Гиперфенилаланинемии: этиология, патогенез, диагностика, лечение

Определение

Гиперфенилаланинемии возникают в результате наследственного нарушения превращения фенилаланина в тирозин. Наибольшее значение имеет самая распространенная гиперфенилаланинемия — фенилкетонурия.

Для нее характерны очень высокая концентрация фенилаланина в крови (более 1 ммоль/л) и повышение концентрации фенилаланина и его метаболитов (особенно фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина) в моче; если лечение не начато в грудном возрасте, развивается тяжелая умственная отсталость.

В остальных случаях гиперфенилаланинемий концентрация фенилаланина в крови меньше 1 ммоль/л, но выше нормы (125 мкмоль/л), а риск поражения ЦНС значительно ниже.

Этиология и патогенез

Превращение фенилаланина в тирозин осуществляет фермент фенилаланингидроксилаза, синтезируемый только в печени. Фенилаланин окисляется молекулярным кислородом при участии тетрагидробиоптерина, что приводит к образованию тирозина и дигидробиоптерина.

Последний восстанавливается до тетрагидробиоптерина под действием дигидроптеридинредуктазы. Фенилкетонурию типа I вызывают дефекты фенилаланингидроксилазы. При фенилкетонурии обнаружено более 200 мутаций гена фенилаланингидроксилазы, расположенного в сегменте 12q24.1.

Распространенность мутаций в разных этнических группах неодинакова. Некоторые мутации (например, замена аргинина на триптофан в положении 408) приводят к полной недостаточности фермента и тяжелой форме фенилкетонурии, другие (например, замена изолейцина на треонин в положении 65) — к частичной недостаточности и более легкой форме, наконец, третьи (например, замена треонина на метионин в положении 380) проявляются лишь гиперфенилаланинемией.

Примерно в 1% случаев гиперфенилаланинемию вызывает дефицит тетрагидробиоптерина. Такая гиперфенилаланинемия имеет «злокачественный» характер:

она не поддается диетотерапии и приводит к выраженному поражению ЦНС, поскольку тетрагидробиоптерин является также кофактором тирозингидроксилазы и триптофан-гидроксилазы, синтезирующих предшественники медиаторов L-ДОФА и 5-гидрокситриптофан.

Дефицит тетрагидробиоптерина возникает вследствие либо недостаточности дигидроптеридинредуктазы и нарушения его регенерации (фенилкетонурия типа II), либо нарушения его синтеза из ГТФ (фенилкетонурия типа III).

У недоношенных детей нередко возникает преходящая гиперфенилаланинемия, которая обычно исчезает через 1—3 мес. Описаны наследственные нарушения синтеза тетрагидробиоптерина, приводящие к преходящей гиперфенилаланинемии.

Гиперфенилаланинемии наследуются аутосомно-рецессивно и встречаются с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Почти две трети случаев гиперфенилаланинемий составляет фенилкетонурия типа I. Она довольно широко распространена среди белых и азиатов, а у негров встречается редко. У гетерозигот активность фенилаланингидроксилазы снижена, но не так сильно, как у гомозигот.

У здоровых взрослых гетерозиготных носителей в плазме повышено отношение фенилаланина к тирозину (измерение проводят через 3—4 ч после завтрака). Нагрузка фенилаланином может вызвать у них преходящие когнитивные нарушения.

Нарушение окисления фенилаланина приводит к его накоплению в крови и моче и дефициту тирозина. Концентрация фенилаланина в плазме у нелеченных больных с разными формами фенилкетонурии превышает 1 ммоль/л (16 мг%), этого достаточно, чтобы активировать альтернативные метаболические пути, приводящие к образованию фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других соединений, которые быстро выводятся с мочой.

Концентрация некоторых аминокислот в плазме снижается: вероятно, избыток фенилаланина подавляет их всасывание в ЖКТ и реабсорбцию в почечных канальцах.

Повреждение ЦНС при избытке фенилаланина связано с конкурентным ингибированием транспорта других аминокислот, необходимых для синтеза белков, нарушением образования полирибосом, нарушением синтеза и ускорением дегенерации миелина, подавлением синтеза норадреналина и серотонина.

Фенилаланин является конкурентным ингибитором тирозиназы, ключевого фермента синтеза меланина. Подавление активности тирозиназы и снижение концентрации тирозина приводят к гипопигментации волос и кожи.

Клиническая картина

При рождении отклонений от нормы не наблюдается, но без лечения у детей замедляется психомоторное развитие, возникает микроцефалия и прогрессируют неврологические нарушения. В более позднем возрасте наблюдается гиперактивность, эпилептические припадки и тяжелая умственная отсталость.

Клиническую картину дополняют изменения ЭЭГ, «мышиный» запах кожи, волос и мочи (следствие накопления фенилацетата), гипопигментация, зудящий дерматит. При своевременном выявлении и лечении фенилкетонурии описанная картина не развивается.

При недостаточности тетрагидробиоптерина дела обстоят не столь благополучно. У таких детей рано появляются эпилептические припадки, затем развиваются энцефалопатия и нарушение функции базальных ядер (ригидность, хорея, мышечные спазмы и гипотония). Несмотря на раннюю диагностику и интенсивное лечение, почти все больные умирают через несколько лет от вторичной инфекции.

Благодаря своевременному лечению больные фенилкетонурией женщины достигают детородного возраста. Во время беременности у таких женщин необходимо тщательно следить за концентрацией фенилаланина во избежание развития у цепей материнской фенилкетонемии, проявляющейся при рождении микроцефалией и другими врожденными пороками.

Впоследствии дети резко отстают в росте и психомоторном развитии. Поскольку эти дети — гетерозиготные носители мутации, описанная клиническая картина у них обусловлена внутриутробным воздействием высокой концентрации фенилаланина в крови матери.

Диагностика

При рождении концентрация фенилаланина в плазме обычно нормальная, но быстро повышается, как только ребенок начинает получать белковую пищу. Чтобы предотвратить умственную отсталость, необходимо поставить диагноз и назначить диетотерапию в первые 3 нед жизни. Поэтому в развитых странах проводится массовое обследование новорожденных на увеличение концентрации фенилаланина в крови по методу Гатри.

При выявлении отклонений от нормы применяются более точные количественные флюорометрические и хроматографические методы. При фенилкетонурии типа I концентрация фенилаланина в плазме зависит от количества фенилаланина, которое ребенок получает с пищей, и степени недостаточности фенилаланингидроксилазы.

Возможна пренатальная диагностика фенилкетонурии типа I путем выявления известных мутаций гена фенилаланингидроксилазы или анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. У 1—5% новорожденных повышение уровня фенилаланина в крови вызвано дефицитом тетрагидробиоптерина.

Для его выявления исследуют птеридины мочи и определяют активность дигидроптервдинредуктазы в высушенных образцах крови. При дефиците тетрагидробиоптерина гиперфенилаланинемия и неврологические расстройства прогрессируют, несмотря на диетотерапию. Недостаточность дигидроптеридинредуктазы и нарушение синтеза тетрагидробиоптерина можно выявить с помощью исследования культуры амниоцитов.

Лечение

Фенилкетонурия — первое наследственное нарушение обмена, при котором удалось предотвратить накопление вещества, вызывающего основные клинические проявления.Это было сделано с помощью диеты с низким содержанием фенилаланина и повышенным содержанием тирозина, который становится при фенилкетонурии незаменимой аминокислотой.

Диету обычно назначают при концентрации фенилаланина в плазме более 250 мкмодь/л (4 мг%). Максимально допустимое содержание фенилаланина в рационе зависит от остаточной активности фенилаланингидроксилазы, но количество фенилаланина должно быть достаточным, чтобы обеспечить синтез новых белков и нормальный рост.

Это количество меняется с возрастом. Обычно концентрацию фенилаланина в плазме поддерживают в пределах 120—360 мкмоль/л (2—6 мг%).

Диетотерапию необходимо начинать в первые 3 нед жизни. Даже в этом случае при некоторых мутациях или при избыточном поступлении белка с пищей могут появиться неврологические нарушения.

Гиперфенилаланинемия может вызвать поражение ЦНС у детей любого возраста (а возможно, и у взрослых), поэтому контроль за концентрацией фенилаланина в крови и диетотерапию проводят на протяжении всей жизни; при преходящей фенилкетонурии пожизненная диетотерапия не требуется.

При дефиците тетрагидробиоптерина одной диеты недостаточно; изучается эффективность заместительной терапии производными птеридина. У таких больных диетотерапию сочетают с назначением леводофы и окситриптана. Вредное влияние материнской фенилкетонурии на плод можно предотвратить с помощью строгого соблюдения диеты, особенно перед зачатием и во время беременности.