, гиперфосфатемией, иногда в сочетании с характерными изменениями внешности. При всех типах псевдогипопаратиреоза наблюдается резистентность тканей-мишеней к ПТГ. В результате возникает гиперплазия паращитовидных желез и повышается уровень ПТГ в крови. Патогенез, клиническая картина, генетические нарушения и особенности наследования псевдогипопаратиреоза изучены довольно хорошо.

При некоторых типах псевдогипопаратиреоза наблюдаются характерные внешние признаки: низкорослость, брахидактилия, лунообразное лицо, ожирение, крыловидные складки на шее, множественные подкожные кальцификаты и оссификаты. Для их обозначения часто используют термин наследственная остеодистрофия Олбрайта. Как и при истинном гипопаратиреозе, отмечаются гипокальциемия и гиперфосфатемия, однако уровень ПТГ в крови повышен. Большинство случаев псевдогипопаратиреоза — семейные.

Классификация псевдогипопаратиреоза основана на следующих признаках: наличии гипокальциемии и гиперфосфатемии, повышении уровня цАМФ в моче в ответ на введение ПТГ, наличии наследственной остеодистрофии Олбрайта и результатах измерения активности αs-субъединицы G-белка. В соответствии с этой классификацией различают псевдогипопаратиреоз типов Ia, Ib и Iс, псевдогипопаратиреоз типа II и псевдопсевдогипопаратиреоз. При псевдогипопаратиреозе типов Ia, Ib и Iс экскреция цАМФ при введении ПТГ практически не изменяется, а при псевдогипопаратиреозе типа II — повышается. По-видимому, при последнем заболевании внутриклеточная передача сигнала нарушается на более позднем этапе, чем образование цАМФ. Возможно, у некоторых больных имеются наследственные нарушения метаболизма витамина D.

Так же как и при авитаминозе D, введение ПТГ при псевдогипопаратиреозе типа II не приводит к повышению концентрации фосфата в моче. Высказывалось даже предположение, что псевдогипопаратиреоз типа II — это не самостоятельное заболевание, а одна из форм авитаминоза D. Псевдогипопаратиреозы типов Ia, Ib и Iс различаются по активности αs-субъединицы G-белка, которая снижена при псевдогипопаратиреозе типа Iа и нормальна при псевдогипопаратиреозах типов Ib и Iс. При псевдогипопаратиреозах типов Iа и Iс наблюдаются наследственная остеодистрофия Олбрайта и резистентность ко многим гормонам. При псевдогипопаратиреозе типа Ib наследственной остеодистрофии Олбрайта не бывает. Предполагают, что он обусловлен дефектом рецептора ПТГ: накопление цАМФ в культуре фибробластов кожи больных при введении ПТГ гораздо ниже, чем у здоровых людей. Однако у некоторых больных это исследование не выявляет никаких отклонений от нормы, и при использовании других методов у них тоже не удается выявить структурных нарушений рецептора ПТГ.

Лучше всего изучен патогенез псевдогипопаратиреозатипа Iа. Он обусловлен мутацией гена, кодирующего αs-субъединицу G-белка. Дефектные Gs-белки не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. Чувствительность тканей-мишеней к ПТГ у гетерозигот вдвое ниже, чем у здоровых людей. У близких родственников больных псевдогипопаратиреозом типа Iа иногда выявляют псевдопсевдогипопаратиреоз, при котором тоже наблюдаются снижение активности αs-субъединицы G-белка и наследственная остеодистрофия Олбрайта, но нет резистентности к ПТГ и уровни кальция и фосфата в крови, как правило, нормальные; реже отмечается легкая гипокальциемия. Таким образом, сам по себе генетический дефект αs-субъединицы G-белка не объясняет все проявления резистентности к ПТГ. Поэтому предполагают, что при псевдогипопаратиреозе типа Iа, помимо снижения активности αs-субъединицы G-белка, имеются еще какие-то генетические дефекты, определяющие полную клиническую картину заболевания.

Ген GNASJ, кодирующий αs-субъединицу G-белка, локализован на 20-й хромосоме. Этот ген клонирован, и в нем выявлены различные мутации, включая нарушения сплайсинга, приводящие к снижению синтеза мРНК, и точечные мутации, приводящие к снижению активности белка. С помощью клинико-генеалогических и молекулярно-генетических исследований установлено, что псевдогипопаратиреоз типа Iа наследуется аутосомно-доминантно, а не сцепленно с X-хромосомой, как предполагали ранее. Тип наследования других форм псевдогипопаратиреоза пока не установлен.

В отличие от идиопатического гипопаратиреоза при псевдогипопаратиреозе в очагах эктопического обызвествления может образовываться костная ткань. Примерно у половины больных обнаруживают аморфные отложения фосфата кальция в базальных ядрах. Характерный признак псевдогипопаратиреоза — двустороннее укорочение пястных и плюсневых костей (обычно 4-й и 5-й), а также фаланг (вероятно, из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста). Характерны экзостозы и деформация лучевой кости. Сообщалось о нарушении обоняния и вкуса, а также о характерном кожном узоре на ладонях. Иногда наблюдается умственная отсталость, которая сохраняется при лечении препаратами кальция и витамина D.

Как правило, диагностика псевдогипопаратиреоза типа Ia и псевдопсевдогипопаратиреоза не представляет трудностей. Основания для диагноза — семейный анамнез, признаки наследственной остеодистрофии Олбрайта, гипокальциемия и гиперфосфатемия. При псевдогипопаратиреозах типов lb и II наследственной остеодистрофии Олбрайта нет, уровень кальция в крови понижен, а уровень ПТГ повышен.
Кроме того, псевдогипопаратиреоз типов Ia, Ib и Iс можно различить по активности αs-субъединицы G-белка в эритроцитах. При всех трех заболеваниях уровень ПТГ в крови повышен (особенно при наличии гипокальциемии), а уровень цАМФ в моче почти не повышается после введения ПТГ. Труднее всего диагностировать псевдогипопаратиреоз типа II, при котором введение ПТГ усиливает экскрецию цАМФ, но не повышает уровень фосфата в моче. На основании этого признака псевдогипопаратиреоз типа II часто принимают за авитаминоз D.

Псевдогипопаратиреоз лечат почти так же, как и гипопаратиреоз, но препараты витамина D и кальция назначают в меньших дозах. Вероятно, более высокая эффективность этих препаратов обусловлена неполной резистентностью к ПТГ. Индивидуальная чувствительность к препаратам может различаться, поэтому необходимо подбирать дозу так, чтобы поддерживать нормальный уровень кальция в крови и его экскрецию с мочой.

Прочие причины относительной недостаточности ПТГ

Некоторые заболевания и состояния, например острый панкреатит и тяжелая острая гипофосфатемия, приводят к острой потере внеклеточного кальция, которую ПТГ не в состоянии компенсировать. В этом случае тяжелая гипокальциемия может развиться очень быстро, и уровень кальция в крови остается низким, несмотря на повышение уровня ПТГ. Риск гипокальциемии особенно высок на фоне почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия

Причинами тяжелой гиперфосфатемии могут быть выход фосфатов из клеток (например, при рабдомиолизе, инфарктах различных органов и гемолизе) и замедление экскреции фосфатов с мочой при почечной недостаточности. Гиперфосфатемия вызывает гипокальциемию в результате отложения фосфата кальция в тканях. Прекращение распада клеток, восстановление функции почек и снижение уровня фосфата и креатинина в крови приводят к растворению капьцификатов и повышению уровня кальция. Иногда в фазе восстановления диуреза даже может наблюдаться преходящая легкая гиперкальциемия.

Гиперфосфатемия может быть связана и с другими причинами, например с гипотермией, выраженной печеночной недостаточностью или гемобластозами. В последнем случае она бывает обусловлена высокой скоростью обновления опухолевых клеток или их разрушением в ходе химиотерапии.

Прежде всего необходимо снизить уровень фосфата в крови. Для этого назначают антацндные средства, а при почечной недостаточности часто требуется диализ. Применение препаратов кальция усугубляет эктопическое обызвествлениt и тем самым способствует повреждению тканей, поэтому их назначают только при тяжелой гнпокальцисмии с выраженными клиническими проявлениями. Хотя уровень 1, 25(ОН)2D3 при гиперфосфатемии и ОПН часто снижается и нормализуется только в фазе восстановления диуреза. он не играет определяющей роли в патогенезе гипокальциемии.

Синдром голодных костей

Это тяжелая преходящая гипокальииемия. которая развивается после паратиреоэктомин у больных с фиброзно-кистозным оститом и без лечения может сохраняться в течение нескольких дней. В наше время это осложнение встречается редко благодаря снижению частоты фиброзно-кистозного остита при гиперпаратиреозе.

Механизм развития гипокальциемии довольно сложен. Хотя при фиброзно-кистозном остите увеличивается количество как остеобластов, так и остеокластов, при избытке ПТГ резорбция костной ткани преобладает над остеогенезом. После паратиреоэктомин уровень ПТГ резко падает, скорость остеогенеза увеличивается и остеобласты начинают усиленно захватывать кальций. Кроме того, при первичном гиперпаратиреозе уменьшается количество рецепторов ПТГ, что усугубляет замедление резорбции костной ткани при снижении уровня ПТГ. Назначают кальшлриол и препараты кальция внутрь; иногда может потребоваться парентеральное введение препаратов кальция.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего следует убедиться, что имеется истинная гипокальциемня; кроме того, некоторые тяжелые острые заболевания могут сопровождаться преходящей гипокальциемией. Хроническая гилокальциемия обычно свидетельствует об абсолютной или относительной недостаточности ПТГ. Важное диагностическое значение имеет клиническая картина, особенно продолжительность заболевания, симптомы сопутствующих болезней и признаки наследственных заболеваний. Сведения об особенностях питания помогают выявить нехватку витамина D и кальция в пище у пожилых, а сведения о пристрастии к алкоголю — дефицит магния.

Как правило, наследственный гипопаратиреоз и псевдогиполаратиреоз проявляются уже в детстве. Причинами гипокальциемии у взрослых могут быть нехватка кальция и витамина D в пище, почечная недостаточность и заболевания кишечника, при которых нарушается всасывание кальция и витамина D. У больных эпилепсией гилокальциемия может быть связана с приемом противосудорожных средств. Если бальному проводилось хирургическое вмешательство на шее, следует предположить послеоперационный гипопаратиреоз, который иногда проявляется спустя годы после операции. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут указывать на псеадогипопаратиреоз. При дефиците витамина D и нарушениях его метаболизма может развиваться рахит.

Сочетание гипокальциемии с гиперфосфатемией в отсутствие почечной недостаточности или обширного повреждения тканей, как правило, указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Сочетание гипокальциемии с гипофосфатемией свидетельствует о дефиците витамина D или нарушении его метаболизма при лечении противосудорожными средствами, синдроме нарушенного всасывания или наследственных заболеваниях, например при витамин-D-зависимом рахите типа 1. Гипофосфатемия при этих заболеваниях связана с усилением экскреции фосфатов с мочой.

Описанные закономерности действуют не всегда. Так, большинство случаев гипомашиемии обусловлены недостаточным питанием, и, несмотря на резкое снижение уровня ПТГ в сыворотке, уровень фосфата обычно снижен, а нс повышен, как обычно бывает при гипопаратиреозе. При ХПН, несмотря на вторичный гнперпаратиреоз, гшкниль пиемия часто сочетается с гиперфосфатемией.

Для выяснения причины гипокальциемии обычно определяют уровень ПТГ и метаболитов витамина D в крови, а также уровень цАМФ в моче после введения ПТГ. Мри наследственном и приобретенном гипопаратиреозе и при тяжелой гипомашиемии уровень ПТГ снижен либо не определяется. С другой стороны, при резистентноеги тканей-мишеней к ПТГ его уровень повышен даже на фоне легкой гипокальциемии.

Таким образом, если ПГГ нс определяется, следует предположить гипопаратиреоз. Повышенный уровень ПТГ может указывать на вторичный гиперпаратиреоз, часто сопровождающий нарушения метаболизма витамина D. Легкое снижение уровня кальиидиола (иногда до нижней границы нормы) указывает на авитаминоз D, обусловленный недостаточной инсоляцией, недостатком витамина D в пище или нарушением его всасывания в кишечнике.

Лечение

Основной метод лечения гипокальциемии — назначение препаратов кальция и витамина D внутрь. Эргокальциферол или холекальциферол намного дешевле, чем другие ; препараты витамина D, и имеют более широкий терапевтический диапазон; их часто назначают при неосложненном гипопаратиреозе и некоторых нарушениях метаболизма витамина D, а также в профилактических целях, особенно у пожилых и у бальных, принимающих противосудорожные средства. Однако в случаях, когда гипокальциеия сочетается со снижением синтеза 1,25(OH)5D3, для се лечения необходимы дозы препаратов витамина D, в 50— 100 раз превышающие обычную суточную потребность в нем. В этом случае витамин D накапливается в тканях к возникает опасность интоксикации, поэтому предпочтительнее использовать кальцитриол, который в подобной ситуации намного эффективнее, быстро начинает действовать и имеет намного меньший Т1/2,

Для профилактики рахита у здоровых людей применяют эргокальциферал или халекальциферал в дозе 400 МЕ/еут или небальшие дозы кальцитриала (0,25—1 мкг/сут). При гипопаратиреозе нарушена активность 1a-гидроксилат поэтому приходится назначать высокие дозы эргокальциферола и холекальииферала (20 000—120 000 МЕ/сут), в I также кальцифедиала (несколько сотен мкг/сут), в то времмя как кальцитриол эффективен и в низкой дозе.

При нарушении метаболизма витамина D кальцифедиол более эффективен, чем холекальииферал. Будучи аналом кальцидиола, кальцифедиал выступает в роди субстрата почечной 1α-гидрокснлазы, а в высоких дозах может действовать непосредственно на рецепторы в тканях-мишенях. Кроме того, образование кальцидиола из холекальциферола и эргокальциферала часто нарушается. При гипопаратиреоэе и витамин-D-зависимом рахите типа I, копа для образования 1,25(OH)2D3 требуется очень высокий концентраиия кальцидиола, активность кальцитриола m vivo и in vitro в 100 раз превышает активность кальцифедиола.

Если не использовать насыщающие дозы эргокальциферола, холекальциферола или кальцифедиола, их максимальный эффект развивается через 2—4 нед или даже позже. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем эргокальциферол и холекальциферол. Кальцитриол при гипопаратиреозе назначают в дозе 0,2—1 мкг/сут; его действие проявляется уже через несколько дней. С другой стороны, действие эргокальциферола, холекальциферола и кальцифедиола сохраняется в течение нескольких недель после их отмены, а при отмене кальцитриола его эффект пропадает через несколько дней.

При гипопаратиреозе назначают также препараты кальция внутрь в дозе 2—3 г/сут в пересчете на кальций. Препараты витамина D и кальция можно применять как одновременно, так и в виде монотерапии; дозу подбирают эмпирически. При увеличении дозы препарата витамина D улучшается всасывание кальция в кишечнике. Препараты кальция можно назначать в больших дозах, хотя эффективность всасывания кальция при этом снижается.

Действие препаратов кальция прекращается через 24 ч после их отмены, еще быстрее, чем после отмены кальцитриола. Комбинированная терапия высокими дозами эргокальциферола, холекальциферола или кальцифедиола и препаратов кальция эффективна в большинстве случаев гипопаратиреоза. Если на фоне лечения часто возникает гиперкальциемия, предпочтительнее применять кальцитриол.

Назначение тиазидных диуретиков в тех же дозах, что и при артериальной гипертензии, в сочетании с ограничением потребления поваренной соли приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой и позволяет снизить дозу препаратов кальция и витамина D. Кроме того, тиазидные диуретики уменьшают риск мочекаменной болезни, которая нередко развивается при лечении гипопаратиреоза. При гипокальциемии у больных, находящихся на диализе, вместо препаратов кальция и витамина D внутрь можно применять диализирующие растворы с высоким содержанием кальция. У многих больных псевдогипопаратиреозом резистентность к ПТГ неполная, поэтому им требуются меньшие дозы препаратов витамина D и кальция, чем при гипопаратиреозе.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *