Home / Эндокринология / Гиперурикемия: причины, виды, оценка, осложнения, лечение

Гиперурикемия: причины, виды, оценка, осложнения, лечение

Как уже говорилось, гиперурикемия — это концентрация мочевой кислоты в сыворотке (плазме) больше 416 мкмоль/л (7 мг%). Этот критерий основан на физико-химических, эпидемиологических и клинических критериях. С точки зрения физической химии, при гиперурикемии концентрация мочевой кислоты в крови превышает ее растворимость.

Эпидемиологи определяют гиперурикемию как концентрацию мочевой кислоты в сыворотке, превышающую средний показатель в случайной выборке здоровых людей на два стандартных отклонения. У 95% здоровых людей концентрация

мочевой кислоты в сыворотке не превышает указанного уровня. Наконец, риск подагры и мочекаменной болезни зависит от концентрации мочевой кислоты и резко возрастает, когда она превышает 416 мкмоль/л (7 мг%). Гиперурикемию обнаруживают у 2—13,2% взрослых, обращающихся за амбулаторной помощью, и несколько чаще — у больныхв стационарах.

Причины гиперурикемии

Гиперурикемия может быть обусловлена повышенным образованием мочевой кислоты, пониженным ее выведением или и тем, и другим. В связи с этим выделяют метаболическую, почечную и смешанную гиперурикемию.

Классификация причин гиперурикемии

Метаболическая гиперурикемия

  • Первичная идиопатическая гиперурикемия
  • Недостаточность гипоксантинфосфорибозилтрансферазы
  • Избыточная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы
  • Гемолиз
  • Лимфопролиферативные заболевания
  • Миелопролиферативные заболевания
  • Эритремия (болезнь Вакеза)
  • Псориаз
  • Болезнь Педжета
  • Гликогенозы типов III, Vи VII
  • Рабдомиолиз
  • Физическая нагрузка
  • Употребление алкоголя
  • Ожирение
  • Высокое содержание пуринов в пище

Почечная гиперурикемия

  • Первичная идиопатическая гиперурикемия
  • Почечная недостаточность
  • Поликистоз почек
  • Несахарный диабет
  • Артериальная гипертония
  • Ацидоз
  • Лактацидоз
  • Диабетический кетоацидоз
  • Кетоацидоз при голодании
  • Бериллиоз
  • Саркоидоз
  • Свинцовое отравление
  • Отравление этанолом
  • Гиперпаратиреоз
  • Гипотиреоз
  • Преэклампсия
  • Синдром Бартера
  • Синдром Дауна
  • Прием лекарственных средств (Салицилаты (> 2 г/сут), диуретики, леводофа, этамбутол, пиразинамид, никотиновая кислота, циклоспорин)

Смешанная гиперурикемия

  • Гликогеноз типа I
  • Непереносимость фруктозы (недостаточность фруктозодифос-фатальдолазы)
  • Употребление алкоголя
  • Шок
Обмен пуринов и образование мочевой кислоты.
Обмен пуринов и образование мочевой кислоты.

Метаболическая гиперурикемия

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке зависит от содержания пуринов в рационе. Около 50% пуринов РНК и 25% пуринов ДНК, поступающих с пищей, выводятся с мочой в виде мочевой кислоты, поэтому употребление продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (печень, почки, зобная и поджелудочная железы, анчоусы) оказывает значительное влияние на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке. Исключение этих продуктов из рациона приводит к снижению концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 60 мкмоль/л 1 мг%) и ее экскреции с мочой — примерно на 1,2 ммоль/сут (200 мг/сут).

 

Образование пуринов из эндогенных источников также влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке. Синтез пуринового кольца из предшественников происходит в 11 этапов и завершается образованием инозинмонофосфата. На первом этапе амидофосфорибо-зилтрансфераза катализирует взаимодействие фосфорибозилпирофосфата с глутамином. Эта реакция в значительной мере определяет скорость синтеза пуринов и образования мочевой кислоты.

Активность амидофосфорибозилтрансферазы возрастает в присутствии фосфорибозилпирофос-фата, но ингибируется инозинмонофосфатом и другими рибонуклеотидами. Кроме того, существует регулируемый путь регенерации пуриновых нуклеотидов: гипоксантинфосфорибозилтрансфераза катализирует взаимодействие гипоксантина или гуанина с фосфорибозилпирофосфатом и образование соответствующих рибонуклеотидов — инозинмонофосфата и ГМФ. Ускорение регенерации истощает запасы фосфорибозилпирофосфата и увеличивает концентрацию рибонуклеотидов, что приводит к подавлению активности амидофосфорибозилтрансферазы и синтеза пуринов из предшественников.

В энергетическом обмене важную роль играет взаимопревращение инозинмонофосфата и АМФ — так называемый пуриновый цикл.

Описано Х-сцепленное заболевание, при котором избыточная активность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы приводит к накоплению фосфорибозилпирофосфата. В результате ускоряется синтез пуриновых оснований, поскольку фосфорибозилпирофосфат является не только субстратом, но и активатором амидофосфорибозилтрансферазы. При этом заболевании наблюдаются гиперурикемия, повышенная экскреция мочевой кислоты с мочой, развитие подагры и мочекаменной болезни в возрасте до 20 лет.

При Х-сцепленной недостаточности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы угнетается путь регенерации пуриновых нуклеотидов. В результате также накапливается фосфорибозилпирофосфат, а кроме того, снижаются концентрации ингибиторов амидофосфорибозилтрансферазы — инозинмонофосфата и ГМФ. Все это ускоряет синтез пуринов и образование мочевой кислоты, что проявляется гиперурикемией, повышением концентрации мочевой кислоты в моче, мочекаменной болезнью и артритом.

Полное отсутствие гипоксантинфосфорибозилтрансферазы носит название синдром Леша—Найхана и сопровождается психическими и неврологическими расстройствами — агрессивным поведением со склонностью к самоповреждению, хореоатетозом. Частичная недостаточность фермента (синдром Келли—Зигмиллера) проявляется подагрическим артритом и мочекаменной болезнью.

Причиной гиперурикемии может быть повышение катаболизма пуриновых нуклеотидов при усиленной пролиферации, массовой гибели и распаде клеток, например при бластном кризе, химиотерапии злокачественных новообразований (синдром распада опухоли), гемолизе и рабдомиолизе. Нуклеиновые кислоты, высвобождаемые из погибающих клеток, распадаются под действием нуклеаз и фосфодиэстераз до нуклеозидмонофосфатов, которые последовательно превращаются в нуклеозиды, азотистые основания и мочевую кислоту.

Усиленный распад мышечного АТФ при тяжелой физической нагрузке, эпилептическом статусе и гликогенозах типов III, V и VII тоже может привести к гиперурикемии. Возможно, что гиперурикемия при инфаркте миокарда, отравлении продуктами горения и острой дыхательной недостаточности также связана с распадом АТФ.

Почечная гиперурикемия

Экскреция мочевой кислоты нарушена у 98% больных с первичной гиперурикемией и подагрой. Об этом свидетельствует более низкое, чем в норме, отношение клиренса мочевой кислоты к СКФ. В результате при любой концентрации мочевой кислоты в сыворотке ее экскреция при подагре на 40% меньше, чем у здорового человека, и наоборот, одинаковый клиренс достигается только в том случае, если концентрация мочевой кислоты в сыворотке у больного подагрой выше на 60— 120 мкмоль/л (1— 2 мг%), чем у здорового человека. При поступлении пуринов с пищей или их в/в введении экскреция мочевой кислоты ускоряется как у больных подагрой, так и у здоровых людей.

Экскреция мочевой кислоты может уменьшаться в результате снижения СКФ, уменьшения секреции или повышения реабсорбции. Снижение СКФ вряд ли может вызвать первичную гиперурикемию, но способствует развитию вторичной гиперурикемиипри почечной недостаточности. Хронические заболевания почек всегда сопровождаются гиперурикемией, но при этом нет прямой зависимости между концентрацией мочевой кислоты в сыворотке, с одной стороны, и АМК и концентрацией креатинина — с другой. При ХПН отношение клиренса мочевой кислоты к СКФ постепенно повышается, канальцевая секреция не меняется, реабсорбция снижается, и по мере усугубления почечной недостаточности все больше мочевой кислоты выводится с калом.

Снижение секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах может привести к гиперурикемии и при нормальной скорости образования мочевой кислоты. Этим объясняется вторичная гиперурикемия при ацидозе. Диабетический кетоацидоз, голодание, лактацидоз, отравление этанолом или салицилатами приводят к накоплению органических кислот (β-оксимасляной, ацетоуксусной, молочной, салициловой), которые конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы, обеспечивающие секрецию. Усиление реабсорбции в дистальных отделах проксимальных канальцев также может привести к гиперурикемии и подагре. Это наблюдается при снижении объема внеклеточной жидкости, например при несахарном диабете или приеме диуретиков.

Смешанная гиперурикемия

Иногда причиной гиперурикемии бывает сочетание повышенного образования мочевой кислоты и сниженного ее выведения. При гликогенозе типа I (недостаточности глюкозо-6-фосфатазы, катализирующей превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу) уже в грудном возрасте появляется гиперурикемия и рано развивается подагра (гл. 347). Повышение продукции мочевой кислоты в этом случае связано с распадом АТФ во время голодания или гипогликемии. Кроме того, у таких больных снижена концентрация нуклеозидмонофосфатов, что приводит к уменьшению их ингибирующего действия на амидофосфо-рибозилтрансферазу и усилению образования пуринов. Наконец, у них часто возрастает концентрация молочной кислоты в крови, а это сопровождается угнетением канальцевой секреции мочевой кислоты.

Оба механизма развития гиперурикемии действуют и при непереносимости фруктозы, связанной с недостаточностью фруктозодифосфатальдолазы. У таких больных прием фруктозы приводит к накоплению фруктозо-1-фосфата, истощению запасов АТФ, усилению катаболизма пуриновых нуклеотидов и гиперурикемии. Лактацидоз и почечный канальцевый ацидоз приводят к задержке мочевой кислоты в организме. У гомозигот после приема фруктозы наблюдаются рвота, гипогликемия, а продолжительное потребление фруктозы приводит к печеночной недостаточности и нарушению функции почечных канальцев. У гетерозигот развивается гиперурикемия, а примерно у трети из них — подагра. По-видимому, это довольно частая причина семейной подагры, так как распространенность гетерозигот составляет 1:80 — 1:250.

Злоупотребление алкоголем также вызывает смешанную гиперурикемию путем:

1) стимуляции распада АТФ и усиления образования мочевой кислоты в печени и

2) нарушения секреции мочевой кислоты в почках за счет ацидоза. Кроме того, в некоторых спиртных напитках, например в пиве, содержится много пуринов.

Оценка гиперурикемии

Гиперурикемия далеко не всегда требует лечения. Обнаружив гиперурикемию, следует выяснить ее причину. Необходимость лечения зависит от причины гиперурикемии и ее возможных последствий.

О причине гиперурикемии можно судить по суточной экскреции мочевой кислоты. У мужчин в отсутствие пуринов в рационе и при нормальной функции почек она составляет менее 3,6 ммоль (600 мг). Превышение этой величины свидетельствует об усиленном образовании мочевой кислоты, и наоборот, ее снижение свидетельствует о нарушении выведения.

При обычном рационе верхней границей нормы считается 4,8 ммоль/сут (800 мг/сут). Снижение СКФ приводит к уменьшению экскреции мочевой кислоты. Поэтому низкая величина ее суточной экскреции у таких больных не исключает повышенного образования мочевой кислоты, но увеличенная экскреция мочевой кислоты однозначно свидетельствует о ее избыточном образовании. Глюкокортикоиды, аскорбиновая кислота, салицилаты в дозе более 2 г/cyr и некоторые другие препараты усиливают экскрецию мочевой кислоты, что необходимо учитывать при оценке результатов лабораторного анализа.

Соотношение концентраций мочевой кислоты и креатинина в моче или отношение клиренса мочевой кислоты к СКФ, определенное однократно, не позволяет судить об интенсивности синтеза мочевой кислоты. Однако это важный показатель для оценки состояния больного при ОПН и подозрении на острую мочекислую нефропатию.

Осложнения гиперурикемии

Подагра может проявляться по-разному, но для типичного развития болезни характерны три стадии: бессимптомная гиперурикемия, интермитгирующая подагра с периодически возникающими приступами острого артрита и хроническая подагра, для которой характерно появление тофусов. Мочекаменная болезнь может развиться как до, так и после первого приступа подагрического артрита.

Среди населения в целом распространенность гиперурикемии составляет 2—13,2%, а подагры — 1,3—3,7%. Чем выше концентрация мочевой кислоты в сыворотке, тем больше вероятность подагры. Согласно одному из исследований, заболеваемость подагрой при концентрации мочевой кислоты в сыворотке более 540 мкмоль/л (9 мг%) составила 4,9%, а при концентрации 415—535 мкмоль/л (7—9 мг%) — 0,5%. Течение подагры зависит от продолжительности и тяжести гиперурикемии. Первый приступ подагры чаще всего возникает через 20—40 лет стойкой гиперурикемии; у мужчин это обычно происходит в возрасте 40—60 лет, а у женщин — после наступления менопаузы.

Подагрический артрит

Самое яркое проявление подагры — острый моноартрит. Первый приступ начинается внезапно и сопровождается сильной болью и признаками воспаления: кожа над суставом красная, горячая, отечная, пальпация сустава резко болезненна; иногда наблюдается лихорадка. У некоторых больных приступу предшествуют продромальный период или продолжающиеся несколько часов приступы менее интенсивной боли. В отсутствие лечения симптомы нарастают в течение 24—48 ч, а затем начинают ослабевать и проходят через 7—10 сут. После приступа над пораженным суставом возможно шелушение кожи.

При первом приступе обычно поражается один сустав, реже (в основном у женщин) — несколько суставов. Чаще всего это суставы ног. Реже наблюдаются внесуставная локализация воспаления, например подошвенный фасциит, ахиллобурсиг, воспаление узелков Гебердена. У 90% больных поражается первый плюснефаланговый сустав, причем у 50% — во время первого приступа. Сакроилеит, спондилоартрит и поражение синхондроза рукоятки грудины встречаются редко.

Причиной приступа может послужить любой фактор, вызывающий резкие колебания концентрации мочевой кислоты в сыворотке, в основном — ее уменьшение. Теоретически внезапное увеличение концентрации мочевой кислоты может привести к образованию новых кристаллов, в то время как снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и межклеточной жидкости — к частичному растворению и фрагментации ранее образованных кристаллов.

Другие предрасполагающие факторы — это стресс, травмы, инфекции, хирургические вмешательства, пребывание в больнице, голодание, похудание, переедание, употребление спиртных напитков и прием лекарственных средств. Наибольшее значение имеют пребывание в больнице и прием лекарственных средств. У 20—86% больных подагрой при госпитализации развивается острый артрит. Причинами его могут быть тяжелые сопутствующие болезни, назначение новых лекарственных средств, водно-электролитные нарушения и общая анестезия. Приступ подагры может развиться при лечении тиазидными диуретиками, вызывающими гиперурикемию, и в начале лечения аллопуринолом и другими гипоурикемическими средствами.

Иногда острые приступы подагры развиваются и без гиперурикемии. По-видимому, большинство этих приступов связано с резким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Иногда гиперурикемию так и не удается подтвердить, несмотря на многократные попытки. Теоретически к острому артриту могут привести любые факторы, вызывающие пересыщение синовиальной жидкости мочевой кислотой. При травмах и отеках объем синовиальной жидкости с нормальной концентрацией мочевой кислоты увеличивается. В ходе лечения вода покидает суставную полость намного быстрее, чем мочевая кислота, поэтому ее концентрация в синовиальной жидкости временно возрастает, создавая условия для кристаллизации и развития острого артрита.

Некоторые больные подагрой испытывают приступ лишь однажды в жизни, другие — многократно. Хотя между первым и вторым приступом иногда проходит 40 лет и более, у 75% больных второй приступ наблюдается в течение 2 лет после первого. В межприступном периоде боль в суставах отсутствует. В тяжелых случаях, особенно в отсутствие лечения, со временем развивается хронический подагрический артрит. Промежутки между приступами укорачиваются, а сами приступы становятся более продолжительными и поражают уже не один, а несколько суставов, хотя боль может быть и не столь сильной.

Хроническая подагра представляет собой полиартрит с постоянной неинтенсивной болью и острым или подострым воспалением. При физикальном исследовании обнаруживают тофусы. Скорость кристаллизации уратов, а также деструкции суставов зависит от тяжести и продолжительности гиперурикемии. Обычно между первым приступом подагры и появлением тофусов проходит около 10 лет. В это время происходит постепенная деструкция хрящевой и костной тканей, признаки которой можно обнаружить при рентгенологическом исследовании.

Патогенез

Острый приступ подагры вызывает реакция нейтрофилов на уратные кристаллы, приводящая к активации гуморальных и клеточных механизмов воспаления. Уратные кристаллы активируют комплемент как по классическому, так и по альтернативному пути. Кроме того, происходит контактная активация фактора свертывания XII (фактора Хагемана), стимулирующего образование брадикинина, калликреина и плазмина.

Под действием уратных кристаллов из нейтрофилов высвобождаются лизосомные ферменты, свободные радикалы кислорода, метаболиты лейкотриенов и простагландинов, коллагеназа и другие протеазы. Фагоцитоз кристаллов нейтрофилами приводит к выбросу лейкотриена В4. Лейкотриен В4 и фрагмент компонента комплемента С5а вызывают хемотаксис нейтрофилов в начальной фазе острого приступа подагры. Со временем на смену нейтрофилам приходят макрофаги. Под действием уратных кристаллов из макрофагов высвобождаются простагландины (простагландин Е2), лизосомные ферменты, ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6. Синовиоциты тоже участвуют в развитии воспаления, выделяя ИЛ-8 и другие цитокины.

Некоторые белки плазмы влияют на способность уратных кристаллов вызывать воспаление. Так, абсорбированный очищенный IgG усиливает высвобождение вазоактивных веществ из тромбоцитов под действием кристаллов, образование супероксидного радикала и выброс лизосомных ферментов из нейтрофилов. С другой стороны, апопротеин В, входящий в состав ЛПОНП, ЛПНП и ЛППП, ослабляет активирующее действие уратных кристаллов на нейтрофилы. В норме апопротеин В отсутствует в синовиальной жидкости, поскольку липопротеиды не проникают через гемато-синовиальный барьер. При воспалении проницаемость синовиальной оболочки повышается, и крупные молекулы, включая липопротеиды, проникают в полость сустава, связываются с уратными кристаллами и, возможно, способствуют прекращению приступа.

Тофусы — это скопления кристаллов моногидрата мононатриевой соли мочевой кислоты, окруженные гигантскими клетками; картина напоминает гранулему инородного тела. Они образуются как в суставах, так и в околосуставных тканях. Разрушая костную, хрящевую и мягкие ткани, они вызывают деформацию и вторичные дегенеративные изменения суставов.

Тофусы при хронической подагре
Тофусы при хронической подагре

Поражение почек

Почечная недостаточность всегда сопровождается гиперурикемией, но подагрический артрит наблюдается только у 1% больных с ХПН. Как упоминалось выше, первый приступ подагры обычно возникает после многих лет стойкой гиперурикемии, поэтому у большинства больных с ХПН просто не успевает накопиться достаточное количество мочевой кислоты для развития подагры. Кроме того, при ХПН снижается интенсивность воспалительной реакции при п/к введении уратных кристаллов. По неясным причинам исключение составляет поликистоз почек, который сопровождается подагрой в 24—36% случаев.

После многократного проведения гемодиализа иногда развивается рецидивирующий артрит или периартрит вследствие кристаллизации уратов, фосфата кальция или оксалата кальция.

Подагра — частое осложнение после трансплантации почки. Подагрический артрит наблюдается у 7—12% больных, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином и глюкокортикоидами, и еще чаще — при одновременном назначении диуретиков; между операцией и первым приступом подагры проходит в среднем 17 мес. При лечении азатиоприном и глюкокортикоидами подагра встречается намного реже. У больных, получающих циклоспорин, синтез мочевой кислоты не усиливается, но ее экскреция ниже, чем у тех, кто получает азатиоприн.

Поражение почек при гиперурикемии может проявляться как мочекаменная болезнь, уратная нефропатия или острая мочекислая нефропатия. Для редко встречающейся уратной нефропатии характерна кристаллизация мононатриевой соли мочевой кислоты в интерстициальной ткани почек, приводящая к ХПН. При острой мочекислой нефропатии происходит массивная кристаллизация мочевой кислоты в почечных канальцах и собирательных трубочках, вызывающая обратимую ОПН.

Мочекаменная болезнь

В 40% случаев образование мочевых камней предшествует появлению артрита. Риск мочекаменной болезни при подагре зависит от концентрации мочевой кислоты в сыворотке и моче. Мочевые камни обнаруживают примерно у 50% больных, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 770 мкмоль/л (13 мг%), а ее суточная экскреция — 6,5 ммоль (110 мг).

При подагре образуются не только уратные мочевые камни, состоящие из мочевой кислоты и ее солей. Примерно у 15% больных обнаруживают оксалатные, фосфатные или смешанные мочевые камни. Мочевая кислота может составлять ядро, на котором осаждается оксалат кальция, или ускорять кристаллизацию оксалата кальция. Более того, уратные камни обнаруживают и в отсутствие других проявлений подагры, причем у 80% таких больных даже нет гиперурикемии. Иногда гиперурикемию и повышение концентрации мочевой кислоты в моче обнаруживают у людей с оксалатными камнями в почках, но без признаков подагры.

Уратная нефропатия

Это позднее проявление тяжелой подагры, приводящее к развитию ХПН. При гистологическом исследовании в интерстициальной ткани и почечных пирамидах обнаруживают скопления кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты в окружении гигантских клеток. Эта форма поражения почек встречается редко, и в отсутствие подагрического артрита диагностика ее невозможна. Она может протекать бессимптомно или проявляться протеинурией, артериальной гипертонией и почечной недостаточностью.

Раньше, когда не было гипоурикемических средств и было не принято активно лечить бессимптомную артериальную гипертонию, 25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности. При аутопсии в почках обнаруживали уратные кристаллы, пиелонефрит и изменения сосудов. В настоящее время функция почек при подагре обычно нарушается из-за возрастных изменений или поражения почек другого происхождения (например, при артериальной гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваниях).

Острая мочекислая нефропатия

Заболевание обусловлено кристаллизацией мочевой кислоты в почечных канальцах и собирательных трубочках, что приводит к нарушению уродинамики и обратимой ОПН. Причины острой мочекислой нефропатии — это внезапное усиление образования мочевой кислоты и резкое повышение ее концентрации в моче. Обезвоживание и ацидоз способствуют кристаллизации мочевой кислоты. Острая мочекислая нефропатия наблюдается при бластном кризе, лечении цитостатиками (синдром распада опухоли), после эпилептических припадков, интенсивной физической нагрузки и перегревания.

При аутопсии обнаруживают отложения мочевой кислоты в канальцах и трубочках, расширение проксимальных канальцев и неизмененные клубочки. Считается, что развитие патологического процесса начинается с обструкции дистальных канальцев и собирательных трубочек.

Своевременное выявление и лечение позволяют снизить смертность при острой мочекислой нефропатии с 50% практически до нуля. При диагностике нельзя ориентироваться на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке, которая может колебаться от 720 до 4800 мкмоль/л (12—80 мг%). Основной диагностический признак — это концентрация мочевой кислоты в моче. В большинстве случаев ОПН, сопровождающейся олигурией, эта концентрация нормальная или сниженная, а отношение массовых концентраций мочевой кислоты и креатинина меньше единицы. При острой мочекислой нефропатии это отношение в любой пробе мочи или в суточной моче всегда больше единицы.

Лечение

Бессимптомная гиперурикемия

Многие годы страх перед осложнениями заставлял врачей назначать гипоурикемические средства при бессимптомной гиперурикемии. В наши дни такая тактика признана неоправданной и слишком дорогостоящей. Единственное исключение составляет профилактика острой мочекислой нефропатии у больных со злокачественными новообразованиями при назначении цитостатиков.

Несмотря на высокий риск подагрического артрита при гиперурикемии, особенно при очень высокой концентрации мочевой кислоты в сыворотке, профилактическое применение гипоурикемических средств не имеет смысла, так как в большинстве случаев гиперурикемии подагра так и не развивается. Более того, структурные изменения в почках и тофусы никогда не выявляются до первого приступа подагры. Бессимптомную гиперурикемию нельзя считать причиной нарушения функции почек, и назначение гипоурикемических средств не влияет на течение заболеваний почек. Хотя подагра часто сопровождается мочекаменной болезнью, а у многих больных мочекаменной болезнью имеется гиперурикемия, риск образования камней при бессимптомной гиперурикемии не установлен. Нельзя также считать гиперурикемию независимым фактором риска атеросклероза.

Таким образом, ввиду высокой стоимости и токсичности гипоурикемических средств их назначение при бессимптомной гиперурикемии оправдано только при риске острой мочекислой нефропатии. Массовые обследования для выявления бессимптомной гиперурикемии также не оправданы. Однако если гиперурикемия выявлена, следует установить и по возможности устранить ее причину. Кроме того, необходимо лечить сопутствующие болезни, такие, как артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и ожирение.

Как подагрический артрит, так и мочекаменная болезнь могут вызывать сильную боль, поэтому сначала нужно провести обезболивание, а потом решать, нужно ли назначать гипоурикемические средства.

Острый подагрический артрит

При любом заболевании лечение невозможно без точного диагноза. Однако существует очень немного заболеваний, при которых диагностика столь же точна, а лечение столь же успешно, как при подагре. Окончательный диагноз подагры ставят после пункции пораженного сустава или тофуса, если в нейтрофилах синовиальной жидкости или содержимом тофусов обнаружены кристаллы мононатриевой соли мочевой кислоты.

Особенно легко выявить эти игольчатые кристаллы, обладающие сильным отрицательным двойным лучепреломлением, с помощью поляризационного микроскопа с оптическим компенсатором (красным фильтром I порядка). На подагрический артрит указывает триада признаков: острый моноартрит, гиперурикемия и быстрое улучшение при назначении колхицина. Эти диагностические критерии, однако, не столь надежны, как выявление кристаллов, так как у некоторых больных в момент острого подагрического артрита нет гиперурикемии, а колхицин эффективен и при других болезнях, особенно при псевдоподагре (с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция) и апатитной болезни (с отложением основного фосфата кальция или гидроксиапатита). Эти болезни клинически неотличимы от подагрического артрита, причем могут наблюдаться и у больных с гиперурикемией. Наконец, острый подагрический артрит может развиваться одновременно с гнойным артритом, псориатическим артритом, СКВ, ревматоидным артритом, деформирующим остеоартрозом и псевдоподагрой.

В случаях, когда диагноз подагры не вызывает сомнений, показаны колхицин, НПВС или внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Чем раньше будет назначено какое-либо из этих средств, тем выше будет его эффективность; если же лечение начато поздно, быстрых результатов ждать не следует.

Показано, что при контакте нейтрофилов с урагными кристаллами происходит фосфорилирование остатков тирозина в белках этих клеток. Колхицин, традиционно применяемый для лечения подагры, препятствует активации нейтрофилов, угнетая фосфорилирование тирозина. Колхицин назначают внутрь по 0,6 мг каждый час до исчезновения симптомов или появления побочных эффектов со стороны ЖКТ. В отсутствие эффекта препарат отменяют через 10 ч (в этом случае диагноз подагры ставится под сомнение). Колхицин очень эффективен при приеме внутрь, но вызывает боль в животе, понос и тошноту почти у 80% больных. Влияние на ЖКТ отсутствует при в/в введении препарата, однако его следует проводить с большой осторожностью из-за высокого риска тяжелого побочного действия. Разовую дозу (1—2 мг) разводят в 20 мл физиологического раствора. Через 6—12 ч можно ввести еще 1 мг. Абсолютные противопоказания к в/в введению колхицина — это угнетение кроветворения, нарушение функции почек (СКФ менее 10 мл/мин, олигурия или анурия), болезни печени (биохимические показатели функции печени в 2 раза превышают верхнюю границу нормы) и сепсис.

Действие колхицина настолько специфично для подагры, что в сомнительных случаях назначают пробное лечение этим препаратом: его положительный эффект сам по себе является диагностическим критерием. Если диагноз точно установлен, лучше использовать НПВС, поскольку больные их лучше переносят. Обычно применяют индометацин, но можно назначить и ибупрофен, напроксен, толметин, сулиндак, пироксикам, кетопрофен, флурбипрофен и другие НПВС. НПВС не столь специфичны, как колхицин, но так же эффективны, особенно если их назначать в начале приступа. Обычно назначают максимальные дозы, и прием прекращают через 3—4 сут после исчезновения симптомов воспаления. НПВС противопоказаны при язвенной болезни, их следует применять с осторожностью при сердечной недостаточности, отеках любого происхождения и артериальной гипертонии, так как они усиливают реабсорбцию натрия, а также могут вызвать гиперкалиемию и почечную недостаточность.

К внутрисуставному введению глюкокортикоидов обычно прибегают, когда больной не может принимать лекарственные средства внутрь, при противопоказаниях к назначению колхицина и НПВС или их неэффективности. Острый подагрический артрит лечат также путем однократного введения 40—50 ME кортикотропина в/м.

Кристаллы мононатриевой соли мочевой кислоты в нейтрофилах и синовиальной жидкости.

Интермиттирующая и хроническая подагра

В промежутках между приступами подагры больной не испытывает никаких неприятных ощущений. Среди врачей нет единого мнения о том, когда следует назначать гипоурикемические средства. Все авторы соглашаются, что это нужно делать при рецидивирующем артрите, хронической подагре и появлении тофусов, а также при остром подагрическом артрите и мочекаменной болезни. Некоторые настаивают, что уже первый приступ подагры — достаточное основание для начала лечения. По мнению других, поскольку первый приступ подагры излечивается легко, быстро и с небольшими затратами, то гипоурикемические средства стоит назначать только после 1—2 повторных приступов.

Стойкая гиперурикемия на фоне подагрического артрита приводит к повреждению костной и хрящевой тканей. Без лечения уратные отложения со временем увеличиваются, их можно обнаружить на рентгенограммах еще до появления подкожных тофусов. При рентгенологическом обследовании у 42% больных интермитгарующей подагрой были выявлены костные тофусы, не обнаруженные при физикальном исследовании. Развитие костных изменений не зависит от частоты приступов артрита, проводимого в прошлом лечения и концентрации мочевой кислоты в сыворотке в момент исследования.

Аллопуринол или урикозурические средства быстро снижают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и могут продлить течение приступа или вызвать новый. Поэтому их можно назначать только в отсутствие признаков воспаления и в сочетании с колхицином. Профилактическое назначение колхицина в дозе 0,6 мг внутрь 1—3 раза в сутки позволяет предотвратить приступы подагры почти у 90% больных. Иногда, особенно у больных с почечной недостаточностью, прием колхицина приводит к подострой миопатии и нейропатии с повышением активности КФК в сыворотке, которые исчезают после отмены препарата.

Дозы гипоурикемических средств подбирают таким образом, чтобы концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 300 мкмоль/л (5 мг%). Внеклеточная жидкость насыщается мочевой кислотой при концентрации 416 мкмоль/л (7 мг%), а при более высокой концентрации происходит кристаллизация уратов в тканях. Поэтому при снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке, например с 600 до 480 мкмоль/л (с 10 до 8 мг%), ее общее количество в организме не уменьшится, хотя и будет нарастать не так быстро. Если же концентрация мочевой кислоты будет ниже 416 мкмоль/л (7 мг%), уратные кристаллы начнут растворяться, а общее количество мочевой кислоты — уменьшаться. При успешном лечении приступы подагры прекращаются, а тофусы исчезают.

Лечение гиперурикемии состоит в соблюдении диеты и приеме гипоурикемических средств. Современные гипоурикемические средства настолько эффективны, что в наши дни диета уже не играет такой важной роли, однако больному советуют отказаться от спиртных напитков и изменить рацион таким образом, чтобы снизить риск ожирения, гиперлипопротеидемий, сахарного диабета и артериальной гипертонии.

Чаще всего в качестве гипоурикемического средства используют аллопуринол, который является субстратом и конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Основной метаболит аллопуринола, оксипуринол, тоже подавляет активность ксантиноксидазы. Аллопуринол хорошо всасывается из ЖКТ, его Т1/2 составляет 3 ч (оксипуринола — 18 ч). Выведение оксипуринола ускоряется при назначении урикозурических средств и замедляется при почечной недостаточности.

Лечение аллопуринолом эффективно при всех типах гиперурикемии, но особенно показано:

1) при подагре в сочетании с (а) признаками усиленного образования мочевой кислоты — суточной экскрецией мочевой кислоты более 4,8 ммоль (800 мг) при обычном рационе или 3,6 ммоль (600 мг) при диете с пониженным содержанием пуринов, (б) мочекаменной болезнью, (в) почечной недостаточностью (СКФ менее 80 мл/мин), (г) тофусами, (д) возрастом старше 60 лет и (е) непереносимостью или неэффективностью урикозурических средств;

2) при мочекаменной болезни и суточной экскреции мочевой кислоты более 3,6 ммоль (600 мг);

3) при мочевых камнях, состоящих из 2,8-дигидроксиаденина;

4) при острой мочекислой нефропатии или угрозе ее развития.

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке и ее экскреция снижаются уже в первые сутки приема аллопуринола, а максимальный эффект наблюдается через 2 нед. Средняя доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. Рекомендуемая доза зависит от количества и размеров тофусов и от функции почек. Доза 400 мг почти всегда обладает достаточным гипоурикемическим эффектом; отсутствие эффекта скорее всего означает, что больной нерегулярно принимает препарат. Аллопуринол можно назначать 1 раз в сутки в связи с большим Т1/2 оксипуринола. При почечной недостаточности дозу уменьшают.

Побочные эффекты при лечении аллопуринолом наблюдаются редко. Основные из них — это понос, другие желудочно-кишечные нарушения, сыпь и головная боль. Сыпь чаще всего пятнистая или пятнисто-папулезная, но могут развиваться эритродермия и синдром Лайелла. При аллергических реакциях иногда помогает десенсибилизирующая терапия небольшими дозами аллопуринола.

Назначение аллопуринола при почечной недостаточности или в сочетании с тиазидными диуретиками может вызвать алопецию, лихорадку, увеличение лимфоузлов, угнетение кроветворения, токсический гепатит, интерстициальный нефрит, почечную недостаточность, аллергический васкулит и даже привести к смерти. К счастью, подобные реакции бывают редко.

При назначении аллопуринола следует учитывать лекарственные взаимодействия. Меркаптопурин и азатиоприн инактивируются ксантиноксидазой, поэтому прием аллопуринола, подавляя метаболизм этих препаратов, усиливает их терапевтическое и токсическое действие. Токсичность циклофосфамида также усиливается. У больных, которым назначают аллопуринол, в 3 раза чаще наблюдается сыпь при лечении ампициллином или амоксициллином.

Урикозурические средства снижают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке путем подавления реабсорбции в проксимальных канальцах дистальнее места ее секреции. Эти препараты назначают при подагре, если: 1) наблюдается почечная гиперурикемия: суточная экскреция мочевой кислоты менее 4,8 ммоль (800 мг) при обычном рационе или 3,6 ммоль (600 мг) при ограничении потребления пуринов; 2) возраст моложе 60 лет; 3) СКФ более 80 мл/мин и 4) в анамнезе отсутствуют указания на мочекаменную болезнь.

Урикозурические средства эффективны у 70—80% больных. Если же эффект отсутствует, то скорее всего больной плохо переносит препарат, не выполняет назначения врача, одновременно принимает салицилаты или у него нарушена функция почек. Ослабление действия урикозурических средств под действием салицилатов, по-видимому, связано с угнетением секреции мочевой кислоты. Урикозурические средства перестают действовать при СКФ менее 30 мл/мин. Чаще всего применяют пробенецид и сульфинпиразон. Лечение пробенецидом начинают с дозы 250 мг 2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 3 г/сут. Суточную дозу распределяют на 2—3 приема, поскольку Тщ пробенецида составляет 6—12 ч. Лечение сульфинпиразоном начинают с дозы 50 мг 2 раза в сутки, а поддерживающая доза составляет 300—400 мг/сут в 3—4 приема.

Увеличивая экскрецию мочевой кислоты, урикозурические средства иногда вызывают образование уратных камней. Это бывает довольно редко, обычно в начале лечения. Образование камней можно предотвратить путем снижения начальной дозы, обильного питья и, возможно, ощелачивания мочи. Основные побочные эффекты — это аллергические реакции, сыпь и нарушения функции ЖКТ. Тяжелые токсические реакции, такие, как некроз печени и нефротический синдром, возникают редко.

Мочекаменная болезнь

Гипоурикемические средства показаны, если подагра сопровождается образованием уратных или кальциевых мочевых камней, причиной которых обычно является повышение концентрации мочевой кислоты в моче. Независимо от природы камней, больной должен пить столько, чтобы суточный диурез превышал 2 л. Иногда для увеличения растворимости мочевой кислоты проводят ощелачивание мочи при помощи бикарбоната натрия или ацетазоламида. Специфическая терапия при уратных камнях обязательно должна включать аллопуринол для снижения концентрации мочевой кислоты в моче. Кроме того, аллопуринол уменьшает риск образования оксалатных мочевых камней у больных подагрой или при бессимптомном повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке и моче. Альтернативное средство при уратных или уратно-кальциевых мочевых камнях — это цитрат калия (30— 80 ммоль/сут в несколько приемов). Аллопуринол применяют и при наличии мочевых камней, состоящих из 2,8-дигидроксиаденина.

Острая мочекислая нефропатия

Заболевание обычно можно предотвратить, а при своевременном лечении смертность от него практически равна нулю. Для снижения концентрации мочевой кислоты в почечных канальцах вводят в/в большое количество жидкости и назначают фуросемид, чтобы диурез был выше 100 мл/ч. Прием 240—500 мг ацетазоламида внутрь каждые 6—8 ч и введение в/в бикарбоната натрия (2 ампулы по 44,6 ммоль бикарбоната на 1 л 5% глюкозы) ощелачивают мочу и увеличивают растворимость мочевой кислоты. Важно не допускать гиперволемии и снижения pH мочи ниже 7. Кроме того, для уменьшения притока мочевой кислоты в почки назначают аллопуринол в разовой дозе 8 мг/кг. Если функция почек не восстанавливается, последующие дозы уменьшают до 100—200 мг/сут, так как активный метаболит аллопуринола, оксипуринол, накапливается при почечной недостаточности. При неэффективности вышеприведенных мероприятий проводят гемодиализ.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *