Home / Эндокринология / Гипофосфатемия: причины, проявления, лечение

Гипофосфатемия: причины, проявления, лечение

Фосфор — один из важнейших химических элементов организма. Участие фосфора в формировании мембран, энергетическом обмене, синтезе нуклеиновых кислот и других процессах жизнедеятельности объясняет многообразие клинических проявлений при нарушениях метаболизма фосфора.

Гипофосфатемия

Нарушения обмена фосфора

В организме человека содержится в среднем 700 г фосфора, из которых 85% находится в костях, приблизительно 15% — в мягких тканях и 0,1 % — во внеклеточной жидкости. Фосфор входит в состав фосфатов. Основа минерального вещества кости — фосфат кальция (гидроксиапатит). В клетках фосфаты находятся в составе фосфолипидов, фосфопротеидов, фосфорилированных углеводов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот и, в меньшей степени, свободных анионов.

Фосфаты плазмы при pH 7,4 в основном представлены смесью НРС>4~ hHjPO^ в соотношении 4:1. Средний заряд, рассчитанный как сумма произведений зарядов каждого аниона на его долю в смеси [4 х (-2) + 1 х (-1)], деленная на сумму долей (4 + 1), равна —9/5 или —1,8. Фосфаты внеклеточной жидкости находятся в диффузионном равновесии со свободными фосфатами цитоплазмы.

В зрелом возрасте человек ежедневно потребляет приблизительно 1 г фосфора. Растворимые фосфаты молочных продуктов и мяса всасываются практически полностью, преимущественно в средней части тощей кишки. Фосфор нерастворимых соединений, которых много в овощах и зернах злаков, усваивается только в том случае, если он предварительно отщепляется в виде фосфата.

Так, в кукурузе и овсе фосфор находится в составе плохо усваиваемого фитина (кальций-магниевая соль фитиновой кислоты), а фитаза — фермент, расщепляющий фитиновую кислоту, — отсутствует. Если основу детского рациона составляют кукуруза и овес, то возможно развитие рахита. Добавление в пищу ржаных отрубей, содержащих фитазу, увеличивает усвояемость фосфора.

Всасывание фосфатов регулируется l,25(OH)2D3, а их экскреция — ПТГ. Последний препятствует канальцевой реабсорбции фосфатов и тем самым увеличивает их выведение с мочой. Влияние l,25(OH)2D3 на реабсорбцию фосфатов в почках относительно невелико. Экскреция фосфатов с мочой прямо зависит от их поступления. Поскольку продукты сильно различаются по содержанию легкоусвояемых растворимых фосфатов, то и диапазон нормальных величин экскреции фосфора очень широк.

Причины

Причины гипофосфатемии весьма разнообразны, причем гипофосфатемия — не очень надежный показатель дефицита фосфора. Общий дефицит фосфора в организме может даже сопровождаться гиперфосфатемией, например при диабетическом кетоацидозе. Различают умеренную и тяжелую гипофосфатемию.

Умеренная гипофосфатемия — уровень фосфатов в плазме 0,3—0,8 ммоль/л (1,0—2,5 мг% фосфора). Дефицит фосфора в пище редко бывает причиной гипофосфатемии, поскольку большинство продуктов содержат достаточное количество этого химического элемента. Снижение всасывания фосфатов в тонкой кишке наблюдается при ряде нарушений функции ЖКТ, но при простом поносе развитие гипофосфатемии маловероятно.

Наиболее частая причина гипофосфатемии — респираторный алкалоз. При гипофосфатемии необходимо срочно установить, нет ли гипервентиляции, и если есть — то какова ее причина (она может быть проявлением таких опасных заболеваний, как сепсис или алкогольный абстинентный синдром). При гипервентиляции снижение РС02 и повышение pH внутри клеток приводят к увеличению активности фосфофруктокиназы — фермента, катализирующего лимитирующую скорость гликолиза. Фосфорилирование промежуточных продуктов метаболизма глюкозы способствует захвату фосфатов клетками и гипофосфатемии.

Другая частая причина гипофосфатемии — введение инсулина или потребление пищи, стимулирующей его секрецию. Инсулин усиливает захват фосфатов клетками. Кроме того, этот захват фосфатов увеличивается после гипотермии в результате реактивации метаболизма. Некоторые быстро растущие злокачественные новообразования очень активно захватывают фосфаты, что может привести к гипофосфатемии. Еще одна причина — усиленная минерализация костей после удаления паращитовидных желез (синдром голодных костей). Некоторые опухоли секретируют вещества, которые подавляют как канальцевую реабсорбцию фосфатов, так и образование 1,25(OH)2D3 в почках, что приводит к паранеоппастической остеомаляции.

Подавление образования витамина D — парадоксальная реакция, так как обычно гипофосфатемия стимулирует образование витамина D. Описанным действием часто обладают небольшие доброкачественные мезенхимные опухоли, а также фибросаркома, рак предстательной железы и, возможно, мелкоклеточный рак легкого. После удаления опухоли уровень фосфатов обычно нормализуется. Гиперволемия усиливает экскрецию фосфатов и способствует гипофосфатемии. При инфузии физиологического раствора, помимо гиперволемии, возникает гипокальциемия, стимулирующая секрецию ПТГ. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфатов и усугубляет действие гиперволемии.

Тяжелая гипофосфатемия — уровень фосфатов в плазме ниже 0,3 ммоль/л (1,0 мг% фосфора). Обычно столь низкий уровень наблюдается при длительной гипервентиляции с респираторным алкалозом или при усиленном захвате фосфатов клетками. Респираторный алкалоз хотя и не приводит к дефициту фосфора, однако может вызвать резкое снижение уровня фосфатов в сыворотке до 0,1 ммоль/л (0,3 мг% фосфора), причем экскреция фосфатов с мочой практически прекращается.

Причины тяжелой гипофосфатеми

  • Алкоголизм и алкогольный абстинентный синдром
  • Дефицит фосфора в пище
  • Прием фосфатсвязывающих антацидных средств
  • Тяжелые ожоги
  • Лечение диабетического кетоацидоза
  • Усиленное парентеральное питание
  • Возобновление питания после длительного голодания
  • Респираторный алкалоз
  • Лечебная гипертермия
  • Злокачественный нейролептический синдром
  • Восстановление после изнурительной физической нагрузки
  • Трансплантация почки
  • ОПН

Тяжелая гипофосфатемия и дефицит фосфора в организме иногда возникают в результате приема фосфатсвязывающих антацидных средств на фоне недостаточного питания. В ходе лечения диабетического кетоацидоза также возникает опасность гипофосфатемии. Тяжелая гипофосфатемия обычно (но не всегда) свидетельствует о дефиците фосфора. При алкоголизме снижение содержания фосфатов в скелетных мышцах происходит в результате прямого токсического действия этанола или из-за потерь фосфатов через почки.

Возможно, ацетат, образующийся при метаболизме этанола, проникает в мышечные клетки и вытесняет фосфаты, что в сочетании со сниженной способностью почек к реабсорбции фосфатов приводит к потере фосфатов с мочой.

При дефиците фосфора уменьшается содержание магния и калия в мышцах, в них накапливаются кальций, натрий, хлор и вода, но активность КФК в сыворотке (показатель рабдомиолиза) увеличивается далеко не всегда. Однако при алкогольном абстинентном синдроме часто происходит быстрое поглощение фосфатов скелетными мышцами и печенью, концентрация фосфатов в крови значительно уменьшается, что может спровоцировать острый рабдомиолиз.

При диабетическом кетоацидозе глубокий дефицит фосфора наблюдается редко. Хотя метаболический ацидоз и дефицит инсулина способствуют выходу фосфатов из тканей и повышают их экскрецию с мочой, обычно дефицит фосфора развивается медленно. Однако гипофосфатемия и гипокалиемия на фоне тяжелого диабетического кетоацидоза обычно свидетельствуют о возможном дефиците фосфора и калия, что требует специального лечения.

Это характерно для кетоацидоза, развивавшегося в течение многих суток практически без рвоты при нормальном потреблении жидкости и все это время сопровождавшегося повышенной экскрецией фосфора. Такие больные, видимо, составляют не более 5% от общего числа больных диабетическим кетоацидозом.

Проявления

Отдельные проявления дефицита фосфорамогут наблюдаться порознь или одновременно.

Острое нарушение функции печени и почек, вызванное связыванием свободных фосфатов в клетках, часто возникает при в/в введении фруктозы.

Метаболизм фруктозы происходит только в трех тканях: печени, проксимальных канальцах почек и эпителии тонкой кишки. Если глюкоза после захвата клетками печени фосфорилируется гексокиназой с образованием глюкозо-6-фосфата, то фруктоза превращается во фруктозо-1-фосфат под действием фруктокиназы. Глюкозо-6-фосфат ингибирует гексокиназу, что препятствует избыточному фосфорилированию и истощению запасов свободных фосфатов.

Фруктокиназа не ингибируется продуктом реакции, поэтому быстрый захват фруктозы клетками и связывание фосфатов продолжаются. Снижение внутриклеточной концентрации фосфатов нарушает синтез и ускоряет распад АТФ, активирует АМФ-дезаминазу и нуклеотидазу.

В результате ускоряется превращение адениновых соединений в мочевую кислоту, возникает гиперурикемия. Быстрое снижение концентрации АТФ вызывает распад комплекса Mg-АТФ, и концентрация магния в сыворотке несколько повышается. Аналогично развивается поражение печени при некоторых наследственных заболеваниях, например непереносимости фруктозы. Введение фосфатов в/в предотвращает метаболические нарушения в печени и почках, вызванные введением фруктозы. Неизвестно, оказывает ли прием фруктозы повреждающее воздействие на кишечный эпителий.

Рабдомиолиз характерен для алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося острой гипофосфатемией. Рабдомиолиз изредка наблюдается при лечении диабетического кетоацидоза, в процессе усиленного парентерального питания и при интенсивном лечении истощения. Напротив, у здоровых людей острая гипофосфатемия обычно не вызывает поражения скелетных мышц, и рабдомиолиз наблюдается только на фоне существующей мышечной патологии.

Тяжелый алкоголизм практически всегда сопровождается скрытой миопатией, проявляющейся биохимическими и ультраструктурными нарушениями. Поэтому в процессе восстановления питания у таких больных для снижения риска и тяжести рабдомиолиза необходимо компенсировать гипофосфатемию.

Дилатационная кардиомиопатия возникает при глубоком дефиците фосфора. Для нее характерны снижение сердечного выброса, артериальная гипотония, уменьшение прессорного ответа на введение катехоламинов и снижение порога желудочковых аритмий.

В одном из исследований при септическом шоке с гипофосфатемией (концентрация фосфора ниже 0,6 ммоль/л, или 2,0 мг%) инфузия фосфата (20 ммоль, или 0,62 г, фосфора за 60 мин) на фоне лечения катехоламинами повышала индекс ударной работы левого желудочка (систолический индекс х систолическое АД) на 22% и систолическое АД на 12% без изменения диастолического давления в желудочке.

Дыхательная недостаточность развивается у истощенных больных, получавших парентеральное питание с недостаточным содержанием фосфора в течение 8—10 сут. Из-за мышечной слабости нарушается функция диафрагмы, возникают гипоксия и респираторный ацидоз. Несмотря на тяжелую гипофосфатемию, рабдомиолиз у таких больных развивается только на фоне органического поражения мышц.

Невозможность перевода больного на самостоятельное дыхание после ИВЛ — первое указание на развитие дыхательной недостаточности. Этот синдром редко наблюдается при алкоголизме, поскольку у таких больных рабдомиолиз приводит к самопроизвольной коррекции гипофосфатемии. Слишком быстрая коррекция хронического респираторного ацидоза также иногда вызывает гипофосфатемию и слабость диафрагмы.В этом случае введение фосфата быстро восстанавливает силу мышц и ликвидирует дыхательную недостаточность. В 50% случаев ХОЗЛ содержание фосфора снижается как в межреберных, так и в периферических скелетных мышцах. Это может быть следствием хронического респираторного ацидоза или сочетанного лечения глюкокортикоидами, метилксантинами и диуретиками.

Гемическая гипоксия. При гипофосфатемии уменьшается концентрация в эритроцитах 2,3-ДФГ и АТФ. Оба этих вещества способствуют диссоциации оксигемоглобина. При снижении их концентраций сродство гемоглобина к кислороду увеличивается, что ухудшает оксигенацию тканей. Этот механизм, по-видимому, лежит в основе нарушений функций ЦНС (см. ниже). Считается, что дефицит фосфора не приводит к гемолизу.

Дисфункция лейкоцитов при дефиците фосфора сопровождается нарушением фагоцитоза и опсонизации. Поэтому при хронической гипофосфатемии увеличивается риск бактериальных и грибковых инфекций.

Резорбция костей — серьезное следствие дефицита фосфора, особенно при плохом питании в сочетании с приемом фосфатсвязывающих антацидных средств. При повышенном обмене в костной ткани (в детском возрасте или у взрослых при болезни Педжета, гиперпаратиреозе или метастазах в кости) резорбция может протекать с такой скоростью, что вызывает гиперкальциемию. При хроническом дефиците фосфора наблюдаются остеопения, боли в костях и синдром, сходный с остеомаляцией.

Дефицит фосфора стимулирует образование в почках 1,25(OH)2D3, который, в свою очередь, ускоряет всасывание фосфатов в кишечнике и способствует резорбции костей. Метаболический ацидоз препятствует повышению уровня l,25(OH)2D3 в плазме, ускоряя метаболизм 1,25(OH)2D3 и подавляя синтез витамина D. У здоровых добровольцев с дефицитом фосфора рост уровня 1,25(OH)2D3 на фоне метаболического ацидоза был на 50% меньше.

Метаболический ацидоз может быть спровоцирован авитаминозом D на фоне гипофосфатемии. Тяжелая гипофосфатемия нарушает способность почек к выведению ионов водорода:

1) снижение уровня фосфатов в моче ограничивает экскрецию Н+ в составе фосфатов;

2) подавляется активность контртранспорта Na+/H+ в проксимальных канальцах, снижается секреция Н+ в полость канальцев и нарушается реабсорбция НСО3;

3) подавляется образование аммиака и экскреция Н+ в составе ионов аммония (NH4+).

Однако развитию метаболического ацидоза препятствует резорбция костей. Дефицит фосфора стимулирует растворение гидроксиапатита, что поддерживает уровень фосфатов в сыворотке. Избыток кальция выводится с мочой, причем иногда наблюдается гиперкальциурия. В процессе резорбции освобождается карбонат, связывающий избыток Н+. Если же резорбция затруднена (например, при авитаминозе D, глубоком дефиците магния, отравлении алюминием или в эксперименте после введения колхицина) и освобождения карбоната не происходит, то возникает метаболический ацидоз.

Нарушения функций ЦНС — характерное проявление тяжелой гипофосфатемии и дефицита фосфора. Они развиваются в течение 8—10 сут при усиленном питании после длительного голодания или парентеральном питании с дефицитом фосфора. Появляются раздражительность, тревожность; гипервентиляция вызывает парестезию и онемение. Развивается мышечная слабость, затем постепенно присоединяются дизартрия, спутанность сознания, сопор, судороги, кома, и наступает смерть.

Возможны офтальмоплегия, диплопия и дисфагия (необходима дифференциальная диагностика с ботулизмом), нарушения восприятия цветов. Иногда наблюдается восходящий паралич с нарушениями чувствительности или без них, напоминающий синдром Гийена—Барре. Изменений СМЖ нет. У таких больных, как и у больных с дыхательной недостаточностью, несмотря на тяжелую гипофосфатемию, рабдомиолиз не развивается.

При мультиинфарктной деменции и болезни Альцгеймера по неизвестной пока причине содержание фосфора и ионизированного кальция в СМЖ ниже, чем у здоровых людей той же возрастной группы.

Лечение

Прежде всего необходимо выяснить причину гипофосфатемии, для чего проводят измерение pH артериальной крови и ГАК, а также концентрации фосфатов в моче.

При умеренной гипофосфатемии показано увеличение потребления фосфора. Много фосфора содержит молоко (33 ммоль/л, или 100 мг%). Иногда назначают фосфатсодержащие препараты. Они могут вызывать понос, но при дефиците фосфора этот побочный эффект наблюдается реже, чем в норме. При тяжелой гипофосфатемии фосфат натрия или фосфат калия вводят в/в (не в/м и не п/к).

При инфузии в течение часа 15 ммоль (0,465 г фосфора) фосфата натрия или калия в 100 мл изотонического раствора NaCl уровень фосфатов в сыворотке возрастает с 0,6 до 1,2 ммоль/л (с 1,75 до 3,8 мг% фосфора). Калиевая соль показана при сопутствующей гипокалиемии.

При алкоголизме с гипофосфатемией, гипокалиемией и гипомагниемией рекомендуется каждые 8—12 ч вводить в/в по 1 л раствора, содержащего 0,45% NaCl, 5% глюкозы, 9 ммоль фосфата калия и 4,2 ммоль MgS04 (2,0 мл 50% раствора MgS04). Необходимо тщательно следить за концентрациями калия, магния и фосфатов в сыворотке. Инфузии прекращают, как только станет возможен прием препаратов внутрь.

По предварительным данным, дипиридамол — перспективный препарат для лечения фосфатурии, вызванной избытком ПТГ, и Х-сцепленного гипофосфатемического рахита. Механизм действия дипиридамола, уменьшающего экскрецию фосфатов почками, по-видимому, заключается в подавлении поступления в клетки аденозина, ингибитора котранспорта Na+ и фосфатов.

При коррекции гипофосфатемии нельзя допустить гиперфосфатемии. Неосторожное введение фосфатов может вызвать острую гипокальциемию и отложение кристаллов фосфата кальция в кровеносных сосудах глаз, легких, сердца и почек. Возможно развитие дыхательной недостаточности со смертельным исходом, особенно при алкалозе.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *