Home / Эндокринология / Гиперпролактинемия: причины, этиология, диагностика, лечение

Гиперпролактинемия: причины, этиология, диагностика, лечение

Гиперпролактинемия может быть вызвана множеством причин. Она часто приводит к гипогонадизму и галакторее и нередко указывает на новообразование гипофиза или заболевание гипоталамуса. У 10—40% женщин с аменореей наблюдается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галактореей имеются пролактиномы.

Клиническая картина

Гипогонадизм при гиперпролактинемии обусловлен подавлением секреции гонадолиберина в гипоталамусе и, как следствие, дефицитом ЛГ и ФСГ. Аменорея при гиперпролактинемии у женщин в какой-то мере имитирует физиологическую ситуацию в период вскармливания, когда снижение секреции ЛГ и ФСГ приводит к подавлению фертильности и препятствует возобновлению менструаций. Казалось бы, чем сильнее повышается уровень пролактина, тем больше оснований ожидать аменорею и симптомы дефицита эстрогенов.

На самом деле клиническая картина при гиперпролактинемии изменчива. Дело в том, что пролактиномы секретируют разные формы пролактина с разной гормональной активностью. При гиперпролактинемии наблюдаются как нарушения менструального цикла, так и бесплодие на фоне регулярных менструаций. И в том, и в другом случае укорачивается лютеиновая фаза цикла. У мужчин гиперпролактинемия вызывает снижение-полового влечения, импотенцию и бесплодие. Всегда уменьшаются уровни ЛГ и ФСГ и нередко — уровень тестостерона. Гиперпролактинемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% мужчин с бесплодием.

Галакторея, то есть выделение молока вне периода вскармливания, наблюдается, по данным разных авторов, у 30— 90% женщин с гиперпролактинемией. Такой разброс отчасти объясняется тем, что некоторые врачи не обращают должного внимания на взаимосвязь галактореи и гиперпролактинемии. Галакторея встречается и у женщин с нормальным уровнем пролактина, особенно у рожавших, однако чаще она указывает на гиперпролактинемию. Если же галакторея сочетается с аменореей, то вероятность гиперпролактинемии составляет 75%. У мужчин гиперпролактинемия изредка вызывает гинекомастию или галакторею.

Этиология и дифференциальная диагностика

Причины гиперпролактинемии

Физиологические состояния

  • Беременность
  • Кормление грудью (первые месяцы)
  • Раздражение сосков
  • Сон
  • Стресс
  • Прием пищи

Лекарственные средства

  • Блокаторы дофаминовых рецепторов
  • Фенотиазины
  • Бутирофеноны
  • Тиоксантены
  • Метоклопрамид
  • Сульпирид
  • Рисперидон
  • Средства, снижающие уровень дофамина
  • Метилдофа
  • Резерпин
  • Гормоны и средства, влияющие на секрецию андрогенов
  • Эстрогены
  • Антиандрогены
  • Наркотические анальгетики
  • Верапамил

Заболевания

  • Аденомы гипофиза
  • Пролактинома
  • Соматотропинома, секретирующая СТГ и пролактин Кортикотропинома, секретирующая АКТГ и пролактин (при гипофизарном синдроме Кушинга и синдроме Нельсона)
  • Гормонально-неактивная хромофобная аденома, сдавливающая ножку гипофиза
  • Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза
  • Гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз
  • Краниофарингиома и другие опухоли
  • Облучение головы
  • Перерезка ножки гипофиза
  • Синдром пустого турецкого седла
  • Аномалии сосудов, в том числе аневризмы
  • Лимфоцитарный гилофизит
  • Метастазы злокачественных опухолей
  • Первичный гипотиреоз ХПН
  • Цирроз печени
  • Травма грудной клетки, раздражение длинного грудного нерва (например, при опоясывающем лишае)
  • Эпилепсия

Механизмы гиперпролактинемии: 1) автономная секреция пролактина (пролактинома); 2) подавление секреции или эффекта дофамина (заболевания гипоталамуса, лекарственные средства, блокирующие синтез, секрецию или действие дофамина); 3) преобладание стимуляции секреции пролактина над торможением (избыток эстрогенов, избыток тиролиберина при первичном гипотиреозе); 4) нарушение экскреции пролактина (ХПН, антитела к пролактину). К сожалению, нет проб, позволяющих различить физиологическую и патологическую гиперпролактинемию.

Нормальная концентрация пролактина в плазме у мужчин достигает 15 мкг/л, а у женщин — 20 мкг/л. Уровень пролактина начинает повышаться во II триместре беременности и достигает максимума перед родами (100—300 мкг/л, обычно менее 200 мкг/л). Поэтому женщинам с аменореей и гиперпролактинемией показан тест на беременность (как и женщинам с изолированной аменореей). После родов базальный уровень пролактина падает, но при каждом кормлении грудью происходит выброс пролактина. Постепенно базальная секреция и выбросы, вызванные сосанием, уменьшаются. Через 4—6 мес базальный уровень пролактина возвращается к норме, а сосание уже не вызывает выбросов гормона или вызывает лишь слабые выбросы (даже если вскармливание не прерывается). Надо помнить также, что уровень пролактина повышается после эпилептических припадков и через 1 ч после еды.

Очень важен лекарственный анамнез. Чаще всего избыток пролактина бывает вызван блокаторами дофаминовых рецепторов (фенотиазинами, бутирофенонами, метоклопрамидом, рисперидоном) или средствами, нарушающими синтез дофамина (метилдофой, резерпином). После приема этих препаратов уровень пролактина обычно не превышает 100 мкг/л, но, по некоторым сообщениям, может достигать 275 мкг/л. Особенно сильным действием обладает рисперидон. Употребление кокаина приводит к умеренной гиперпролактинемии. Избыток пролактина может быть вызван большими дозами эстрогенов, но пероральные контрацептивы (содержащие небольшие количества эстрогенов) не обладают гиперпролактинемическим действием.

Гиперпролактинемия при ХПН обусловлена как снижением экскреции, так и усилением секреции пролактина и служит причиной гипогонадизма у некоторых больных. При тяжелой почечной недостаточности гиперпролактинемия обнаруживается у 70—90% женщин и 25—60% мужчин. Уровень пролактина повышается и при циррозе печени, однако причины этого не ясны.

При тяжелом первичном гипотиреозе иногда наблюдается умеренная гиперпролактинемия, вызванная усилением секреции тиролиберина. Предполагают также, что при первичном гипотиреозе подавляется выработка дофамина. Гиперплазия тиреотропных клеток при первичном гипотиреозе приводит к увеличению турецкого седла и, таким образом, имитирует пролактиному. Поэтому у всех больных с гиперпролактинемией необходимо проверить функцию щитовидной железы. Преходящая гиперпролактинемия изредка отмечается при первичной надпочечниковой недостаточности.

О многообразии причин гиперпролактинемии говорит такой пример. При обследовании 10 550 практически здоровых мужчин и женщин в Японии бессимптомную гиперпролактинемию (более 75 мкг/л) выявили у 40 человек. Всего у пятерых из сорока обнаружили пролактиному, а у остальных гиперпролактинемия имела иное происхождение.

Бессимптомная гиперпролактинемия может быть обусловлена антителами к пролакгину. Поскольку связанный с антителами пролактин выводится из организма медленнее, чем свободный, общее содержание пролакгина в плазме повышается. Содержание свободного пролакгина остается нормальным, поэтому клинических проявлений гиперпролактинемии нет. Бессимптомная гиперпролактинемия (более 100 мкг/л), вызванная аутоантителами, нередко обнаруживается у женщин с нормальным менструальным циклом.

Если выявлена гиперпролактинемия натощак и исключены беременность, послеродовой период, цирроз печени, послеприпадочное состояние, гипотиреоз, ХПН, прием лекарственных средств с гиперпролактинемическим эффектом и антитела к пролактину, остается заподозрить первичную патологию гипофиза или гипоталамуса. Поражения гипоталамуса или ножки гипофиза приводят к умеренной гиперпролактинемии (обычно менее 150 мкг/л). При новообразованиях гипоталамуса гиперпролактинемия встречается в 20—50% случаев. Негипофизарные опухоли крайне редко секретируют пролактин.

Среди опухолей гипофиза, приводящих к гиперпролактинемии, чаще всего встречаются пролактиномы. Различают микропролактиномы и макропролакгиномы (максимальный размер соответственно менее 10 мм и 10 мм и более). Крупные гормонально-неактивные аденомы могут вызвать умеренную гиперпролактинемию, сдавливая ножку гипофиза и нарушая транспорт дофамина.

Гиперпролактинемия выявляется у 25—45% больных с акромегалией, у отдельных больных с гипофизарным синдромом Кушинга и у многих больных с синдромом Нельсона. В этих случаях пролактин секретируется опухолевыми клетками вместе с СТГ или АКТГ либо имеет место сдавление ножки гипофиза.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Основные показания к измерению концентрации пролакгина в плазме — это гипогонадизм, галакторея и бесплодие. Кровь берут натощак либо через 1 ч и позже после еды. Если избыток пролактина обнаружен в случайно взятой пробе, нужно исключить стресс и недавний прием пищи (обычно в этих ситуациях уровень пролакгина не превышает 30 мкг/л).

Однократные измерения не позволяют установить причину гиперпролактинемии. Тем не менее у мужчин и небеременных женщин при уровне пролакгина более 150 мкг/л обычно выявляется аденома гипофиза, а при уровне более 300 мкг/л почти всегда обнаруживается пролактинома. Супрессивные пробы с бромокриптином и другими стимуляторами дофаминовых рецепторов малоинформативны, поскольку эти вещества подавляют продукцию пролакгина как в нормальных, так и в опухолевых клетках. В стимуляционной пробе с тиролиберином уровень пролакгина у больных с пролактиномами не повышается или повышается незначительно, тогда как в норме он возрастает в 3 раза, а при заболеваниях гипоталамуса и лекарственной гиперпролактинемии — в 2 раза. К сожалению, индивидуальная реакция на тиролиберин весьма изменчива, поэтому пробу с тиролиберином редко применяют в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.

Для измерения уровня пролакгина чаще всего используют РИА, однако этот метод надежен только в том случае, когда в плазме нет антител к пролактину. Поскольку РИА выявляет как свободный, так и связанный пролактин, возможны завышенные результаты. Иногда аутоантитела нарушают соотношение компонентов иммунохимической реакции. В последнем случае возможны заниженные результаты. Чтобы избежать диагностических ошибок, надо использовать другие методы, в частности иммунорадиометрический анализ.

Всем больным с гиперпролактинемией неясного генеза показана МРТ гипоталамо-гипофизарной области. Этот метод выявляет макропролактиномы всегда, а микропролактиномы — почти всегда (особенно при контрастировании гадолинием).

Гиперпролактинемия может быть обусловлена не только пролактиномой, но и любым объемным образованием, нарушающим поступление дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз. МРТ позволяет отличить интраселлярное новообразование (микропролактиному, крупную гормонально-неактивную аденому) от супраселлярного (краниофарингиомы, герминогенных опухолей, менингиомы). Если при МРТ отклонения от нормы не обнаружены, говорят об идиопатической гиперпролактинемии. Такой диагноз, однако, не исключает микропролактиному.

Микропролактиномы не сопровождаются проявлениями гипопитуитаризма (за исключением гипогонадизма). Поэтому, если у больного с гиперпролактинемией и признаками гипопитуитаризма при МРТ обнаружено небольшое объемное образование гипофиза, следует заподозрить не микропролактиному, а саркоидоз либо другой патологический процесс, захватывающий ножку гипофиза. Если обнаружены макропролакгинома или повреждение гипоталамуса, требуется оценить функцию аденогипофиза и исследовать поля зрения.

Пролактинома

Патологическая анатомия и патофизиология. Пролактиномы — самые распространенные гормонально-активные аденомы гипофиза. Об этом говорят такие данные: у 6—24% взрослых при аутопсии находят небольшие микроаденомы. В 40% этих микроаденом иммуногистохимическим методом выявляется пролактин. При этом неизвестно, какая доля микроаденом способна секретировать гормон. Показано также, что 70% макроаденом, считающихся гормонально-неактивными, содержат или секретируют пролактин. Пролактинсекретирующие злокачественные новообразования гипофиза встречаются редко.

Секреторная активность пролактином коррелирует с их размером: чем больше опухоль, тем выше уровень пролактина в плазме. Поэтому крупная опухоль, сопровождающаяся умеренной гиперпролактинемией (50—100 мкг/л), скорее всего не является пролактиномой. Микропролактиномы проявляются только гиперпролактинемией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут нарушать секрецию других гипофизарных гормонов, нередко вызывают головные боли, нарушения полей зрения и другие симптомы, характерные для объемных образований в области турецкого седла.

Этиология и патогенез пролактином изучены плохо. Известные онкогены не экспрессируются в большинстве пролактином. Лишь в одном случае активирующую мутацию гена HRAS обнаружили в клетках пролактиномы, характеризующейся инвазивным ростом (такие опухоли встречаются редко). Предполагают, что онкогены RAS играют роль в развитии инвазивных пролактином и аденокарциномы гипофиза.

Клиническая картина. Микропролактиномы более распространены, чем макропролактиномы. Среди больных с микро- и макропролактиномами женщины составляют соответственно 90% и 40%. Преобладание микропролактином у женщин отчасти объясняется тем, что диагностические признаки — нерегулярные менструации, аменорея и галакторея — проявляются уже на ранних стадиях развития опухолей. У большинства мужчин с пролактиномами также нарушается половая функция, однако всего 15% обращаются к врачу с этой жалобой, поэтому к моменту установления диагноза опухоль чаще оказывается макропролакгиномой. Предполагают также, что у мужчин пролактиномы характеризуются более агрессивным течением.

Эстрогены стимулируют пролиферацию лактотропных клеток, однако роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не выяснена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые появляется только на фоне приема пероральных контрацептивов, а аменорея — после их отмены. Вероятно, некоторым из этих женщин пероральные контрацептивы назначают по поводу нерегулярных менструаций, вызванных скрытыми пролактиномами. Аменорея после отмены пероральных контрацептивов наблюдается редко (около 2% случаев), однако у трети больных с аменореей такого типа обнаруживаются пролактиномы.

Галакторея у женщины, получающей пероральные контрацептивы, — показание для измерения уровня пролактина. Первичная аменорея, обусловленная вторичным гипогонадизмом, имеется у 5—7% женщин с пролактиномой. Поскольку пролактинома — устранимая причина гипогонадизма, при первичной аменорее неясного происхождения следует исключить пролактиному. Рост пролактином может ускоряться при беременности, поэтому у 15% больных опухоль обнаруживают в послеродовом периоде.

Больная с пролактиномой, желающая забеременеть, нуждается в постоянном наблюдении эндокринолога. У 95— 98% больных с микропролактиномами при правильном консервативном лечении беременность протекает без осложнений. В остальных случаях наблюдаются головные боли или нарушения полей зрения, вызванные разрастанием опухоли. С помощью КТ и МРТ показано, что у 5% беременных с микропролактиномами происходит бессимптомный рост опухолей.

У беременных с макропролактиномами осложнения, вызванные ростом опухолей, наблюдаются гораздо чаще — примерно в 15% случаев. Предварительное лечение бромокриптином снижает риск осложнений. Секреция пролактина у беременных с пролактиномами усиливается не всегда. Даже у больной с растущей опухолью уровень пролактина может оставаться таким же, как до беременности.

У мужчин с макропролакгиномами, получающих препараты тестостерона, изредка наблюдается рост опухолей. Вероятно, это обусловлено периферическим превращением тестостерона в эстрогены.

Лечение

Прежде всего врач должен решить, нужно ли лечить гиперпролактинемию. Дело в том, что течение нелеченной гиперпролактинемии изучено недостаточно. Непонятно, в частности, как ведут себя нелеченные микропролактиномы. Очевидно, что крупные опухоли вырастают из мелких.

В то же время известно, что мелкие опухоли обычно не превращаются в крупные. Проспективное семилетнее исследование показало, что в 90—95% случаев нелеченные микропролактиномы не растут и что уровень пролактина не увеличивается или даже снижается. В другом исследовании в течение 5 лет наблюдали больных с идиопатической гиперпролактинемией (которая могла быть вызвана микропролактиномами). Оказалось, что гиперпролактинемия проходит без лечения у 33% больных, а в отдельной группе с исходным уровнем пролактина менее 40 мкг/л — у 66% больных.

Еще одно исследование продолжалось 5,2 года. Наблюдали 30 женщин с гиперпролактинемией в диапазоне от 30 до 260 мкг/л. Уровень пролактина не изменился у 14 больных, понизился более чем на 50% у 10 больных (в том числе нормализовался у 6) и повысился более чем на 50% у 6 больных. У 13 больных в начале периода наблюдения при КТ обнаружили аденомы гипофиза. У 4 больных из этих 13 аденомы исчезли, у 2 увеличились, а у 7 не изменились в размерах.

Таким образом, не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Показания для лечения у женщин: желание забеременеть, аменорея (терапия необходима, чтобы предупредить остеопороз), гирсутизм или угри (обусловленные гиперандрогенией надпочечникового происхождения в сочетании с вторичной яичниковой недостаточностью), галакторея, снижение полового влечения. Показания у мужчин: гипогонадизм, снижение полового влечения, импотенция, бесплодие. В отличие от микропролактином макропролактиномы требуют лечения всегда.

Медикаментозное лечение стимуляторами дофаминовых рецепторов — метод выбора для большинства больных с гиперпролактинемией. Чаще всего используют бромокриптин — алкалоид спорыньи. Есть и другие природные и синтетические стимуляторы дофаминовых рецепторов и препараты для интравагинального введения. Все они по эффективности не уступают бромокриптину, а препараты для интравагинального введения лучше переносятся некоторыми больными (в частности, не вызывают раздражения слизистой ЖКТ). Бромокриптин обычно принимают 2 раза в сутки, но у некоторых больных уровень пролактина нормализуется и при однократном приеме. Основные побочные эффекты — тошнота, рвота, схваткообразная боль в животе, головная боль, утомляемость, заложенность носа и ортостатическая гипотония. Для их предотвращения бромокриптин принимают перед сном, во время еды, а лечение начинают с низких доз: 0,625— 1,25 мг 1 раз в сутки. Дозу постепенно увеличивают до 2,5 мг 2 раза в сутки. Некоторым больным с микропролактиномами достаточно такой суточной дозы (а иногда даже однократного приема на ночь), тогда как больным с макропролакгиномами могут потребоваться дозы до 15 мг/сут. Эффективность терапии оценивают по клинической картине, уровню пролактина в плазме и данным МРТ. Бромокриптин стоит недешево, но излечивает все формы гиперпролактинемии, а в некоторых случаях устраняет и нормопролактинемическую галакторею.

Бромокриптин показан прежде всего женщинам с микропролактиномами. Если больная хорошо переносит лечение, уровень пролактина нормализуется уже через несколько дней после достижения терапевтической дозы бромокриптина. Менструации обычно возобновляются через 2 мес, но могут наступить и через год. Надо помнить, что на фоне лечения бромокриптином может наступить беременность. На сегодняшний день нет данных о том, что прием бромокриптина во время беременности повышает риск самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Тем не менее лечить беременных бромокриптином не принято. Поэтому больным, желающим забеременеть, рекомендуют применять барьерные контрацептивы до тех пор, пока не установится регулярный менструальный цикл. Затем контрацепцию отменяют и при первой же задержке менструации прекращают прием бромокриптина. После отмены бромокриптина нормальный уровень пролактина сохраняется у 17% больных.

У больных с макропролакгиномами бромокриптин обычно снижает уровень пролактина (хотя, как правило, не до нормы) и вызывает частичную регрессию опухолей. У мужчин уровень тестостерона обычно начинает повышаться через 3 мес лечения, но достигает нормы не всегда. У некоторых больных нормализуется число сперматозоидов. У 90% женщин в пременопаузе возобновляются регулярные менструации.

Регрессия макропролактином происходит быстрее всего в первые 3 мес лечения. К началу 4-го месяца размеры опухолей уменьшаются в 2 раза у 40% больных. Спустя год размеры опухолей уменьшаются более чем вдвое у 90% больных. Иногда при регрессии опухоли исчезает гипопитуитаризм. Если аденома очень крупная, ее быстрая регрессия может вызвать массивное внутричерепное кровоизлияние или истечение СМЖ из субарахноидальных цистерн. Хотя опухоли обычно не исчезают полностью, нарушения полей зрения проходят у 90% больных. Уровень пролактина снижается на 80% более чем у 90% больных и полностью нормализуется у 30—40%. Через 2 года лечения дозу бромокриптина обычно снижают, но отменить препарат удается лишь в редких случаях. Если после 1—3 мес лечения бромокриптином нарушения полей зрения не исчезают или после более длительного лечения сохраняется стойкая гиперпролактинемия, требуются хирургическое вмешательство или лучевая терапия.

Когда длительное лечение бромокриптином прекращают, секреция пролактина быстро достигает исходного уровня, но рост опухоли возобновляется только через несколько месяцев или даже лет. Таким образом, у женщин с макропролакгиномами, длительно принимающих бромокриптин, риск разрастания опухолей во время беременности уменьшается.

Однако если опухоль начинает расти, прием бромокриптина возобновляют. В других странах лечение женщин с макропролактиномами обычно продолжают в течение всей беременности. Во всех случаях у беременных с макропролактиномами периодически исследуют поля зрения, чтобы оценить рост опухоли.

Иногда бромокриптин ошибочно назначают при гиперпролактинемии, вызванной не пролактиномой, а другим интраселлярным объемным образованием, сдавливающим ножку гипофиза. При этом уровень пролактина нормализуется, но размеры объемного образования не уменьшаются. В таких ситуациях прибегают к хирургическому вмешательству для диагностики или удаления объемного образования.

Большинству больных с пролактиномами требуется только медикаментозное лечение, но некоторым (например, женщинам с микропролактиномами, не переносящим бромокриптин) показано хирургическое удаление опухоли. Чаще всего проводят селективную транссфеноидальную аденомэктомию. У 50—95% больных уровень пролактина нормализуется уже через 24 ч после операции. У 40% больных на протяжении 6 лет после аденомэктомии опухоль рецидивирует и возобновляется гиперпролактинемия. Если лечение бромокриптином продолжалось дольше 3 мес, то операция нередко становится трудновыполнимой, а риск послеоперационных осложнений повышается.

Показания для удаления макропролактиномы: на фоне лечения бромокриптином (например, после 1—3 мес лечения) сохраняются нарушения полей зрения, не прекращается рост опухоли, не устраняется гиперпролактинемия; крупная кистозная опухоль, вызывающая нарушения зрения или головные боли; кровоизлияние в опухоль; непереносимость стимуляторов дофаминовых рецепторов. Хирургическое лечение показано также больным с психическими расстройствами, принимающим нейролептики, поскольку стимуляторы дофаминовых рецепторов блокируют действие этих препаратов и могут вызвать обострение.

Макропролактиному обычно не удается удалить полностью. Уровень пролактина после операции нормализуется всего у 30% больных (при исходном уровне более 200 мкг/л), но даже в этой подгруппе опухоли рецидивируют в 80% случаев. Поэтому после хирургического вмешательства обычно требуется длительное лечение бромокриптином.

Лучевая терапия не играет первостепенной роли в лечении пролактином. Обычный метод — рентгеновское или γ-облучение в дозе 45 гр за 25 сут — приводит к медленному снижению уровня пролактина. У 30% больных с микропролактиномами через 2—10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется, но у многих облученных в дальнейшем возникает гипопитуитаризм. Поэтому мы считаем, что лучевая терапия как самостоятельный метод лечения микропролактином занимает 4-е место после медикаментозного лечения, хирургического лечения и отсутствия лечения. Напротив, лучевая терапия может оказаться необходимой после хирургического удаления макропролактиномы, если опухоль быстро рецидивирует и не поддается лечению стимуляторами дофаминовых рецепторов или если больной не переносит эти препараты. В таких случаях применяют обычную лучевую терапию, направленное облучение (гамма-нож) или облучение тяжелыми частицами (протонный пучок). Сравнительная эффективность этих методов не установлена.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *