Home / Без рубрики / ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ: причины, симптомы, диагностика, лечение

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ: причины, симптомы, диагностика, лечение

Липопротеиды — это макромолекулярные комплексы, в составе которых гидрофобные липиды (в основном холестерин и триглицериды) переносятся кровью. Большинство случаев ИБС обусловлено нарушением метаболизма жиров и липопротеидов и изменением их уровня в плазме.

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ: причины, симптомы, диагностика, лечение

Раннее развитие ИБС иногда вызвано мутациями генов, контролирующих обмен липопротеидов, однако чаще повышению уровня липопротеидов и ИБС способствуют наряду с генетической предрасположенностью малоподвижный образ жизни, избыточный вес и повышенное потребление жирных кислот, особенно насыщенных. Всем врачам, независимо от их специализации, необходимо знать патофизиологию дислипопротеидемий и методы их лечения. В этой статье описаны основные нарушения обмена липидов как моногенной, так и полигенной природы. Даны практические рекомендации по выявлению, обследованию и лечению больных с повышенным риском ИБС.

Гиперхолестеринемия

Поскольку в ЛПНП содержится 65—75% всего холестерина плазмы, повышение концентрации общего холестерина при нормальной концентрации триглицеридов в крови, взятой натощак, почти всегда отражает повышение содержания холестерина ЛПНП. Изредка повышение уровня общего холестерина вызвано значительным увеличением содержания холестерина ЛПВП. Причиной первичной гиперхолестеринемии может быть моно- или полигенное нарушение.

Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II)

Семейная гиперхолестеринемия — заболевание с кодоминантным наследованием, вызванное мутациями гена рецептора ЛПНП. Таких мутаций известно уже более 200. Распространенность гетерозиготной формы — 1:500. При семейной гиперхолестеринемии уровень как общего холестерина, так и холестерина ЛПНП повышен на протяжении всей жизни. Без лечения концентрация общего холестерина в плазме у взрослых составляет 7—13 ммоль/л (275—500 мг%), концентрация триглицеридов чаще всего в норме, а концентрация холестерина ЛПВП в норме или снижена.

Из-за снижения количества рецепторов ЛПНП затруднено удаление апопротеина В ЛПНП. Одновременно печень секретирует больше ЛПОНП и ЛППП, поэтому больше ЛППП вместо связывания с рецепторами печени превращается в ЛПНП. У 75% взрослых людей с семейной гиперхолестеринемией внутри- и внеклеточные отложения холестерина проявляются сухожильными ксантомами, чаще на ахилловом сухожилии и сухожилиях разгибателей пальцев. При гетерозиготной форме заболевания встречаются бугорчатые ксантомы (более мягкие, безболезненные узлы на локтях и ягодицах) , а также слегка выпуклые отложения холестерина на веках — ксантелазмы. У мужчин к 40 годам (или раньше) развивается ИБС.

При редкой гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии (распространенность 1:1000 000) концентрация холестерина в плазме может превышать 13 ммоль/л (500 мг%), что сопровождается появлением больших ксантелазм, а также сухожильных и плоских ксантом. У таких больных часто уже в детстве развивается тяжелая ИБС.

Семейный дефект апопротеина В100

Это аутосомно-доминантное заболевание фенотипически сходно с семейной гиперхолестеринемией и вызвано заменой аминокислотного остатка в 3500-м положении апопротеина В100. В результате снижается сродство ЛПНП к рецептору ЛПНП и нарушается катаболизм ЛПНП. По распространенности и симптоматике гетерозиготной и гомозиготной форм этот дефект аналогичен врожденному дефекту рецептора ЛПНП.

Полигенная гиперхолестеринемия

Обычно умеренная гиперхолестеринемия с концентрацией холестерина в плазме 6,5—9 ммоль/л (240—350 мг%) имеет полигенное происхождение. Считается, что в основе патогенеза этой гиперхолестеринемии лежат избыточное образование и замедленное удаление ЛПНП в результате сочетания множества наследственных и средовых факторов.

Важную роль играют гены, контролирующие метаболизм холестерина и желчных кислот. Тяжесть заболевания зависит от количества насыщенных жирных кислот и холестерина в пище, возраста и физической активности. Уровни триглицеридов и холестерина ЛПВП обычно в норме. Сухожильные ксантомы отсутствуют.

Гипертриглицеридемия

Диагноз гипертриглицеридемии ставят на основании анализа липидов в плазме, взятой натощак. Поскольку связь триглицеридов с ИБС не столь очевидна (как связь холестерина ЛПНП с ИБС), гипертриглицеридемию определяют как увеличение концентрации триглицеридов в плазме выше 90-го или 95-го процентная для данного возраста и пола. Изолированная гипертриглицеридемия может быть вызвана увеличением уровня ЛПОНП (гиперлипопротеидемия типа IV) или ЛПОНП и хиломикронов (гиперлипопротеидемия типа V). Изредка бывает повышена только концентрация хиломикронов (гиперлипопротеидемия типа I).

Плазма, прозрачная при концентрации триглицеридов менее 4,5 ммоль/л (400 мг%), становится мутной при увеличении концентрации или размера рассеивающих свет частиц ЛПОНП (или хиломикронов). При высокой концентрации хиломикронов на поверхности плазмы через несколько часов хранения на холоде образуется желтовато-белый слой.

При изолированной гипертриглицеридемии сухожильные ксантомы и ксантелазмы отсутствуют, но увеличение концентрации триглицеридов выше 11 ммоль/л (1000 мг%; то есть при хиломикронемии) иногда приводит к появлению небольших оранжевых или красных папул (эруптивных ксантом) на туловище и конечностях. При высоких концентрациях триглицеридов наблюдается липидная инфильтрация сосудов сетчатки, и они приобретают оранжево-желтый цвет. Концентрация триглицеридов в плазме выше 11 ммоль/л (1000 мг%) — фактор риска панкреатита.

Повышение концентрации триглицеридов в плазме обычно связано с активацией синтеза триглицеридов в печени и их секреции в составе ЛПОНП. Скорость синтеза триглицеридов зависит от доступности субстрата (свободных жирных кислот), энергетического обеспечения (запасов гликогена в печени) и гормонального статуса (соотношения между инсулином и глюкагоном). Ожирение, избыточное потребление моносахаридов, дисахаридов и насыщенных жирных кислот, малоподвижный образ жизни, злоупотребление алкоголем и инсулинорезистентность часто сопровождаются гипертриглицеридемией.

При этом секреция ЛПОНП усиливается в результате увеличенного поступления свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. При увеличении концентрации триглицеридов ЛПОНП выше 11 ммоль/л (1000 мг%) может наступить насыщение липопротеидлипазы, и тогда после приема пищи может развиваться ее относительная недостаточность даже без каких-либо генетических нарушений ее функции. В такой ситуации поступление в кровь хиломикронов вызывает резкое увеличение концентрации триглицеридов.

Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа IV)

Болезнь, по-видимому, наследуется аутосомно-доминантно, однако генетический дефект (или дефекты) пока не выявлен. Патофизиология заболевания сложна: описано как замедление катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов, так и избыточное образование ЛПОНП. Увеличение концентрации триглицеридов до 2,3—8,5 ммоль/л (200— 750 мг%) в плазме, взятой натощак, обычно связано только с повышенным содержанием триглицеридов ЛПОНП. Кроме того, даже через 14 ч после приема пищи в крови могут сохраняться триглицериды хиломикронов. Риск ИБС при этом нарушении, по-видимому, не увеличен, так как крупные, богатые триглицеридами липопротеиды неатерогенны, а количество ЛПНП не превышает нормы.

Семейная недостаточность липопротеидлипазы (гиперлипопротеидемия типа I).

Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением функции или полным отсутствием липопротеидлипазы, характеризуется накоплением в крови большого количества хиломикронов. Симптомы появляются в грудном возрасте: панкреатит, эруптивные ксантомы, гепатомегалия, спленомегалия, инфильтрация костного мозга ксантомными клетками и при концентрации триглицеридов в плазме более 11 ммоль/л (1000 мг%) — липидная инфильтрация сосудов сетчатки. Атерогенез не ускоряется. Характерный признак — желтовато-белый слой хиломикронов на поверхности плазмы после 10—12 ч инкубации при 4°С. Диагноз подтверждается, если введение гепарина не увеличивает активность липопротеидлипазы в плазме (гепарин вытесняет липопротеидлипазу с поверхности эндотелия в кровь). Очень хорошие результаты дает диетотерапия (исключение жиров).

Заболевание четко выражено только у гомозигот. Обычно при умеренной гипертриглицеридемии (2,8—5,6 ммоль/л, или 250—500 мг%) активность липопротеидлипазы находится в пределах нормы, лишь 5—10% больных с гипертриглицеридемией гетерозиготны по мутациям гена липопротеидлипазы, при которых активность этого фермента снижается на 20—50%.

Семейный дефицит апопротеина СII

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное функциональной недостаточностью липопротеидлипазы, клинически сходно с генетической недостаточностью этого фермента. Из-за дефицита апопротеина СII (активатора липопротеидлипазы) нарушается гидролиз хиломикронов и ЛПОНП, и эти липопротеиды накапливаются в крови. Рецидивирующий панкреатит у детей и взрослых может быть проявлением семейного дефицита апопротеина СII. Отсутствие апопротеина СII при электрофорезе в геле и выраженное снижение уровня триглицеридов после переливания плазмы, богатой апопротеином СII, подтверждают диагноз. У гетерозигот концентрация апопротеина СII снижена вдвое. Заболевание у них протекает бессимптомно, но уровень триглицеридов может несколько повышаться. Необходимо ограничить потребление жиров.

Недостаточность триацилглицероллипазы печени

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором нарушается катаболизм мелких ЛПОНП и ЛППП. Заболевание сопровождается повышением концентраций ЛППП, а также ЛПВП2, поскольку триацилглицероллипаза печени участвует в превращении ЛПВП2 в ЛПВП3. Активность триацилглицероллипазы печени часто повышается при гипертриглицеридемии, но значение этого неясно.

Смешанные гиперлипопротеидемии

Сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии наблюдается при двух заболеваниях.

Семейная смешанная гиперлипопротеидемия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. У пробанда (первого больного, выявленного в семье) могут наблюдаться смешанная гиперлипопротеидемия, изолированная гипертриглицеридемия или изолированное повышение концентрации холестерина ЛПНП. Необходимые условия постановки диагноза: 1) смешанная гиперлипопротеидемия у пробанда или 2) различные нарушения обмена липопротеидов у родственников первой степени, если у пробанда выявлена только гиперхолестеринемия или только гипертриглицеридемия.

При этом заболевании фенотип липопротеидов может изменяться со временем. Причина заболевания точно неизвестна. В некоторых семьях патогенез, по-видимому, связан с мутациями или полиморфизмом гена
липопротеидлипазы и генного кластера, кодирующего апопротеины AI, СIII и AIV. Семейная смешанная гиперлипопротеидемия часто сочетается с инсулинорезистентностью. Видимо, это обусловлено тем, что при инсулинорезистентности увеличиваются приток свободных жирных кислот к печени и образование апопротеин-В100-содержащих липопротеидов.

При семейной смешанной гиперлипопротеидемии усилена секреция ЛПОНП, что отражается в увеличении концентрации апопротеина В в плазме. Однако конкретные биохимические проявления заболевания могут быть различны, что определяется полиморфизмом генов, регулирующих обмен ЛПОНП. Например, при сопутствующей недостаточности липопротеидлипазы наблюдается гипертриглицеридемия. Кроме того, поскольку гидролиз триглицеридов ЛПОНП необходим для превращения ЛПОНП в ЛПНП, происходит снижение концентрации ЛПНП и повышение концентрации ЛПОНП.

У других больных с ненарушенным метаболизмом ЛПОНП образуется много ЛПНП, что проявляется в изолированном увеличении концентрации холестерина ЛПНП. Итак, разнообразие нарушений метаболизма ЛПОНП (и другие проявления генетической гетерогенности), а также условия жизни определяют широкий спектр проявлений этого заболевания. Распространенность семейной смешанной гиперлипопротеидемии в составляет 0,5—1,0%, и это самое распространенное семейное нарушение липидного обмена у лиц, перенесших инфаркт миокарда. Повышенный риск атеросклероза при семейной смешанной гиперлипопротеидемии обусловлен увеличением количества мелких атерогенных ЛПОНП и превращением ЛПОНП в более атерогенные ЛППП и ЛПНП. Плазма при этом заболевании обычно прозрачная, а ксантомы и ксантелазмы отсутствуют.

Семейная дисбеталипопротеидемия (гиперлипопротеидемия типа III)

Это редкое заболевание (распространенность 1:10 000) развивается у гомозигот по аллелю, кодирующему апопротеин Е2 с низким сродством к рецептору. Поскольку апопротеин Е очень важен для катаболизма хиломикронов и ЛППП, то концентрации триглицеридов ЛПОНП и холестерина ЛПОНП в плазме повышаются, и во взятой натощак крови присутствуют остаточные компоненты хиломикронов. Концентрации общего холестерина и триглицеридов примерно равны, а отношение концентраций холестерина ЛПОНП и триглицеридов превышает 0,25.

Концентрации холестерина ЛПНП и ЛПВП обычно низки. У большинства гомозигот по аллелю апопротеина Е2, составляющих около 1% населения, концентрации триглицеридов и холестерина в норме. Лишь у 1% гомозигот при наличии дополнительного нарушения в липидном обмене возникает дисбеталипопротеидемия. При этом появляются бугорчатые ксантомы и патогномоничные отложения холестерина в ладонных складках в виде желтовато-оранжевых линий. Высок риск атеросклероза (развивается в возрасте 40—50 лет) и его осложнений. Вероятность поражения периферических сосудов выше, чем при семейной гиперхолестеринемии.

Снижение концентрации холестерина ЛПВП

Концентрация холестерина ЛПВП считается сниженной, если она меньше 0,9 ммоль/л (35 мг%) у мужчин и 1,0— 1,2 ммоль/л (40—45 мг%) у женщин. Снижение концентрации холестерина ЛПВП обычно сопровождается гипертриглицеридемией, хотя описан и изолированный дефицит ЛПВП (семейная гипоальфалипопротеидемия). Связь между гипертриглицеридемией и снижением количества ЛПВП объясняется избирательным ускорением катаболизма бедных холестерином ЛПВП после переноса с ЛПВП на ЛПОНП: 1) эфиров холестерина с помощью белка — переносчика эфиров холестерина и 2) поверхностных компонентов, главным образом фосфолипидов и апопротеинов СII и СIII. Однако на самом деле связь между уровнями ЛПВП и триглицеридов сложнее, во всяком случае у большинства больных при нормализации уровня триглицеридов после периода голодания уровень ЛПВП остается сниженным. Снижение концентрации ЛПВП бессимптомно, и плазма у таких больных обычно сохраняет прозрачность (хотя может быть мутной или молочного цвета при сопутствующей гипертриглицеридемии).

При семейной гипоалъфалипопротеидемии существенно снижена концентрация холестерина ЛПВП при нормальном уровне триглицеридов плазмы. Хотя это заболевание, безусловно, существует, у больных с таким фенотипом липопротеидов часто наблюдалась гипертриглицеридемия в прошлом или же у их старших (или страдающих ожирением) родственников первой степени снижение концентрации ЛПВП сочеталось с гипертриглицеридемией.

Поэтому для постановки диагноза необходимы обследование кровных родственников и длительное наблюдение. Известны редкие мутации гена апопротеина AI, при которых замедляется образование апопротеина AI или ускоряется его катаболизм. В Италии распространена мутация, при которой образуется так называемый «миланский апопротеин А1»; у лиц с этой мутацией ускорено удаление апопротеина AI из крови, что, однако, не является фактором риска атеросклероза.

Вторичные гиперлипопротеидемии

Сахарный диабет

Известно несколько механизмов нарушения обмена липидов и липопротеидов при сахарном диабете. При инсулинозависимом сахарном диабете адекватное лечение инсулином поддерживает нормальное содержание липидов в плазме. Однако увеличение концентраций ЛПОНП и хиломикронов при диабетическом кетоацидозе приводит к выраженной гипертриглицеридемии. Избыточное образование ЛПОНП и снижение активности липопротеидлипазы при недостатке инсулина приводят к появлению эруптивных ксантом (как и при врожденной недостаточности липопротеидлипазы); лечение сахарного диабета уменьшает кожные проявления.

При инсулинонезависимом сахарном диабете инсулинорезистентность и ожирение, сопровождающиеся избыточным образованием ЛПОНП, вызывают слабую или умеренную гипертриглицеридемию и снижение концентрации холестерина ЛПВП. Хотя уровень холестерина ЛПНП при инсулинонезависимом сахарном диабете обычно в норме, но частицы ЛПНП меньше, плотнее и, вероятна более атерогенные. Лечение сахарного диабета и снижение веса улучшают, но не нормализуют показатели липидного обмена, особенно уровень холестерина ЛПВП. При инсулинонезависимом сахарном диабете и повышенном риске ИБС необходимо срочное лечение гиперлипопротеидемии.

Гипотиреоз

Около 2% всех случаев гиперлипопротеидемии обусловлены гипотиреозом, который среди причин вторичной гиперлипопротеидемии занимает второе место после сахарного диабета. Концентрация холестерина ЛПНП часто увеличивается даже при скрытом гипотиреозе (нормальном уровне Т4, но повышенном уровне ТТГ). При ожирении гипотиреоз иногда сопровождается гипертриглицеридемией.

Кроме того, гипотиреоз сочетается с повышением концентрации холестерина ЛПВП, вероятно, в результате снижения активности триацилглицероллипазы печени. Лечение
основного заболевания корректирует и нарушения липидного обмена.

Болезни почек

При болезнях почек возникают самые различные нарушения обмена липопротеидов. При нефротическом синдроме может увеличиваться содержание ЛПНП, ЛПОНП или обоих липопротеидов, причем степень гиперлипопротеидемии пропорциональна степени гипопротеинемии. Почечная недостаточность сопровождается гипертриглицеридемией и снижением концентрации холестерина ЛПВП.

Алкоголь

При распаде этанола повышается уровень НАДН в печени, что стимулирует синтез жирных кислот и их включение в триглицериды. Умеренное потребление алкоголя приводит к увеличению концентрации ЛПОНП в плазме, причем степень увеличения зависит от их первоначального уровня. Потребление больших количеств алкоголя на фоне врожденной гиперлипопротеидемии часто приводит к выраженной гипертриглицеридемии и панкреатиту. При алкогольной гипертриглицеридемии уровень холестерина ЛПВП обычно в норме или повышен, так как этанол стимулирует синтез апопротеина AI и подавляет активность белка — переносчика эфиров холестерина.

Болезни печени

Первичный билиарный цирроз печени и обструкция внепеченочных желчных путей вызывают гиперхолестеринемию и увеличение концентрации фосфолипидов в плазме, обусловленные ростом уровня аномального липопротеида — липопротеида X. Тяжелое поражение печени часто ведет к снижению уровней холестерина и триглицеридов. При остром гепатите возможны увеличение концентрации ЛПОНП и нарушение синтеза лецитинхолестерин-ацилтрансферазы.

Диагностика

Хотя первым указанием на нарушение обмена липопротеидов служит изменение общих концентраций триглицеридов и холестерина в крови, для точной диагностики необходим анализ отдельных фракций липопротеидов — ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Прямой анализ ЛПНП требует длительного центрифугирования плазмы, однако уровень холестерина ЛПНП можно оценить косвенно (при концентрации триглицеридов менее 4,5 ммоль/л (400 мг%)), вычтя количество холестерина ЛПВП и ЛПОНП из общего содержания холестерина в плазме. Холестерин ЛПВП определяют после химического осаждения ЛПОНП и ЛПНП. Концентрацию холестерина ЛПОНП оценивают по концентрации триглицеридов в плазме путем деления на 5 (или на 2,18, если концентрация выражена в ммоль/л). Поэтому:

Хлпнп = ОХ — (Хлпвп+ ТГ/5),

где Хлпнп — холестерин ЛПНП; ОХ — общий холестерин; Хлпвп — холестерин ЛПВП; ТГ — триглицериды (все величины выражены в мг%).

В двух ситуациях весовое отношение триглицеридов к холестерину ЛПОНП отличается от 5: при концентрации триглицеридов больше 4,5 ммоль/л (400 мг%), когда отношение больше 5, и при семейной дисбеталипопротеидемии, когда отношение много меньше 5. В обоих случаях это уравнение использовать нельзя и необходимо прямое измерение холестерина ЛПНП после ультрацентрифугирования плазмы.

Анализ липидов крови желательно проводить после двенадцатичасового голодания, так как после приема содержащей жиры пищи уровень триглицеридов в плазме повышается, а концентрации холестерина ЛПВП и ЛПНП несколько снижаются в результате действия белка — переносчика эфиров холестерина. Для выявления лиц с повышенным риском ИБС необходимо проводить анализ ЛПВП, не довольствуясь лишь измерением общего холестерина (изолированное снижение концентрации холестерина ЛПВП не отражается на общей концентрации холестерина).

Поскольку уровень липидов сыворотки подвержен большим колебаниям, перед началом лечения анализ липидов следует повторить 2—3 раза с интервалом в несколько дней или недель. По мнению некоторых специалистов, в качестве показателя индивидуального риска ИБС лучше использовать отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП (при этом нельзя забывать, что главная задача — снижение уровня ЛПНП).

В то же время при очень низких или очень высоких значениях ЛПНП и ЛПВП лучше ориентироваться не на это отношение, а на абсолютные величины. В некоторых исследовательских и клинических лабораториях проводят измерение отдельных апопротеинов (например, апопротеина В100 или AI), но обычно это мало помогает в диагностике. Электрофорез липопротеидов также малоинформативен, за исключением диагностики семейной дисбеталипопротеидемии, где альтернативой служит ультрацентрифугирование. Для диагностики семейной дисбеталипопротеидемии проводят также типирование гена апопротеина Е, хотя изредка это заболевание связано не с полиморфизмом, а с другими дефектами гена апопротеина Е.

При инфаркте миокарда и острых воспалительных заболеваниях содержание холестерина ЛПНП и ЛПВП начинает снижаться через 8 ч после начала заболевания и остается сниженным в течение нескольких недель.

Лечение

Увеличение концентрации холестерина ЛПНП

Лечение должно быть направлено на первичную и вторичную профилактику атеросклероза. Согласно результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований, повышение уровня холестерина ЛПНП увеличивает риск ИБС, а снижение уровня холестерина ЛПНП замедляет развитие и даже вызывает регресс ИБС. Показано, что уменьшение концентрации холестерина ЛПНП в результате лечения приводит к снижению общей смертности.Увеличение концентрации холестерина ЛПНП. Лечение должно быть направлено на первичную и вторичную профилактику атеросклероза.

Согласно результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований, повышение уровня холестерина ЛПНП увеличивает риск ИБС, а снижение уровня холестерина ЛПНП замедляет развитие и даже вызывает регресс ИБС. Показано, что уменьшение концентрации холестерина ЛПНП в результате лечения приводит к снижению общей смертности.В качестве первичной профилактики Национальная образовательная программа по гиперхолестеринемии рекомендует проводить интенсивное лечение гиперлипопротеидемии больным с несколькими факторами риска ИБС. К последним относятся: ранняя ИБС в семейном анамнезе (до 55 лет у родственников-мужчин и до 65 лет у родственников-женщин), артериальная гипертония (даже при удовлетворительных цифрах АД на фоне лечения), курение (более 10 сигарет в день), сахарный диабет и снижение уровня ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л (35 мг%).

Кроме того, поскольку распространенность ИБС увеличивается с возрастом, то возраст (мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет или более молодые женщины с преждевременной менопаузой без заместительной терапии эстрогенами) также является фактором риска. Увеличение концентрации холестерина ЛПВП выше 1,6 ммоль/л (60 мг%) рассматривается как отрицательный фактор риска (то есть при высоком уровне холестерина ЛПВП общее число факторов риска можно уменьшить на 1).
Согласно указаниям Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии, у больных ИБС следует проверять показатели липидного обмена в ходе первичного обследования и после него. Концентрацию холестерина ЛПНП нужно стараться снизить как минимум до
2,6 ммоль/л (100 мг%).

Изменение образа жизни

Типичный россиянин получает приблизительно 35% калорий за счет жиров (14—15% за счет насыщенных жирных кислот), а также 400—500 мг холестерина в сутки. При гиперлипопротеидемии назначают диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот. Диета I ступени, рекомендованная Национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии для всего населения старше 2 лет, рассчитана на получение 30% калорий за счет жиров, причем менее 10% за счет насыщенных жирных кислот, и на получение менее 300 мг холестерина в сутки.

При изолированной гиперхолестеринемии жиры в рационе обычно заменяют углеводами. Продукты из цельного молока, яичный желток, мясо, пальмовое и кокосовое масло следует заменить на свежие фрукты и овощи, полисахариды (особенно цельнозерновые продукты) и обезжиренные молочные продукты. Моллюски и ракообразные содержат мало жиров и холестерина (кроме креветок); креветки в умеренных количествах также можно включить в рацион.

Важен размер порции; кусок мяса, богатого белком и жирами, в каждой порции должен быть меньше 115 г (размером с колоду карт). Замена мяса на любые продукты, содержащие мало насыщенных жирных кислот, например отруби, орехи и оливковое масло, оказывает благоприятное действие на уровень ЛПНП. Наоборот, насыщенные жирные кислоты и особенно транс-изомеры жирных кислот, образующиеся при гидрогенизации растительных масел, способствуют увеличению уровня ЛПНП и снижению уровня холестерина ЛПВП. Для более строгой диетотерапии Национальная образовательная программа по гиперхолестеринемии предлагает диету II ступени, которая рассчитана на получение 30% калорий за счет жиров (но не более 5% за счет насыщенных жирных кислот) и менее 200 мг холестерина в сутки.

При переходе с обычного рациона на диету I ступени концентрация холестерина ЛПНП снижается на 8—10%; переход на диету II ступени дает снижение еще на 5—7%. Однако реакция на диетотерапию у разных людей далеко не одинакова, и только тщательное наблюдение позволяет судить об ее истинной эффективности.программа по гиперхолестеринемии предлагает диету II ступени, которая рассчитана на получение 30% калорий за счет жиров (но не более 5% за счет насыщенных жирных кислот) и менее 200 мг холестерина в сутки.

Рекомендации по диетам I и II ступени приведены в табл. 341.7 (см. также гл. 77). При переходе с обычного рациона на диету I ступени концентрация холестерина ЛПНП снижается на 8—10%; переход на диету II ступени дает снижение еще на 5—7%. Однако реакция на диетотерапию у разных людей далеко не одинакова, и только тщательное наблюдение позволяет судить об ее истинной эффективности.
Продолжительность применения одной лишь диетотерапии зависит от степени гиперлипопротеидемии и наличия других факторов риска ИБС.

Если при ИБС уровень холестерина ЛПНП не превышает 3,4 ммоль/л (130 мг%) и задача состоит в снижении этого уровня до 2,6 ммоль/л (100 мг%) и меньше, то перед началом медикаментозного лечения целесообразно назначить диету I ступени в течение 4—6 нед. Длительная диетотерапия часто бывает достаточной для пожилых больных без признаков ИБС и лишь с одним дополнительным фактором риска (помимо высокого уровня ЛПНП). Таким больным можно порекомендовать перейти на диету II ступени, которая содержит такое же количество жиров, но меньше насыщенных жирных кислот. При выраженной ИБС, очень высокой концентрации холестерина ЛПНП или наличии нескольких факторов риска ИБС показано медикаментозное лечение одновременно с диетотерапией.

Медикаментозное лечение

При гиперхолестеринемии применяют три класса средств первого ряда: анионообменные смолы, никотиновую кислоту и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. К средствам второго ряда относятся производные фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), которые особенно эффективны при гипертриглицеридемии.

1. Анионообменные смолы (холестирамин и колестипол) применяются как гиполипидемические средства в течение уже трех десятков лет. Эти вещества затрудняют всасывание желчных кислот в кишечнике, что вызывает компенсаторную стимуляцию синтеза желчных кислот и увеличивает количество рецепторов ЛПНП в гепатоцитах. Анионообменные смолы особенно эффективны при повышении уровня холестерина ЛПНП на фоне нормального содержания триглицеридов. В зависимости от дозы они вызывают уменьшение концентрации общего холестерина на 15—25%, а холестерина ЛПНП — на 20—35%. При этом концентрация холестерина ЛПВП несколько увеличивается. К сожалению, анионообменные смолы способствуют повышению уровня триглицеридов из-за компенсаторной стимуляции образования ЛПОНП в печени, поэтому они противопоказаны при гипертриглицеридемии. В остальном они эффективны и безвредны, и их назначают молодым мужчинам и женщинам детородного возраста с умеренным увеличением концентрации холестерина. Однако больные не всегда регулярно принимают эти препараты, частично из-за необходимости перед употреблением растворять порошок в воде; более удобен колестипол в таблетках. Препараты иногда вызывают запор и метеоризм.

2. Никотиновая кислота, по-видимому, подавляет секрецию апопротеин-В100-содержащих липопротеидов печенью, хотя точный механизм действия препарата не выяснен. Никотиновая кислота снижает концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП на 15—25%, холестерина ЛПОНП — на 25—35%, а также повышает концентрацию холестерина ЛПВП на 15—25%. Таким образом, по действию на основные классы липопротеидов (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП) никотиновая кислота — это оптимальное гиполипидемическое средство. В длительном исследовании по вторичной профилактике показано, что монотерапия никотиновой кислотой существенно снижает частоту инфаркта миокарда. В том же исследовании при контролируемом изучении отдаленных последствий (на протяжении 15 лет) было обнаружено снижение смертности на 11% среди больных, принимавших никотиновую кислоту.

Применение никотиновой кислоты, как и анионообменных смол, безвредно, и она используется уже почти 30 лет. Однако у некоторых больных никотиновая кислота вызывает приливы, иногда с зудом. Их интенсивность через несколько недель обычно уменьшается. Эти проявления можно свести к минимуму, начав лечение с небольших доз. Реже наблюдаются увеличение активности печеночных ферментов, желудочно-кишечные расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты, иногда сопровождающееся подагрическим артритом. При введении больших доз никотиновой кислоты (более 2 г/сут) активность печеночных ферментов увеличивается у 3—5% больных.ию холестерина ЛПВП на 15—25%.

Таким образом, по действию на основные классы липопротеидов (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП) никотиновая кислота — это оптимальное гиполипидемическое средство. В длительном исследовании по вторичной профилактике показано, что монотерапия никотиновой кислотой существенно снижает частоту инфаркта миокарда. В том же исследовании при контролируемом изучении отдаленных последствий (на протяжении 15 лет) было обнаружено снижение смертности на 11% среди больных, принимавших никотиновую кислоту. Применение никотиновой кислоты, как и анионообменных смол, безвредно, и она используется уже почти 30 лет.

Однако у некоторых больных никотиновая кислота вызывает приливы, иногда с зудом. Их интенсивность через несколько недель обычно уменьшается. Эти проявления можно свести к минимуму, начав лечение с небольших доз. Реже наблюдаются увеличение активности печеночных ферментов, желудочно-кишечные расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты, иногда сопровождающееся подагрическим артритом. При введении больших доз никотиновой кислоты (более 2 г/сут) активность печеночных ферментов увеличивается у 3—5% больных.

3. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин) подавляют лимитирующую реакцию синтеза холестерина в печени (превращение гидроксиметилглутарил-КоА в мевалонат), что приводит к увеличению числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и ускоряет удаление ЛПНП из крови. В обычных дозах эти средства уменьшают общую концентрацию холестерина на 20—30%, а холестерина ЛПНП — на 25—40%. Более высокие дозы снижают эти концентрации еще сильнее. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы часто снижают уровень триглицеридов на 10—20%, что, по-видимому, вызвано замедлением секреции ЛПОНП печенью. Содержание холестерина ЛПВП увеличивается на 5—10%. Побочные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы отмечаются менее чем в 5% случаев (реже, чем у других гиполипидемических средств).

Все эти препараты в больших дозах вызывают небольшое временное увеличение активности печеночных ферментов, однако значительное (в 3 и более раз) повышение активности наблюдается лишь у 2% больных. В последнем случае препараты отменяют. Миозит с превышением нормального уровня активности КФК в сыворотке в 10 и более раз — редкое, но довольно серьезное осложнение. При монотерапии частота миозита не превышает 1%, но при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с гемфиброзилом, никотиновой кислотой или циклоспорином она встречается чаще (около 5%).

4. Комбинированное лечение. Сочетание анионообменных смол и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы назначают при выраженном изолированном увеличении концентрации холестерина ЛПНП. Комбинации анионообменных смол или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой показаны при высоком уровне холестерина ЛПНП с одновременным снижением уровня холестерина ЛПВП; однако при второй комбинации возрастает риск миозита (до 2—3%). При высоком уровне триглицеридов и ЛПНП (при этом концентрация ЛПВП обычно снижена) очень эффективна комбинация анионообменных смол и никотиновой кислоты или, как альтернативный вариант, анионообменных смол и гемфиброзила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с гемфиброзилом показаны при очень высокой концентрации холестерина ЛПНП на фоне гипертриглицеридемии, но при этом также необходимо учитывать риск миозита (около 5%). Назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с никотиновой кислотой или гемфиброзилом лучше ограничить лишь случаями ИБС на фоне семейной смешанной гиперлипопротеидемии.

5. Аферез ЛПНП. При семейной гиперхолестеринемии (в том числе при гомозиготной форме), когда диетотерапия и медикаментозное лечение неэффективны или имеется лекарственная непереносимость, существенного снижения концентрации холестерина ЛПНП можно добиться с помощью афереза ЛПНП каждые 1—2 нед. Прием препаратов и диетотерапия в это время продолжаются. Эффективность и безвредность такого лечения по отдаленным результатам пока неизвестны, однако аферез показан в отсутствие других действенных средств.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *