Home / Эндокринология / Эндокринные болезни: дифицит, избыток гормонов, мутации, диагностика

Эндокринные болезни: дифицит, избыток гормонов, мутации, диагностика

Причиной эндокринной болезни может быть дефицит гормона, избыток гормона, резистентность к гормону, а также мутация, активирующая систему передачи сигнала гормона в отсутствие самого гормона. Нередко встречаются множественные эндокринные нарушения.

Дефицит гормонов

Болезни, вызванные дефицитом гормонов, почти всегда проявляются характерными симптомами и метаболическими нарушениями. Между проявлениями болезни и ее субстратом — гипофункцией определенной эндокринной железы — имеется четкая причинно-следственная связь. Именно поэтому исследования болезней, вызванных дефицитом гормонов, внесли неоценимый вклад в развитие эндокринологии. Во-первых, была выяснена роль эндокринных желез, открыты и охарактеризованы гормоны, разработаны способы их промышленного получения. Во-вторых, появился универсальный метод лечения дефицита гормонов — заместительная гормонотерапия. Яркий пример ее эффективности — успешное лечение гипотиреоза левотироксином. В-третьих, дефицит гормонов легко моделируется у животных. Благодаря этому накопилось множество экспериментальных данных о патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета, гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, гипогонадизма.

Причины гипофункции большинства эндокринных желез хорошо изучены и включают инфекции (первичная надпочечниковая недостаточность при туберкулезе), нарушения кровообращения (послеродовой инфаркт гипофиза), воспаление (сахарный диабет на фоне хронического панкреатита), новообразования (гипопитуитаризм при гормонально-неактивной аденоме гипофиза), аутоиммунные процессы, которые либо разрушают эндокринные клетки (хронический лимфоцитарный тиреоидит), либо блокируют связывание гормонов аденогипофиза с их рецепторами (первичный идиопатический гипотиреоз, вызванный тиреобло-кирующими антителами), нарушения питания (врожденный гипотиреоз при недостатке йода в воде и пище). Дефицит гормона может быть вызван генетическими дефектами. Например, мутации гена СТГ приводят к изолированному дефициту СТГ и низкорослости. Генетические причины нередко обусловливают не саму болезнь, а предрасположенность к ней, например предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Этаология некоторых болезней не выяснена. Так, неизвестен генетический дефект, приводящий к агенезии яичек.

Избыток гормонов

За редкими исключениями (тестостерон у мужчин, прогестерон у мужчин и женщин), избыток гормонов также проявляется клинически и приводит к метаболическим сдвигам. Различают 4 основных варианта избытка гормонов. Первый: избыток гормона секретируется железой, которая и в норме является его источником. Примеры: тиреотоксикоз, акромегалия, эндогенный синдром Кушинга. Во всех этих случаях нарушается регуляция секреции гормонов. Причиной тиреотоксикоза могут быть тареостимул ирующие антитела, которые действуют на тароциты так же, как ТТГ. Акромегалия чаше всего вызвана аденомами гипофиза, секрети-рующими избыток СТГ. Гиперсекреция СТГ обусловлена активирующими мутациями гена белка G, в опухолевых клетках и не зависит от соматолиберина. Так же не зависит от ЛГ и секреция андрогенов лейдигомой. Второй вариант: нерегулируемая эктопическая секреция гормона опухолью, которая происходит из клеток, в норме не производящих этот гормон. Так, клетки овсяноклеточного рака легкого секретируют АКТГ, а клетки тератомы яичника — Т4 и Т3.

Третай вариант: избыточное образование гормона из циркулирующего предшественника из-за нарушений периферического метаболизма этого предшественника. Например, при циррозе печени андростендион, образующийся в надпочечниках, не выводится из организма, а превращается в эстрогены в разных тканях. Достаточно распространен и четвертый вариант: это либо осложнение гормонотерапии (экзогенный синдром Кушинга при длительном приеме глюкокортикоидов), либо следствие самолечения (передозировка левотироксина, инсулина).

Избыток одного и того же гормона может быть обусловлен разными причинами. Например, тиреотоксикоз может быть вызван гиперсекрецией ТТГ (редко), тиреостимулирующими антителами, автономной гиперфункцией щитовидной железы, утечкой Т4 и Т3 при подостром тиреоидите, Т4- и Т3-секретирующей тератомой яичника, избытком экзогенных гормонов (передозировка левотироксина, употребление пищевых продуктов, содержащих ткань щитовидной железы). Дифференциальная диагностака избытка гормонов — одна из самых сложных задач для эндокринолога.

Аномальные гормоны и молекулы с гормоноподобным действием

Болезни, вызванные аномальными гормонами, встречаются редко. Пример — сахарный диабет, обусловленный точечной мутацией гена инсулина (дефектный гормон слабо связывается с рецепторами). Гораздо чаще причиной эндокринных нарушений оказываются прогормоны, гормоны, прошедшие неполный процессинг, отдельные субъединицы гормонов, гормоноподобные молекулы. Эта вещества секрети-руются многими опухолями и могут вызывать паранеопла-стические синдромы. Некоторые антитела к рецепторам гормонов имитируют их эффекты. Например, тире остимутирующие антитела имитируют действие ТТГ и вызывают тиреотоксикоз, а антитела к рецептору инсулина могут вызвать гипогликемию.

Резистентность к гормонам

Эндокринная болезнь может быть вызвана нечувствительностью клеток-мишеней к гормону (даже если его уровень повышен). Эта концепция была сформулирована полвека назад применительно к псевдогипопаратиреозу, при котором клетки нечувствительны к ПТГ. Сегодня известны синдромы резистентности практически ко всем гормонам. Обычно эта синдромы обусловлены мутациями генов, ответственных за те или иные звенья в цепи внутриклеточной передачи сигнала, но могут быть вызваны и приобретенными нарушениями, например отсутствием клеток-мишеней или антителами, которые связывают гормоны или блокируют рецепторы.

Резистентность разных клеток к одному гормону может различаться: встречается, например, избирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам, а при тестикулярной феминизации резистентность к андрогенам сильнее всего выражена у первичных половых клеток. Известны не только эндокринные синдромы резистентности. Так, семейная гиперхолестеринемия вызвана мутациями гена рецептора ЛПНП.

При всех синдромах резистентности уровни соответствующих гормонов в крови нормальные или даже повышены. Дело в том, что секреция гормона регулируется по принципу отрицательной обратной связи и потому усиливается при снижении или отсутствии эффекта гормона.

Дефекты рецепторов, лежащие в основе синдромов резистентности, ранее изучали биологическим методом, оценивая связывание гормонов in vitro с очищенными рецепторами или с клетками больных. Таким путем удавалось обнаружить только крупные дефекты, вызывающие полную резистентность к гормону. Расшифровка структуры рецепторов и клонирование их генов позволили выявить молекулярные дефекты при многих синдромах резистентности.

Оказалось, что резистентность к гормонам — гораздо более частое явление, чем считалось ранее. Затем выяснили, что один и тот же синдром может быть генетически гетерогенным. Например, в разных семьях с резистентностью к СТГ, инсулину или андрогенам дефекты соответствующих рецепторов редко бывают одинаковыми. Так, встречаются дефекты рецептора андрогенов, обусловленные крупными генетическими перестройками, полностью нарушающими структурную область гена рецептора.

Однако гораздо чаще выявляются точечные мутации, которые приводят к заменам одиночных аминокислот в рецепторе или к преждевременной остановке его трансляции. Отсюда следует, что каждую семью с синдромом резистентности нужно изучать отдельно. Молекулярно-генетические исследования раскрыли многие особенности функции рецепторов. Например, было установлено, что основное значение в передаче сигнала инсулина имеет тирозинкиназная активность его рецептора, были выяснены функции доменов внутриклеточных рецепторов.

Классы и семейства Гормоны Болезни, обусловленные нарушениями функции рецепторов
Внутриклеточные рецепторы Рецепторы тиреоидных гормонов, стероидов, ретиноидов Глюкокортикоиды, минералокортикоиды, эстрогены, андрогены, прогестерон, Т4 и Т3, l,25(OH)2D3, ретиноевая кислота Тестикулярная феминизация и другие синдромы резистентности к андрогенам; резистентность к глюкокортикоидам; резистентность к тиреоидным гормонам; резистентность к эстрогенам; витамин-О-зависимый рахит типа II
Мембранные рецепторы Рецепторы, сопряженные с G-белками ЛГ, ФСГ, ТТГ, ПТГ, соматостатин, АДГ, адреналин, глюкагон, ангиотензин И, про-стагландины, серотонин Псевдогипопаратиреоз типа lb; нефрогенный несахарный диабет; мужской псевдогермафродитизм, обусловленный резистентностью к ЛГ и ХГ; метафизарная хондродисплазия, тип Янсена
Рецепторы с собственной тирозинкиназной активностью Инсулин, ИФР-1, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста Сахарный диабет, обусловленный инсулинорезистентностью
Рецепторы, сопряженные с тирозинкиназами СТГ, пролактин, фактор роста нервов, цитокины Карликовость Ларона
Рецепторы с собственной гуанилатциклаз-ной активностью Предсердный натрийуретический гормон

Активирующие мутации

Это генетические дефекты, приводящие к конститутивной активации рецепторов или к потере их специфичности по отношению к лиганду. Такие мутации могут вызвать симптомы избытка гормона, даже если он отсутствует в крови. Например, активирующие мутации гена рецептора ЛГ вызывают семейный тестостероновый токсикоз — самую частую причину преждевременного полового развития у мальчиков. Мутации гена рецептора андрогенов в клетках рака предстательной железы приводят к тому, что эти рецепторы активируются теми лигандами, которые в норме на них не действуют.

Полиэндокринопатии

Одновременная дисфункция нескольких эндокринных желез может быть вызвана дефицитом всех или нескольких гормонов гипофиза (апитуитаризм), аутоиммунными поражениями (аутоиммунные полигландулярные синдромы), мутациями гена белка G, (псевдогипопаратиреоз типа 1а, который характеризуется резистентностью к ПТГ, ТТГ и гонадотропным гормонам), новообразованиями (синдромы МЭН). Множественные эндокринные нарушения могут проявляться как дефицитом, так и избытком гормонов. Одна и та же патология может наблюдаться при разных полиэндокрино-патиях. Так, феохромоцитома встречается при МЭН типов IIа и IIb и болезни Гиппеля—Линдау, а сахарный диабет — при аутоиммунных полигландулярных синдромах и врожденной генерализованной липодистрофии.

Если у больного выявлена изолированная эндокринная патология, но при этом известно, что она может быть компонентом полиэндокринопатии, необходимо исключить другие ее компоненты, поскольку лечение одного заболевания чревато обострением другого. Например, тиреоэктомия у больного с медуллярным раком щитовидной железы и нераспознанной феохромоцитомой может вызвать катехола-миновый криз. Необходимо также периодически обследовать членов семей, в которых распространены аутоиммунные полигландулярные синдромы.

Лабораторная диагностика

Для оценки эндокринного статуса измеряют уровни гормонов и их метаболитов в плазме и моче, оценивают резерв гормонов и сохранность регуляторных механизмов с помощью стимуляционных и супрессивных проб, исследуют рецепторы клеток-мишеней и действие гормонов на эти клетки, выявляют антитела к гормонам и рецепторам.

Гормоны в плазме

Концентрации стероидных и тиреоидных гормонов в плазме находятся в диапазоне от пикомолей до микромолей на литр, а концентрации пептидных гормонов и аминов редко превышают 1 нмоль на литр. Для измерения столь малых концентраций разработано множество точных методов — биологических, биохимических, иммунохимических, радио-рецепторных. Широкое применение этих методов сделало эндокринологию самой «количественной» областью клинической медицины.

Если скорость секреции гормона относительно постоянна на протяжении минут, часов или суток (как, например, скорость секреции Т4 и Т3), то однократного измерения концентрации гормона достаточно для надежной оценки функции эндокринной железы. Если же гормон секретируется импульсно (ЛГ или тестостерон), однократное измерение не позволяет оценить ни среднюю, ни максимальную концентрацию. В таких случаях измеряют уровни гормона в нескольких случайно взятых пробах либо объединяют три или более пробы, взятые с интервалом 20—30 мин, и проводят одно измерение.

Когда известен ритм секреции гормона (например, суточный ритм секреции кортизола), необходимо точно планировать время взятия проб. Для правильной оценки результатов определения гонадотропных гормонов, прогестерона и эстрадиола у женщин детородного возраста нужно знать, в какой фазе менструального цикла проводились измерения, а иногда требуется несколько измерений в разные дни. Уровни некоторых гормонов (Т4, тестостерона) подвержены сезонным колебаниям, но эти колебания обычно так малы, что их можно не учитывать при оценке функции эндокринной железы. Надо иметь в виду, что колебания уровня гормона могут быть обусловлены не нормальным биоритмом его секреции, а обострениями и затуханиями патологического процесса. Поэтому нередко для установления диагноза требуются повторные, на протяжении нескольких месяцев, определения гормонов и других показателей (например, ПТГ и Са2+ Р- для диагноза гиперпаратиреоза или кортизола — для диагноза синдрома Кушинга).

Все стероидные, тиреоидные и некоторые пептидные гормоны (СТГ) находятся в плазме преимущественно в виде комплексов с транспортными белками. Доля свободного гормона обычно не превышает 1% от его общего содержания в плазме. Концентрация свободного гормона зависит от скорости его секреции, а также от концентрации и аффинности транспортного белка. Поэтому общее содержание гормона в плазме позволяет судить о содержании свободного гормона только в том случае, когда уровень транспортного белка не изменяется либо колеблется в узких пределах. При многих физиологических и патологических состояниях уровни транспортных белков повышаются (глобулин, связывающий половые гормоны, и тироксинсвязывающий глобулин при беременности) или снижаются (врожденный дефицит транскортина или тироксинсвязывающего глобулина). В таких ситуациях для оценки концентраций свободных гормонов определяют уровни транспортных белков. Например, для оценки концентрации свободного Т4 измеряют концентрацию тироксинсвязывающего глобулина либо поглощение Т3 смолой. В последнее время разработаны надежные имму-нохимические методы прямого определения концентраций свободных гормонов.

Нормальные уровни большинства гормонов колеблются в широких пределах. Бывает, что концентрация гормона у обследуемого значительно отклоняется от его индивидуальной нормы (что указывает на эндокринную патологию), но при этом укладывается в диапазон, характерный для населения. Поэтому следует одновременно измерять уровни центральных и периферических гормонов: ЛГ и тестостерона, ТТГ и Т4. Например, уровень тестостерона у нижней границы нормы на фоне повышенного уровня ЛГ указывает на первичный гипогонадизм, тогда как тот же уровень тестостерона при нормальном уровне ЛГ исключает гипогонадизм. Иногда достаточно измерить только уровень центрального гормона. Так, у больных без патологии гипофиза для оценки функции щитовидной железы достаточно измерить только ТТТ.

Гормоны в моче

Определение гормона или его метаболитов в моче иногда более информативно, чем однократное определение гормона в плазме. Содержание вещества в моче, собранной за определенное время, соответствует среднему уровню вещества в плазме за это время. Например, измерение содержания кортизола в суточной моче дает лучшее представление о функции коры надпочечников, чем однократное определение общего кортизола в плазме. Однако при определении гормонов в моче надо учитывать ряд обстоятельств.

1. Чтобы проверить полноту сбора суточной мочи, нужно измерить в ней содержание креатинина. У женщин за сутки экскретируется около 1 г, а у мужчин — около 1,8 г креатинина. Выведение креатинина в разные дни различается не более чем на 20%.

2. Содержание метаболитов гормона в моче далеко не всегда отражает уровень секреции самого гормона. Например, некоторые лекарственные средства подавляют образование 18-оксо-производных альдостерона в печени, но не влияют на секрецию этого гормона и на его уровень в плазме.

3. Не измеряют в моче уровни гормонов, которые выводятся с желчью (Т4, Т3). Не определяют и пептидные гормоны и их метаболиты. Дело в том, что у разных людей пептидные гормоны расщепляются по-разному и для их метаболитов в моче трудно установить границы нормы.

4. Гормоны, секретируемые разными железами, могут экс-кретироваться в виде одного и того же метаболита. Например, 17-кетостероиды в моче происходят из андрогенов, образующихся как в надпочечниках, так и в яичках. Поэтому определение 17-кетостероидов ничего не дает для оценки функции яичек.

5. Экскреция гормонов изменяется при нарушениях функции почек. Эти нарушения могут быть частично учтены путем определения содержания в моче креатинина, однако в случае метаболитов, образующихся непосредственно в почках, экскреция может оказаться непропорционально высокой по сравнению с клиренсом креатинина.

Стимуляционные и супрессивные пробы

При выраженной гипо- или гиперфункции эндокринной железы для диагноза обычно достаточно однократного определения гормонов в плазме или моче, особенно когда измерены уровни и периферического, и центрального гормонов. Так, при уровне тестостерона ниже нормы и уровне ЛГ выше нормы диагноз первичного гипогонадизма не вызывает сомнений. Если же уровень гормона находится у нижней или у верхней границы нормы, то для доказательства дисфункции эндокринной железы требуются соответственно стимуляционные либо супрессивные пробы. И те, и другие базируются на знании механизмов регуляции секреции гормонов.

Существуют три варианта стимуляционных проб. В первом случае блокируют секрецию периферического гормона. Так,  для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы применяют пробу с метирапоном, который подавляет синтез кортизола. Дефицит кортизола стимулирует секрецию АКТГ. Такая реакция развивается только в том случае, когда все звенья механизма обратной связи работают нормально. Второй вариант основан на блокировании рецепторов периферического гормона. Пример: проба с кломифеном. В норме после приема кломифена прекращается тормозящее действие половых гормонов на гипоталамус. В результате усиливается секреция гонадолиберина и повышаются уровни ЛГ и ФСГ. Эта проба позволяет оценить целостность центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Третий вариант применяется для исследования желез-мишеней и заключается в введении центрального гормона с последующим определением периферического гормона.

Примеры: проба с гонадолиберином (оценка секреции ЛГ и ФСГ) и проба с АКТГ (оценка секреции кортизола). Стимуляционные пробы особенно полезны: 1) когда определение гормона (например, АКТГ) не позволяет оценить функцию эндокринной железы; 2) когда при многократных определениях гормона получают значения у нижней границы нормы; 3) в дифференциальной диагностике первичной и вторичной недостаточности периферических эндокринных желез; 4) в дифференциальной диагностике нарушений полового развития у детей препу-бертатного возраста.

Принцип всех супрессивных проб одинаков: назначают гормон (или иной препарат), который служит управляющим сигналом в системе отрицательной обратной связи, и оценивают степень подавления им секреции исследуемого гормона. Например, для подтверждения тиреотоксикоза назначают Т3 и оценивают поглощение йода щитовидной железой, а для выявления автономной гиперфункции сомато-тропных клеток гипофиза назначают глюкозу и измеряют уровень СТГ в плазме. Супрессивные пробы используют прежде всего в дифференциальной диагностике избытка гормонов. Так, пробы с дексаметазоном позволяют различить формы синдрома Кушинга. Дексаметазон тормозит продукцию АКТГ аденомой гипофиза, поэтому при гипофизарном синдроме секреция кортизола значительно снижается. При надпочечниковом синдроме этого не происходит, поскольку секреция кортизола не регулируется АКТГ.

Специфичность стимуляционных и супрессивных проб зависит от возраста больного, сопутствующих заболеваний, приема лекарственных средств и множества других факторов. Например, короткая проба с дексаметазоном дает ложноположительный результат у больных с депрессией, так как при депрессии активируется кора надпочечников.

Рецепторы гормонов

Исследования рецепторов необходимы в диагностике заболеваний, вызванных частичной резистентностью к гормонам, таких, как витамин-D-зависимый рахит типа II, сахарный диабет, обусловленный инсулинорезистентностью, синдром Рейфенштейна. Обычно для оценки связывания гормонов с рецепторами используют биоптаты тканей-мишеней либо культуры фибробластов больных. Вместе с тем все шире распространяются молекулярно-генетические методы выявления мутантных рецепторов.

Антитела

Определение сывороточных антител к гормонам, другим антигенам эндокринных тканей и рецепторам клеток-мишеней помогает в дифференциальной диагностике эндокринных болезней. Например, наличие антител к антигенам коры надпочечников, половых желез, островков поджелудочной железы свидетельствует об аутоиммунном поражении этих органов. Определение антител к тиреоидным гормонам, антигенам тироцитов, рецепторам ТТГ позволяет установить причину гипотиреоза.

Оценка эффекта гормонов

В принципе, оценка конечного эффекта гормона — это самый надежный способ диагностики эндокринной болезни. Так, лабораторный диагноз сахарного диабета основан на измерении уровня глюкозы в крови, а диагноз гиперпаратиреоза — на измерении уровня кальция. Однако простейшие исследования такого рода ничего не говорят о природе эндокринных нарушений. Например, гипергликемия при сахарном диабете может быть вызвана как дефицитом инсулина, так и инсулинорезистентностью клеток-мишеней.

Более сложные исследования позволяют судить как о секреции гормона, так и о функции рецепторов. Так, проба с лишением жидкости позволяет отличить центральный несахарный диабет, вызванный дефицитом АДГ, от нефрогенного несахарного диабета, вызванного резистентностью почек к АДГ. В некоторых случаях оценка конечного эффекта гормонов бессмысленна. Например, одним из признаков избытка тиреоидных гормонов является повышенный основной обмен, однако этот показатель давно не используют в диагностике тиреотоксикоза. Дело в том, что основной обмен увеличивается и на фоне нормальной функции щитовидной железы при многих физиологических и патологических состояниях, в частности при лихорадке.

Лучевая диагностика

Современные методы позволяют выявлять практически любые повреждения эндокринных желез и органов-мишеней, в том числе мелкие новообразования гипоталамуса и гипофиза, гиперплазию и аденомы паращитовидных желез при гиперпаратиреозе, метаболические болезни костей.

Самая сложная задача при анализе изображения — отличить доброкачественное новообразование от злокачественного, особенно в тех случаях, когда это новообразование обнаружено у больного без явной эндокринной патологии. При патологоанатомических исследованиях в гипофизе, надпочечниках и, реже, в яичках таких больных иногда находят небольшие гормонально-неактивные новообразования. Они могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

Становится понятным, почему объемные образования надпочечников и гипофиза оказываются частой случайной находкой при КТ и МРТ. Как планировать ведение больного в таких ситуациях? По этому поводу существуют самые разные рекомендации. Например, солидную нефункционирующую аденому надпочечников диаметром меньше 3,5 см предлагается не удалять, а только следить за ней с помощью повторных КТ. При более крупной аденоме требуется аспирационная биопсия под контролем УЗИ либо диагностическая операция. Чтобы оценить справедливость подобных рекомендаций, необходимы дальнейшие исследования.

Выбор метода исследования — также непростая задача. В некоторых случаях она облегчается тем, что имеются весомые доказательства в пользу какого-то одного метода. В других ситуациях, как, например, при исследовании гипоталамо-гипофизарной области, трудно сделать выбор между КТ и МРТ. У некоторых больных мелкие новообразования хорошо выявляются при МРТ, а у других точно такие же повреждения со сходной локализацией гораздо лучше видны при КТ. Чтобы застраховаться от ошибки, многие врачи назначают обе диагностические процедуры. Хотя в некоторых случаях такая тактика оправдана, она резко повышает стоимость обследования.

Лучевая диагностика дает возможность прогнозировать течение эндокринных болезней. Так, выявление кровоизлияния в опухоль гипофиза предсказывает развитие синдрома пустого турецкого седла. Обнаружение гормональноактивной аденомы надпочечника у больного с минимальными клиническими и биохимическими проявлениями синдрома Кушинга говорит о том, что это заболевание без хирургического лечения будет прогрессировать.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *