Home / Эндокринология / Гиперкальциемия: причины, диагностика, лечение

Гиперкальциемия: причины, диагностика, лечение

Гиперкальциемия может быть проявлением тяжелого заболевания (например, злокачественного новообразования), но может быть выявлена и случайно, при обследовании внешне здорового человека. За последние 25 лет число больных с бессимптомной гиперкальциемией выросло в несколько раз, в связи с чем вопрос о ее лечении становится все более актуальным.

Гиперкальциемия: причины, диагностика, лечение

При выявлении гиперкальциемии обязательно нужно установить ее причину. Самая частая причина бессимптомной гиперкальциемии — первичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание, клинические проявления которого могут появиться спустя месяцы или годы после его начала.

Следующая по распространенности причина гиперкальциемии у взрослых — это злокачественные новообразования, локализованные вне паращитовидных желез; в этом случае гиперкальциемия может быть первым проявлением болезни. Существует множество других причин гиперкальциемии, однако на их долю приходится не более 10% случаев. Установить диагноз обычно бывает проще, чем выработать правильную стратегию лечения, — например, неясно, показано ли хирургическое вмешательство при бессимптомном гиперпаратиреозе.

Чтобы избежать лишних затрат на обследование, до его начала нужно подтвердить наличие гиперкальциемии, определив уровень кальция в нескольких образцах сыворотки. Кровь для этого анализа не обязательно брать натощак. При гемоконцентрации или повышении концентрации сывороточных белков (например, альбумина) возможны ложноположительные результаты. Как правило, бывает достаточно определить уровень общего кальция; уровень свободного кальция измеряют только в исследовательских целях.

Дифференциальную диагностику проводят с учетом клинической картины. У взрослых бессимптомная гиперкальциемия обычно обусловлена первичным гиперпаратиреозом. Паранеопластическую гиперкальциемию чаще всего выявляют во время обследования при подозрении на злокачественное новообразование; от момента выявления гиперкальциемии до смерти часто проходит менее 6 мес.

Если в течение 1—2 лет и более гиперкальциемия протекает бессимптомно или проявляется только мочекаменной болезнью, она вряд ли связана со злокачественным новообразованием. Тем не менее при проведении дифференциальной диагностики нельзя исключать вероятность бессимптомных хчокачественных новообразований, особенно если неизвестна давность возникновения гиперкальциемии.

Гиперкальциемия может быть вызвана и другими причинами, например нарушениями обмена или передозировкой препаратов витамина D, усилением метаболизма костной ткани или почечной недостаточностью.

Самый надежный метод дифференциальной диагностики при гиперкальциемии — определение уровня ПТГ в крови двойным иммунорадиометрическим методом. В некоторых случаях могут помочь сведения об особенностях питания больного, а также о приеме витаминов и лекарственных средств. Если нет злокачественного новообразования, до хирургического вмешательства гиперкальциемию начинают лечить медикаментозно. Выбор лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и сопутствующих симптомов.

Гиперкальциемия любого происхождения может проявляться утомляемостью, депрессией, спутанностью сознания, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, запором, обратимыми нарушениями функции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, укорочением интервала QT и иногда — аритмиями. Между степенью гиперкальциемии и ее проявлениями нет четкой зависимости. Как правило, симптомы появляются, когда уровень кальция превышает 2,9—3 ммоль/л (11,5—12 мг%). При уровне кальция выше 3,2 ммоль/л (13 мг%) возможны нефрокальциноз и обызвествление кожи, сосудов, легких, сердца и желудка, а также почечная недостаточность, особенно при нормальном уровне фосфата в крови или гиперфосфатемии, обусловленной нарушением функции почечных канальцев. Тяжелая гиперкальциемия, при которой уровень кальция превышает 3,7—4,5 ммоль/л (15—18 мг%), требует неотложного вмешательства из-за опасности комы и остановки кровообращения.

Причины гиперкальциемии

Первичный гиперпаратиреоз

  • Одиночные аденомы паращитовидных желез
  • МЭН
  • Рак паращитовидных желез

Паранеопластическая гиперкальциемия

  • Метастазы солидных опухолей в кости (рак молочной железы)
  • Солидные опухоли, секретируюшие ПТГ-подобные пептиды и другие вещества, вызывающие гиперкальциемию (опухоли легких и почек)
  • Гемобластозы (миеломная болезнь, лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы)

Передозировка и нарушения обмена витамина D

  • Передозировка препаратов витамина D
  • Эктопический синтез и секреция l,25(OH)3D, при саркоидоэе и других гранулематозах
  • Синдром Вильямса

Усиление метаболизма костной ткани

  • Тиреотоксикоз
  • Иммобилизационная гиперкальциемия
  • Прием тиазидных диуретиков
  • Гипервитаминоз А

ХПН

  • Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз
  • Алюминиевая интоксикация

Прочие причины

  • Лечение литием
  • Семейная доброкачественная гиперкальциемия
  • Синдром Бернетта
  • Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена

Первичный гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе увеличивается секреция ПТГ, в результате чего нарушается обмен кальция и фосфора и усиливается метаболизм костной ткани. Повышение уровня ПТГ в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Гиперпаратиреоз может проявляться рецидивирующей мочекаменной болезнью, язвенной болезнью, психическими нарушениями, реже — остеопенией.

Благодаря лучшей осведомленности врачей и широкому применению методов лабораторной диагностики гиперпаратиреоза (включая определение уровня кальция и ПТГ в крови) часто удается выявить гиперпаратиреоз, протекающий бессимптомно или с незначительными клиническими проявлениями.

Заболеваемость первичным гиперпаратиреозом среди людей старше 60 лет составляет 0,2% в год; его распространенность с учетом нераспознанных случаев бессимптомной гиперкальциемии может достигать 1% или даже больше. Пик заболеваемости приходится на 60—70 лет.

Болезнь может протекать бессимптомно или почти бессимптомно в течение многих лет, а иногда и всю жизнь. Изредка наблюдается внезапное ухудшение состояния, сопровождающееся сильным обезвоживанием, нарушениями сознания и другими тяжелыми осложнениями, — так называемый гиперкальциемический криз.

Паранеопластическая гиперкальциемия

Частота паранеопластической гиперкальциемии при некоторых злокачественных новообразованиях (например, раке легкого) достигает 10—15%; она часто бывает тяжелой и трудно поддается лечению.

Часто паранеопластическую гиперкальциемию бывает трудно отличить от первичного гиперпаратиреоза.

Раньше считали, что гиперкальциемия развивается только при деструкции костной ткани первичными опухолями костей и метастазами в кости, но теперь установлено, что опухоль любой локализации может секретировать вещества, стимулирующие резорбцию костной ткани.

Развитие гиперкальциемии зависит не столько от наличия метастазов в костях, сколько от гистологического строения опухоли. Так, мелкоклеточный (овсяноклеточный) рак и аденокарцинома легкого часто метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию, а при плоскоклеточном раке легкого гиперкальциемия наблюдается у 10% больных.

При биопсии костной ткани больных плоскоклеточным раком легкого как вблизи метастазов, так и в удалении от них выявляют участки перестройки кости с повышенной активностью остеокластов и остеобластов. При мелкоклеточном раке легкого метаболизм костной ткани, наоборот, почти не усиливается, несмотря на наличие метастазов в костях.

Обычно гиперкальциемия выявляется на поздних стадиях опухолей, когда диагноз очевиден, но иногда она бывает первым и единственным симптомом новообразования. В таких случаях важно быстро установить диагноз и провести радикальное лечение.

Передозировка и нарушения обмена витамина D

Гиперкальциемия может быть связана с передозировкой препаратов витамина D или нарушением его метаболизма либо действия.

При некоторых гранулематозах наблюдаются эктопический синтез и секреция 1,25(OH)2D3, а при синдроме Вильямса — повышение чувствительности тканей-мишеней к l,25(OH)2D3 и множественные пороки развития. Метаболизм витамина D в организме регулируется по принципу отрицательной обратной связи.

В частности, активность почечной 1α-гидроксилазы уменьшается при повышении концентрации l,25(OH)2D3 в крови. По-видимому, этот механизм действует в основном (или исключительно) в почечных канальцах, причем у грудных детей — хуже, чем у взрослых; скорее всего, этим и объясняется гиперкальциемия при избыточном образовании 1,25(OH)2D3 у детей с синдромом Вильямса и у взрослых с саркоидозом или лимфомами.

Усиление метаболизма костной ткани

У 20% больных тиреотоксикозом уровень кальция в сыворотке находится на верхней границе нормы или слегка повышен; еще чаще выявляют гиперкальциурию.

Причина гиперкальциемии при тиреотоксикозе — усиление резорбции костной ткани под действием избытка тиреоидных гормонов.

Тяжелая гиперкальциемия для тиреотоксикоза нехарактерна; обычно она свидетельствует о наличии сопутствующего заболевания, например первичного гиперпаратиреоза.

При тиреотоксикозе небольшое повышение уровня ПТГ может вызывать значительную гиперкальциемию. Обычно тиреотоксикоз выявить легко, но иногда он может протекать в скрытой форме, особенно у пожилых. Гиперкальциемия исчезает при излечении основного заболевания.

Иммобилизационная гиперкальциемия

Длительная неподвижность вызывает гиперкальциемию в основном у детей и подростков, особенно при повреждениях спинного мозга, посттравматической тетраплегии и нижней параплегии.

Как правило, уровень кальция нормализуется при восстановлении физической активности.

У взрослых гиперкальциемия при длительной неподвижности возникает только на фоне заболеваний, сопровождающихся усилением метаболизма костной ткани (например, при болезни Педжета).

Вероятно, иммобилизационная гиперкальциемия развивается из-за нарушения равновесия между остеогенезом и резорбцией костной ткани.

В испытаниях на здоровых добровольцах установлено, что длительный постельный режим может привести к гиперкальциурии и усилению мобилизации кальция из костей, но гиперкальциемия возникает редко.

Тиазидные диуретики

Гиперкальциемия может развиться при назначении тиазидных диуретиков больным с усиленным метаболизмом костной ткани (например, больным гипопаратиреозом, принимающим высокие дозы препаратов витамина D).

Тиазидные диуретики усугубляют гиперкальциемию любого происхождения, например при первичном гиперпаратиреозе. У здоровых людей тиазидные диуретики повышают уровень кальция в крови до верхней границы нормы, но примерно через неделю после начала лечения он восстанавливается благодаря действию регуляторных механизмов.

ХПН

Тяжелый вторичный пшерпаратиреоз

При ХПН снижается чувствительность тканей-мишеней к ПТГ.

В результате развивается гипокальциемия, которая приводит к гиперплазии паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреозу.

Механизм развития вторичного гиперпаратиреоза был установлен в экспериментах на животных с почечной недостаточностью и сниженной экскрецией фосфата, а также при наблюдениях за больными, принимающими дифосфонаты (эти средства препятствуют усилению резорбции костей под действием ПТГ).

Установлено, что при снижении уровня кальция в крови гиперплазированные паращитовидные железы выделяют больше ПТГ, чем неизмененные железы.

Следовательно, при гиперплазии паращитовидных желез при любом уровне кальция уровень ПТГ в сыворотке будет выше, чем в норме.

Алюминиевая интоксикация

Это состояние, иногда развивающееся при длительном диализе, проявляется острой деменцией и тяжелой остеомаляцией, не поддающейся обычному медикаментозному лечению.

Могут наблюдаться боль в костях, множественные несрастающиеся переломы (особенно ребер и таза) и проксимальная миопатия. Алюминий накапливается во фронтах кальцификации, и в результате снижается активность остеобластов и нарушается минерализация органического матрикса.

Прочие причины

Литий

Это средство, применяемое для лечения МДП, вызывает гиперкальциемию примерно у 10% больных. В развитии гиперкальциемии участвуют паращитовидные железы; уровень ПТГ в крови нередко повышен. При прекращении приема лития гиперкальциемия обычно исчезает.

Хотя уровень кальция в плазме и не зависит от уровня лития, частота гиперкальциемии у больных, принимающих литий, достаточно высока, чтобы установить причинно-следственную связь между ней и приемом лития. Кроме того, это подтверждается и исчезновением гиперкальциемии после отмены лития.

Обычно у больных обнаруживают гиперфункцию паращитовидных желез; описано несколько случаев аденомы паращитовидных желез, и, по-видимому, аденомы всегда были одиночными, хотя гистологическое исследование всех желез не проводилось. Установлено, что литий в терапевтической концентрации смещает вправо кривую зависимости секреции ПТГ от уровня кальция в крови. Можно предположить, что именно этим объясняются повышение уровня ПТГ и гиперкальциемия на фоне приема лития в отсутствие органической патологии паращитовидных желез.

Клинические проявления гиперкальциемии возникают у 10% больных; возможно, гиперпаратиреоз возникает еще чаще, но соответствующих исследований пока проведено не было. Действие лития на паращитовидные железы, по-видимому, обратимо, так как после его отмены гиперкальциемия почти всегда исчезает; развитие аденом, которые выявляют у некоторых больных, скорее всего связано с другими причинами. С другой стороны, известно, что длительная стимуляция пролиферации паратироцитов тоже может привести к развитию аденом, как это бывает при третичном гиперпаратиреозе, поэтому длительный прием лития можно рассматривать как фактор риска аденом паращитовидных желез. В случаях, когда отмена лития невозможна, лечение проводят так же, как при бессимптомной гиперкальциемии другого происхождения. Если состояние больного вызывает беспокойство, например при нарастании уровня кальция в крови, прогрессирующей деминерализации костей или мочекаменной болезни, следует перейти на другие психотропные средства. К хирургическому лечению гиперпаратиреоза прибегают только в том случае, если повышенные уровни кальция и ПТГ в крови сохраняются и после прекращения приема лития.

Семейная доброкачественная гиперкальциемия (семейная гипокальциурическая гиперкальциемия)

Это редкая форма гиперпаратиреоза, которая наследуется аутосомно-доминантно и обычно проявляется бессимптомной гиперкальциемией. В отличие от метафизарной хондродисплазии, тип Янсена, при которой повышена чувствительность рецепторов ПТГ, при семейной доброкачественной гиперкальциемии наблюдается гиперсекреция ПТГ. Паращитовидные железы при этих заболеваниях не изменены, поэтому хирургическое лечение неэффективно.

Семейная доброкачественная гиперкальциемия обусловлена дефектами кальциевых рецепторов на паратироцитах и клетках почечных канальцев. В результате повышаются секреция ПТГ и реабсорбция кальция. Эти рецепторы сопряжены с G-белками и имеют большой внеклеточный домен для связывания низкомолекулярных лигандов. В гене рецептора обнаружено более десятка точечных мутаций. Все они доминантно-негативные, то есть мутантный ген подавляет экспрессию нормального гена. Мутантные рецепторы связывают кальций хуже, чем нормальные рецепторы, поэтому клетки, несущие мутантные рецепторы, реагируют на сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке снижена. В результате паращитовидные железы секретируют избыточные количества ПТГ. В некоторых семьях и у отдельных больных выявлены мутации некодирующего участка гена кальциевого рецептора или гена сопряженного с ним G-белка.

Еще до того, как был выяснен патогенез семейной доброкачественной гиперкальциемии, ее отличали от первичного гиперпаратиреоза по клиническим признакам. У большинства больных семейной доброкачественной гиперкальциемией реабсорбируется более 99% кальция, а у больных первичным гиперпаратиреозом — менее 99%. При семейной доброкачественной гиперкальциемии повышение уровня кальция выявляют в возрасте до 10 лет, а при первичном гиперпаратиреозе (в том числе при синдромах МЭН) — гораздо позже.

Уровень ПТГ при семейной доброкачественной гиперкальциемии может быть повышен, однако в отличие от первичного гиперпаратиреоза он не соответствует уровню кальция в сыворотке. Известно несколько случаев, когда при семейной доброкачественной гиперкальциемии были удалены паращитовидные железы; у всех больных после операции развился стойкий гипопаратиреоз, но гипокальциурия все равно сохранялась, поскольку она обусловлена не гиперсекрецией ПТГ, а дефектом кальциевых рецепторов на клетках почечных канальцев. Уровень магния в сыворотке при семейной доброкачественной гиперкальциемии в среднем выше, чем при первичном гиперпаратиреозе.

Заболевание протекает бессимптомно или со скудной симптоматикой. В отличие от синдромов МЭН при семейной доброкачественной гиперкальциемии других эндокринных нарушений нет. Больных чаще всего выявляют в семьях, в которых одному из родственников уже был поставлен диагноз. Если случай заболевания первый в семье, больным нередко проводят паратиреоэктомию, но, несмотря на операцию, гиперкальциемии сохраняется. В ходе операции обычно не выявляют никаких изменений паращитовидных желез, кроме умеренной гиперплазии главных паратироцитов. Гиперкальциемия исчезает только в том случае, если по неосмотрительности удаляют все ткани паращитовидных желез и развивается гипопаратиреоз (наиболее неприятное осложнение). Закономерности течения семейной доброкачественной гиперкальциемии полностью не изучены. Но поскольку причиной заболевания являются дефекты кальциевых рецепторов, а не гиперплазия или аденома паращитовидных желез, хирургическое лечение бессмысленно. Медикаментозного лечения тоже не требуется. В настоящее время проводятся испытания ряда органических соединений (кальцимиметиков), способных активировать кальциевые рецепторы.

В целом для заболевания характерна легкая гиперкальциемия при умеренном повышении уровня ПТГ в крови. Гормон действует на клетки-мишени в костях и других тканях и увеличивает уровень кальция в крови до тех пор, пока не установится новое равновесие между уровнями кальция и ПТГ. Если больные семейной доброкачественной гиперкальциемией состоят в близкородственных браках, то у детей бывает гомозиготная форма болезни (тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных).

Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена

Это редкое наследственное заболевание проявляется у грудных детей. Без лечения большинство больных не доживают до 15 лет. Характерны низкорослость, искривление конечностей, нарушение развития трубчатых костей, дисплазия метафизов, зоны остеолиза в диафизах и метафизах, гиперкальциемия и гипофосфатемия. ПТГ в сыворотке не выявляется. Заболевание обусловлено мутациями гена РТН,-рецептора, активирующими эти рецепторы; у больных выявлены две основные мутации. С помощью экспериментов in vitro установлено, что экспрессия мутантных рецепторов вызывает такой же биологический эффект, как гиперсекреция ПТГ.

Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром)

Синдром Бернетта может быть острым, подострым или хроническим. Он характеризуется гиперкальциемией, алкалозом и почечной недостаточностью. Чаще всего заболевание обусловлено потреблением больших количеств молока или пищевых добавок, содержащих кальций, и всасывающихся антацидных средств (карбоната кальция или бикарбоната натрия). После того как появились невсасывающиеся антацидные средства и другие препараты для лечения язвенной болезни, частота синдрома Бернетта значительно снизилась.

Заболевание поражает прежде всего лиц с нарушенной регуляцией всасывания кальция в кишечнике, у которых всасывание кальция почти не снижается при увеличении его суточного потребления.

Основные этапы патогенеза:

1) усиление всасывания кальция приводит к легкой гиперкальциемии;

2) гиперкальциемия увеличивает экскрецию натрия в почках, вызывает обезвоживание и подавляет секрецию ПТГ,

3) в результате усиливается реабсорбция бикабоната в почках, что приводит к алкалозу; 4) алкалоз усиливает реабсорбцию кальция в почках, что приводит к умеренной или тяжелой гиперкальциемии. Задержка кальция в почках обусловлена также снижением СКФ.

Острая форма синдрома развивается уже через несколько дней после начала приема кальция и щелочей и проявляется слабостью, миалгией, раздражительностью, апатией, нарушением концентрационной способности почек, умеренной азотемией, гиперкальциемией и алкалозом. Все нарушения проходят через несколько дней после прекращения приема кальция и щелочей.

Хроническая форма синдрома обусловлена длительным потреблением кальция и щелочей и характеризуется тяжелой стойкой гиперкальциемией, необратимой почечной недостаточностью, повышением реабсорбции фосфата и метастатическим кальцинозом. При снижении потребления кальция и щелочей состояние больного может улучшиться. Без гемодиализа больные иногда погибают от почечной недостаточности. Форму синдрома, при которой почечная недостаточность излечивается в течение нескольких недель после прекращения приема кальция и щелочей, называют подострой.

Дифференциальная диагностика

Особое внимание обращают на клиническую картину и давность заболевания. Более чем у 90% больных, у которых гиперкальциемия протекает бессимптомно или проявляется только усталостью или депрессией, имеет место первичный гиперпаратиреоз.

При паранеопластической гиперкальциемии часто выявляют симптомы злокачественного новообразования. На долю других причин гиперкальциемии приходится не более 10% случаев; у части этих больных гиперкальциемия так или иначе связана с почечной недостаточностью. Основные формы гиперкальциемии легко отличить и по уровню ПТГ в крови, определенному методом РИА.

Длительность заболевания тоже имеет немаловажное значение. Так, стойкая гиперкальциемии (в течение года и более) скорее может быть связана с первичным гиперпаратиреозом, чем со злокачественным новообразованием: паранеопластическая гилеркальциемия развивается очень быстро, и обычно уже через несколько месяцев после ее выявления становятся очевидными симптомы опухоли.

Другие возможные причины — прием тиазидных диуретиков и гипервитаминоз D или А, поэтому больного обязательно спрашивают, какие пищевые добавки и лекарственные средства он принимает. Изредка встречается хроническая гиперкальциемия, обусловленная саркоидозом или другими гранулематозами.

При всей важности клинической картины для подтверждения диагноза необходимо лабораторное исследование. Важнейший дифференциально-диагностический признак — уровень ПТГ в крови. При гиперфункции паращитовидных желез (например, при первичном гиперпаратиреозе или приеме лития) он повышен, несмотря на гиперкальциемию, а при гиперкальциемии, не связанной с заболеваниями паращитовидных желез (например, паранеопластической), — очень низкий либо ПТГ не определяется.

Для измерения уровня ПТГ обычно используют двойной иммунорадиометрический метод. Уровень 1,25(OH)2D3 в крови повышается у многих больных первичным гиперпаратиреозом и при передозировке или нарушениях обмена витамина D (особенно при саркоидозе). При других формах гиперкальциемии уровень 1,25(OH)2D3 низкий или, чаще всего, нормальный. Использовать определение уровня 1,25(OH)2D3 для дифференциальной диагностики невыгодно из-за низкой специфичности, однако этот анализ имеет решающее значение для установления причины гиперкальциемии при саркоидозе и некоторых В-клеточных лимфомах.

Уровень ПТГ в крови повышается при ХПН. Уровень ПТГ, определенный с помощью антител к его С-концевому фрагменту, отражает не столько избыточную секрецию гормона паращитовидными железами, сколько нарушение его выведения. Истинный вторичный гиперпаратиреоз можно выявить только с помощью двойного иммунорадиометрического метода. При саркоидозе уровень ПТГ в крови низкий или не определяется. Систематического определения уровня ПТГ двойным иммунорадиометрическим методом при большинстве форм гиперкальциемии, не связанной с гиперпаратиреозом, не проводилось (главным образом из-за низкой частоты этих заболеваний), но можно полагать, что результаты будут такими же, как при саркоидозе.

Итак, уровень ПТГ в крови повышается более чем в 90% случаев гиперкальциемии, обусловленной дисфункцией паращитовидных желез. Уровень ПТГ при паранеопластической гиперкальциемии низкий или не определяется, а при гиперкальциемии, обусловленной передозировкой или нарушениями обмена витамина D и ускорением метаболизма костной ткани, — нормальный или снижен (хотя для последних двух категорий недостаточно данных).

Уровень нефрогенного цАМФ может повышаться как при первичном гиперпаратиреозе, так и при паранеопластической гиперкальциемии, поэтому его значение для дифференциальной диагностики гиперкальциемии невелико. Для выявления причины гиперкальциемии применяют и другие методы, например определение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе или уровня ПТГ-подобных пептидов при гуморальной паранеопластической гиперкальциемии.

При проведении дифференциального диагноза полезно учитывать следующие соображения. Во-первых, хотя описаны случаи гиперкальциемии, обусловленной сразу двумя независимыми причинами, они встречаются очень редко. Во-вторых, если налицо симптомы заболевания, обычно вызывающего гиперкальциемию, то ее причину надо искать именно в этом заболевании. В-третьих, определение ПТГ — это высокоспецифичный метод, а гиперпаратиреоз — самая частая причина гиперкальциемии; целесообразно измерять уровень ПТГ во всех случаях гиперкальциемии. если только нет очевидных признаков злокачественного новообразования или другой болезни, не связанной с паращитовидными железами. В-четвертых, если гиперкальциемия исчезает при специфическом лечении (в случае тиреотоксикоза, передозировки и нарушений обмена витамина D, синдрома Бернетта), искать ее дополнительную причину нет необходимости. И наоборот, если специфическое лечение не устраняет гиперкальциемию, следует подумать о другой ее причине.

Если диагноз вызывает сомнения, их можно разрешить, руководствуясь несколькими соображениями. Так, бессимптомная или хроническая гиперкальциемия почти наверняка связана с первичным гиперпаратиреозом. Если при этом повышен уровень ПТГ в крови (обычно его измеряют как минимум дважды), в дополнительных исследованиях нет необходимости и можно поставить предположительный диагноз. Диагноз первичного гиперпаратиреоза считается подтвержденным только после того, как удаление пораженной паращитовидной железы привело к устранению гиперкальциемии. Если в семейном анамнезе имеются другие эндокринные заболевания, нужно обследовать больного и его родственников на предмет МЭН.

При бессимптомной гиперкальциемии, если она возникла недавно или ее длительность неизвестна, следует заподозрить скрытое злокачественное новообразование. Если же при этом повышен уровень ПТГ в крови, ставят диагноз бессимптомного гиперпаратиреоза.

Для паранеопластической гиперкальциемии характерны выраженные общие симптомы и низкий уровень ПТГ в крови. В этих случаях проводят тщательное обследование больного, в том числе рентгенографию и КТ грудной клетки и брюшной полости, а также сцинтиграфию костей. Поражение костей при миеломной болезни не всегда можно увидеть на сцинтиграмме. Обращают внимание на проявления гемобластозов, например анемию, повышение уровня глобулинов в плазме и выявление М-градиента при электрофорезе белков сыворотки.

Наконец, при длительной бессимптомной гиперкальциемии в отсутствие гиперпаратиреоза и признаков злокачественного новообразования следует подумать о редких причинах гиперкальциемии (например, о саркоидозе).

Лечение

Острая гиперкальциемия, как правило, легко устранима. В большинстве случаев удается снизить уровень кальция в сыворотке на 0,7—2,2 ммоль/л (3—9 мг%) за 24—48 ч и тем самым облегчить состояние больного, предотвратить смерть от гиперкальциемического криза и спокойно провести дальнейшее обследование. Препараты для лечения хронической гиперкальциемии, как правило, неудобны в применении и часто вызывают побочные эффекты. По возможности стараются устранить причину гиперкальциемии.

Непосредственные причины гиперкальциемии — усиленная мобилизация кальция из костей, его повышенное всасывание в кишечнике и пониженная экскреция с мочой. Для правильного лечения гиперкальциемии важно четко представлять себе ее патогенез.

Например, ограничивать потребление кальция при метастазах в кости иди длительной неподвижности практически бессмысленно, поскольку гиперкальциемия в этих случаях связана в основном с усилением резорбции костной ткани. С другой стороны, такое ограничение целесообразно при повышенной чувствительности к витамину D или гипервитаминозе D, когда усиливается всасывание кальция в кишечнике.

Уровень кальция в крови повышается при обезвоживании или нарушении функции почек, при котором снижается экскреция кальция с мочой. Если при этом имеются другие предрасполагающие факторы, например усиление метаболизма костной ткани, может развиться гиперкальциемия, а регидратация позволяет быстро снизить или даже нормализовать уровень кальция в крови.

Восстановление ОЦК и потерь натрия, стимуляция диуреза

Гиперкальциемия часто сопровождается обезвоживанием вследствие рвоты, голодания или нарушения концентрационной функции почек, поэтому лечение всегда начинают с регидратации. Обезвоживание приводит к снижению СКФ и задержке почками натрия и кальция. При восстановлении ОЦК экскреция кальция с мочой повышается до 2,5—7,5 ммоль/сут (100—300 мг/сут).

Повышение экскреции натрия до 400—500 ммоль/сут позволяет еще больше повысить экскрецию кальция. Для этого после устранения гиповолемии инфузию физиологического раствора сочетают с в/в введением фуросемида или этакриновой кислоты 2 раза в сутки. Лечение проводят с осторожностью, чтобы избежать обезвоживания. Этим способом экскрецию кальция с мочой в большинстве случаев удается повысить до 12,5 ммоль/сут (500 мг/сут), в результате чего уровень кальция в крови за сутки можно снизить на 0,25—0,75 ммоль/л (1—3 мг%). Возможные осложнения такого лечения — гипокалиемия, гипомагниемия и мочекаменная болезнь.

При угрозе для жизни вводят до 6 л физиологического раствора (900 ммоль натрия) в сутки в сочетании с фуросемидом в дозе до 100 мг или этакриновой кислотой в дозе до 40 мг в/в каждые 1—2 ч. После 24 ч такого лечения экскреция кальция с мочой может превысить 25 ммоль/сут (1000 мг/сут), а уровень кальция в крови — уменьшиться на 1 ммоль/л (4 мг%). При этом с мочой теряются большие количества калия и магния, поэтому их уровень периодически контролируют и при необходимости восполняют; иногда развивается отек легких. Риск осложнений можно снизить с помощью мониторинга ЦВД и содержания электролитов в плазме и моче; может потребоваться установка мочевого катетера. Форсированный диурез невозможно проводить долго даже в отсутствие нарушений дыхания, кровообращения и функции почек, поэтому одновременно с ним начинают лечение препаратами, подавляющими резорбцию костной ткани, которые начинают действовать через несколько дней.

Дифосфонаты

Эти препараты по структуре сходны с естественным метаболитом — пирофосфатом. Благодаря тому, что в молекуле дифосфонатов между атомами фосфора находится атом углерода, они не расщепляются фосфатазами и более стабильны, чем пирофосфат. Все дифосфонаты накапливаются в зонах усиленного метаболизма костной ткани и подавляют активность остеокластов. Механизм их действия до конца не изучен, возможно, они ингибируют Н+-АТФазу и препятствуют выходу кислых гидролаз в гаушиповы лакуны. Кроме того, они могут препятствовать превращению моноцитов в остеокласты и, возможно, стимулируют остеобласты.

Дифосфонат первого поколения, этидронат натрия, плохо всасывается в кишечнике, поэтому обычно его вводят в/в. Иногда после курса в/в введения препарата имеет смысл перейти на его прием внутрь.

Более эффективны дифосфонаты второго поколения. Памидронат натрия в значительной мере подавляет активность остеокластов и при использовании в обычных дозах не нарушает минерализацию костей. Другие дифосфонаты (алендронат натрия, тилудронат натрия и ризедронат натрия) обладают сходным действием, но различаются по эффективности (активность дифосфонатов тысячекратно возрастает в ряду этидронат натрия — тилудронат натрия — памидронат натрия — алендронат натрия — ризедронат натрия). В США для лечения остеопороза разрешен прием алендроната натрия внутрь. В Европе дифосфонаты второго поколения для приема внутрь назначают и при хронической гиперкальциемии. В США с этой целью применяют только памидронат натрия в/в; препарат вводят однократно в дозе 60—90 мг. При этом у 80— 100% больных нормокальциемия сохраняется в течение нескольких недель.

Несмотря на сходство структуры, дифосфонаты различаются по своей эффективности, токсическому действию и побочным эффектам. Этидронат натрия уменьшает экскрецию фосфата с мочой и вызывает гиперфосфатемию, в то время как все остальные дифосфонаты, наоборот, вызывают гипофосфатемию. При лечении памидронатом натрия примерно у 20% больных наблюдается субфебрильная температура, по-видимому, в результате выброса цитокинов остеокластами, моноцитами и макрофагами. В целом дифосфонаты второго поколения можно считать препаратами выбора для лечения тяжелой гиперкальциемии (особенно паранеопластической).

Калъцитонин

Кальцитонин связывается с рецепторами на I поверхности остеокластов и подавляет их функцию; при этом уменьшается высвобождение из костей кальция, фосфора и гидроксипролина. Действие кальцитонина проявляется уже через несколько минут после в/в введения, возможно, благодаря тому, что он снижает канальцевую реабсорбцию кальция. Вместе с тем, сообщалось, что введение кальцитонина в дозе 2—8 МЕ/кг в/в, п/к или в/м каждые I 6—12 ч в ряде случаев приводит лишь к незначительному снижению уровня кальция в крови. Возможно, причина состоит в привыкании к препарату.

Глюкокортикоиды предупреждают этот эффект in vitro. Поданным некоторых исследований, при одновременном назначении глюкокортикоидов и кальцитонина действие последнего усиливается, а привыкание развивается не так быстро; иногда, особенно у больных лимфопролиферативными заболеваниями, удается достичь стойкого снижения уровня кальция на срок до 10 сут. В других исследованиях глюкокортикоиды не предотвращали привыкание к кальцитонину.

В настоящее время применяют кальцитонин лосося, а также человеческий и свиной. Их несомненные достоинства — низкая токсичность и быстрое начало действия, но ни один из них практически никогда не снижает уровень кальция в крови до нормы. При угрозе для жизни кальцитонин назначают, пока не проявится действие других препаратов (пликамицина, нитрата галлия или дифосфонатов). Побочные эффекты кальцитонина — тошнота, судороги, боль в животе и приливы.

Пликамицин

Для лечения острой гиперкальциемии эффективен также пликамицин — препарат, подавляющий активность остеокластов. Его вводят в/в струйно или путем инфузии, обычно в дозе 25 мкг/кг. При лечении хронической гиперкальциемии пликамицин можно вводить в дозе 10 мкг/кг два раза в неделю. Поскольку побочные эффекты и токсичность пликамицина зависят от его общей дозы и частоты введения, повторный курс лечения можно проводить только после очередного повышения уровня кальция, который следует регулярно измерять.

Основные побочные эффекты — тромбоцитопения, некроз гепатоцитов с повышением активности ЛДГ и АсАТ и дефицит факторов свертывания; характерны носовые кровотечения, склонность к образованию синяков и кровоточивость десен. Могут отмечаться также азотемия, протеинурия, гипокальииемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, тошнота, рвота, стоматит и отек лица.

Токсичность пликамицина редко проявляется при его однократном или двукратном введении, а при длительном лечении ее можно значительно снизить, если вводить препарат только по мере повышения уровня кальция в крови. Отмена пликамицина приводит к исчезновению большей части побочных эффектов, однако кровоточивость какое-то время сохраняется. В настоящее время пликамицин почти не применяют, отдавая предпочтение менее токсичным дифосфонатам второго поколения.

Нитрат галлия

Нитрат галлия снижает вымывание кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость. Его недостатки — необходимость инфузии в течение 5 сут и нефротоксичность. Назначать препарат на меньший срок бессмысленно, так как его действие начинается через 1—2 сут, а уровень кальция снижается постепенно в течение 5—8 сут и более. В США он разрешен для лечения гиперкалышемии, но его роль в лечении окончательно не определена.

Другие препараты

Глюкокортикоиды в терапевтических дозах, с одной стороны, увеличивают экскрецию кальция с мочой, а с другой — могут усиливать вымывание кальция из костей. Глюкокортикоиды не влияют на уровень кальция в крови у здоровых людей и у больных первичным гиперпаратиреозом. В то же время при паранеопластической гиперкалъциемии они могут снижать уровень кальция за счет подавления роста злокачественной опухоли.

В частности, они снижают уровень кальция на ранних стадиях миеломной болезни, лейкозов, лимфогранулематоза и лимфом, а также рака молочной железы. Кроме того, глюкокортикоиды эффективны при лечении гиперкальциемии, обусловленной гипервитаминозом D и саркоидозом. Уровень кальция обычно снижается через несколько дней после приема препарата.

Обычно назначают преднизон, 40—100 мг/сут, или другие препараты в эквивалентных дозах; суточную дозу разделяют на 4 приема. В ряде случаев считаются допустимыми побочные эффекты, возникающие при длительной терапии глюкокортикоидами.

Труднее поддается лечению гиперкальциемия при почечной недостаточности. В этом случае показан диализ. Использование бескальциевого диализирующего раствора позволяет за 24—48 ч вывести 5—12,5 ммоль (200—500 мг) кальция и снизить его уровень в крови на 0,7—3 ммоль/л (3—12 мг%). Во время диализа выводится большое количество фосфата, что усугубляет гиперкальциемию. Поэтому после диализа обязательно измеряют уровень фосфата в крови, а при необходимости назначают фосфаты внутрь или добавляют в диализирующий раствор.Гиперкальциемия, обусловленная первичным гиперпаратиреозом или другими причинами, часто сопровождается гипофосфатемией.

При гипофосфатемии уменьшается скорость поглощения кальция костной тканью, усиливаются всасывание кальция в кишечнике и резорбция костей. Поэтому в ряде случаев для лечения гиперкальциемии применяют фосфаты — как для в/в введения, так и для I приема внутрь. Фосфаты подавляют активность остеокластов и, возможно, стимулируют минерализацию костной ткани. Фосфаты, как правило, назначают внутрь в дозе 1000—1500 мг/сут в пересчете на фосфор. Обычно их назначают на несколько суток, но иногда и на более длительный срок. Во избежание гиперфосфатемии суточную дозу разделяют на 4 приема. Считается, хотя это и не доказано, что токсическое действие фосфатов не проявляется, если их отменяют сразу после нормализации уровня фосфата в сыворотке.

Гиперкальциемия, обусловленная первичным гиперпаратиреозом или другими причинами, часто сопровождается гипофосфатемией. При гипофосфатемии уменьшается скорость поглощения кальция костной тканью, усиливаются всасывание кальция в кишечнике и резорбция костей. Поэтому в ряде случаев для лечения гиперкальциемии применяют фосфаты — как для в/в введения, так и для приема внутрь. Фосфаты подавляют активность остеокластов и, возможно, стимулируют минерализацию костной ткани.

Фосфаты, как правило, назначают внутрь в дозе 1000—1500 мг/сут в пересчете на фосфор. Обычно их назначают на несколько суток, но иногда и на более длительный срок. Во избежание гиперфосфатемии суточную дозу разделяют на 4 приема. Считается, хотя это и не доказано, что токсическое действие фосфатов не проявляется, если их отменяют сразу после нормализации уровня фосфата в сыворотке.

 

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *