Home / Эндокринология / Болезнь Педжета: этиология, патогенез, клиническая картина, осложнения, лечение

Болезнь Педжета: этиология, патогенез, клиническая картина, осложнения, лечение

Болезнь Педжета (деформирующий остоз) обычно бывает локализованной, но встречаются и распространенные формы.

Болезнь Педжета: этиология, патогенез, клиническая картина, осложнения, лечение

Для ранней стадии болезни характерна усиленная резорбция костной ткани; костный мозг в очагах резорбции замещается богато васкуляризованной соединительной тканью.

На более поздней стадии в очагах резорбции развивается плотная ретикулофиброзная костная ткань с большим количеством хаотично расположенных линий склеивания, придающих кости характерный мозаичный вид. При этом во многих местах сохраняется нормальная архитектоника костной ткани. Образование новой кости происходит неравномерно и иногда очень быстро; в большинстве очагов одновременно обнаруживают признаки резорбции и неупорядоченного остеогенеза.

Заболеваемость

Распространенность болезни Педжета трудно оценить, поскольку она нередко протекает бессимптомно и выявляется случайно, когда при обследовании по другому поводу обнаруживают характерные рентгенологические изменения или повышение активности ЩФ.

По данным аутопсий, заболевание встречается примерно у 3% людей старше 40 лет; вероятность его возникновения увеличивается с возрастом. Заболеваемость в разных странах неодинакова. По данным рентгенологических исследований, в США, Великобритании и Австралии болезнью Педжета страдают менее 1% взрослых. В Индии, Японии, на Ближнем Востоке и в Скандинавских странах заболевание встречается редко.

Этиология

Причина болезни Педжета не установлена. Доказательств того, что заболевание связано с эндокринными нарушениями, на сегодняшний день нет. Хотя в новообразованной кости чрезмерно развита сосудистая сеть, изменения сосудов вряд ли играют решающую роль в развитии болезни.

Убедительных данных, говорящих о воспалительном происхождении заболевания, тоже нет, хотя для лечения с успехом применяют НПВС, а раньше использовали глюкокортикоиды и цитостатики. При электронной микроскопии в ядрах остеокластов, взятых из очага поражения, выявляют особые включения, которые отсутствуют в остеокластах и других клетках костной ткани здоровых людей или больных с другими заболеваниями костей (за исключением пикнодизостоза). Некоторые из них напоминают нуклеокапсиды парамиксовирусов.

Исследование включений методом непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазным методом с использованием антител к вирусу кори показало, что это действительно нуклеокапсиды вируса кори. Исследование клеток костной ткани при болезни Педжета методом флюоресцентной гибридизации in situ в некоторых случаях позволяет обнаружить в них мРНК, кодирующую синтез белков нуклеокапсида вируса кори; такая же мРНК выявляется с помощью ПЦР в клетках моноцитарного ростка в костном мозге.

В некоторых участках генома вируса обнаружены мутации, характерные для хронической инфекции. Иногда в остеокластах и клетках моноцитарного ростка в костном мозге содержатся нуклеокапсиды респираторного синцитиального вируса, порой в сочетании с нуклеокапсидами вируса кори; в некоторых районах Великобритании в клетках костной ткани больных обнаружена ДНК вируса чумы плотоядных. Таким образом, причиной болезни Педжета могут быть различные парамиксовирусы.

Патогенез

Характерная черта болезни Педжета — это сочетание ускорения резорбции костной ткани и усиления остеогенеза, как правило, компенсирующего резорбцию. На первой стадии преобладает резорбция (то есть развивается ограниченный остеопороз), костная ткань при этом обильно васкуляризована. На этой стадии, называемой остеолитической, или стадией разрушения, нередко наблюдается отрицательный кальциевый баланс.

Как правило, вслед за избыточной резорбцией тут же образуется новая костная ткань. На этой так называемой смешанной стадии скорость остеогенеза соответствует скорости резорбции, так что усиление обмена веществ в костной ткани не отражается на кальциевом балансе.

По мере замедления резорбции начинает преобладать остеогенез; со временем образуется твердая, плотная костная ткань с меньшим количеством сосудов и устанавливается положительный кальциевый баланс (так называемая остеопластическая, или остеосклеротическая, стадия). На ранних этапах болезни перестройка костной ткани резко ускоряется; иногда она происходит в 20 раз быстрее, чем в норме.

Ускорение перестройки костной ткани можно подтвердить с помощью гистоморфометрии, при которой обнаруживают множественные очаги резорбции, выстланные остеокластами, и увеличение количества гаушиповых лакун. Основное значение придается увеличению количества остеокластов и повышению их активности. Кроме того, отмечаются увеличение размеров остеокластов и полиморфизм их ядер. В культуре стволовых кроветворных клеток больных образуется больше остеокластоподобных клеток, чем в такой же культуре клеток здоровых.

Повышается выработка ИЛ-6 клетками костной ткани и костного мозга; одновременно с этим увеличивается количество рецепторов ИЛ-6. Таким образом, избыточное образование остеокластов может быть связано с местным действием ИЛ-6. Скорость обызвествления органического матрикса кости тоже увеличивается.

Степень ускорения метаболизма костной ткани зависит от распространенности и активности процесса. Усиление резорбции сопровождается повышением активности костного изофермента ЩФ в плазме; активность ЩФ в сыворотке повышается гораздо сильнее, чем при других метаболических заболеваниях костей (за исключением наследственной гиперфосфатазии).

При резорбции костной ткани высвобождаются кальций и фосфаты, которые тут же используются для остеогенеза; кроме того, ионы кальция угнетают секрецию ПТГ, так что уровень кальция в плазме обычно не повышается. Уровень фосфата в плазме нормальный или слегка повышен. Преобладание резорбции над остеогенезом, как при длительной обездвиженности или после переломов, может приводить к повышению экскреции кальция с мочой и иногда к гиперкальциемии.

Если же, напротив, остеогенез преобладает над резорбцией (что бывает не так часто), может повыситься уровень ПТГ в крови. Возможно, что значительное усиление резорбции губчатого вещества и накопление органического матрикса в нормальных костях связаны именно с вторичным гиперпаратиреозом. Резорбция сопровождается рассасыванием органического матрикса и растворением минеральных веществ кости. В отличие от ионов кальция и фосфата аминокислоты, образующиеся при резорбции органического матрикса, в частности гидроксипролин, гидроксилизин, пиридинолин и дезоксипиридинолин, не усваиваются при образовании новой костной ткани.

Повышенная экскреция с мочой небольших пептидов, содержащих гидроксипролин, отражает усиление резорбции костной ткани. Кроме того, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и ИФА в моче можно определить и другие маркеры костной резорбции — пиридинолин и дезоксипиридинолин. Разработаны диагностические наборы для определения свободного пиридинолина и дезоксипиридинолина и содержащих их пептидов. Для оценки распространенности и активности болезни Педжета, а также эффективности лечения лучше определять экскрецию не свободных, а связанных пиридинолина и дезоксипиридинолина.

Рентгенологическое исследование

Данные рентгенологического исследования отражают характер патологического процесса и стадию болезни. Чаще всего поражаются кости таза, за ними следуют бедренная кость, череп, большеберцовая кость, пояснично-крестцовый и грудной отделы позвоночника, ключицы и ребра; остальные кости поражаются реже. Как правило, на остеолитической стадии болезнь выявляют только в случае, если имеется опоясывающий остеопороз черепа, при котором на рентгенограмме видны широкие полосы просветления с четкими границами в лобной, теменных и затылочной костях.

В длинных трубчатых костях очаги остеолиза обычно появляются у одного из эпифизов, а затем постепенно распространяются по длиннику кости, при этом граница очага имеет V-образную форму. Иногда на костях образуются наросты, которые могут напоминать злокачественное новообразование. Обычно с очагом остеолиза соседствует область уплотнения, соответствующая новой ретикулофиброзной кости, образованной на смешанной стадии болезни.

Как правило, кость увеличивается, ее компактное вещество неравномерно утолщается, становится шероховатым и бороздчатым; иногда наблюдается очаговое уплотнение костной ткани. При рентгенологическом исследовании на выпуклой стороне искривленных длинных трубчатых костей, особенно бедренной и большеберцовой, часто обнаруживают линии повышенной прозрачности (зоны перестройки Лоозера), расположенные перпендикулярно поверхности кости. Иногда на их основе возникают истинные поперечные переломы.

Пораженная кость деформируется по силовым линиям, образованным тягой мышц и действием силы тяжести, поэтому бедренные кости обычно искривляются в стороны, а большеберцовые кости — вперед, по этой же причине максимальное уплотнение кости наблюдается на вогнутой поверхности искривленных костей.

На смешанной стадии можно наблюдать увеличение черепа из-за утолщения его костей, в основном за счет наружной пластинки компактного вещества, и их неравномерное уплотнение, придающее костям пятнистый вид.

Передняя черепная ямка и скат уплощаются (платибазия); а позднее скат может смещаться вверх (базилярная импрессия).

Изменения костей таза зависят от соотношения резорбции и остеогенеза; характерно уплотнение костной ткани по верхней апертуре таза. На остеосклеротической стадии можно наблюдать равномерное уплотнение костей лицевого черепа, реже — позвонков. При этом тела позвонков могут напоминать слоновую кость (эбурнеация). Похожая картина наблюдается при лимфогранулематозе, но при нем пораженные позвонки не увеличиваются в размерах.

При атипичной картине поражения, особенно при подозрении на злокачественное новообразование, проводят КТ и МРТ. Сцинтиграфия костей с Тс-дифосфонатом помогает оценить распространенность болезни и решить вопрос о лечении, а также позволяет подтвердить диагноз в случае, если рентгенологическое исследование не позволяет прийти к определенному выводу.

Клиническая картина

Клинические проявления болезни зависят от ее распространенности, от того, какие кости поражены, и от наличия осложнений. Во многих случаях болезнь протекает бессимптомно и выявляется при рентгенологическом исследовании таза или позвоночника по другому поводу или при обнаружении высокой активности ЩФ в сыворотке. Иногда больные сами обращают внимание на утолщение и деформацию длинных трубчатых костей или хромоту, связанную с разной длиной ног.

При увеличении размеров черепа больной может заметить, что ему стал мал головной убор. Среди первых жалоб часто встречаются лицевая и головная боль, а также боль в спине и ногах. Обычно боль тупая, но может быть стреляющей или режущей. Боль в спине чаще всего локализуется в области поясницы и может иррадиировать в ягодицы или ноги.

Причиной боли могут быть раздражение надкостницы новообразованной костной тканью, деформация суставных поверхностей или вторичный деформирующий остеоартроз. Боль в ногах может быть связана с микропереломами компактного вещества бедренной или большеберцовой кости. Самая сильная боль наблюдается при образовании новых очагов остеолиза, которые можно выявить при сцинтиграфии. Кроме того, боль в ногах может возникать при поражении тазобедренного сустава, напоминающем деформирующий остеоартроз.

Для этого поражения характерны сужение суставной щели и костные разрастания по краям вертлужной впадины, приводящие к ее углублению. Иногда на сетчатке появляются ангиоидные полосы. Тугоухость может быть следствием отосклероза или сдавления преддверно-улиткового нерва во внутреннем слуховом отверстии.

Более серьезные неврологические нарушения возникают при платибазии и сдавлении ствола головного мозга. Сдавление спинного мозга, особенно в средней части грудного отдела позвоночника, может привести к нижней параплегии. Патологические переломы позвонков также могут вызвать повреждение спинного мозга.

Осложнения

В пораженных конечностях усиливается кровообращение. В измененной кости происходит разрастание сосудов, но патологоанатомические и функциональные исследования не подтвердили наличия артериовенозных свищей.

Помимо усиления кровотока в костной ткани, происходит расширение кожных сосудов пораженной конечности, которая становится горячей на ощупь. Если болезнь поражает не менее одной трети костей, усиление кровотока может привести к увеличению сердечного выброса, а изредка — к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. Но, как правило, заболевания сердца те же, что и у других людей того же возраста. На любой стадии болезни (но чаще всего на остеолитической) могут возникать патологические переломы.

Переломы костей ног часто бывают неполными (микропереломы) и множественными, как правило, они возникают на выпуклой стороне искривленной кости. Такие переломы могут возникнуть самопроизвольно или при незначительной травме; они сопровождаются сильной болью, но обычно срастаются, не оставляя тяжелых последствий.

Встречаются и более тяжелые виды переломов. Полные переломы чаще бывают поперечными, кость ломается так, как если бы она была куском мела. При этом может нарушиться хрупкое равновесие между остеогенезом и резорбцией кости со сдвигом в сторону резорбции; это может привести к повышению экскреции кальция с мочой и в редких случаях — к гиперкальциемии.

Экскреция кальция с мочой, как правило, остается нормальной, однако на остеолитической стадии она обычно повышается; возможно, именно этим объясняется повышенная частота мочекаменной болезни. Часто развивается вторичный деформирующий остеоартроз коленных и тазобедренных суставов. У мужчин, страдающих болезнью Педжета, часто развиваются гиперурикемия и подагра, иногда наблюдается обызвествление околосуставных тканей.

Саркома — грозное осложнение болезни Педжета. По-видимому, она встречается не чаще, чем в 1% случаев; по данным исследований на больших группах больных, заболеваемость саркомой выше при множественном поражении костей. Чаще всего саркома поражает бедренную и плечевую кости, кости мозгового и лицевого черепа, а также таз и, реже, позвонки.

При остеогенной саркоме, развившейся на фоне болезни Педжета, на рентгенограмме видны участки остеолиза — в отличие от лучевой остеогенной саркомы, при которой появляются участки остеосклероза. Примерно у 20% больных опухоли бывают множественными. Помимо остеогенной саркомы, встречаются также фибросаркома и хондросаркома. О развитии саркомы могут говорить жалобы на боль и отек пораженной конечности.

Распространенность и характер новообразования устанавливают с помощью КТ и МРТ, а активность и распространенность болезни Педжета у больных с саркомой — по активности ЩФ. Иногда рост саркомы приводит к резкому повышению активности ЩФ; в других же случаях (при локальных формах болезни Педжета) активность ЩФ может повышаться лишь незначительно. Прогноз при развитии саркомы неблагоприятный, операция часто оказывается неэффективной.

Химиотерапия, которую успешно используют при остеогенных саркомах у детей, не оказывает существенного влияния на выживаемость больных с остеогенной саркомой на фоне болезни Педжета. Репаративные гигантоклеточные гранулемы, напоминающие гигантоклеточные опухоли, могут разрушать окружающие ткани, но не дают метастазов.

Лечение

Большинству больных лечение не требуется, поскольку болезнь поражает отдельные кости и протекает бессимптомно.

Показания к лечению: постоянная боль в пораженных костях, сдавление нервов, быстро прогрессирующая деформация костей с нарушениями осанки или походки, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, гиперкальциемия, тяжелая гиперкальциурия с мочекаменной болезнью или без нее, повторные или несрастающиеся переломы костей, а также подготовка к большим ортопедическим операциям. НПВС (например, индометацин по 25 мг 3—4 раза в сутки) уменьшают боль, особенно при поражении тазобедренного сустава.

При сильной боли в тазобедренном или коленном суставе, которая не проходит при лечении анальгетиками, дифосфонатами или кальцитонином, стоит подумать о протезировании сустава. Эта операция часто дает прекрасные результаты, хотя при болезни Педжета повышается риск эктопического разрастания костной ткани вокруг протеза.

При искривлении большеберцовой кости производят остеотомию. После хирургического вмешательства для предотвращения гиперкальциурии и гиперкальциемии больного как можно раньше активизируют и рекомендуют ему обильное питье.

Дифосфонаты замедляют резорбцию костной ткани; они эффективны, безопасны и хорошо переносятся. Этидронат натрия в дозе до 20 мг/кг/сут умеренно снижает резорбцию костной ткани и вызывает улучшение самочувствия; однако у многих больных препарат недостаточно эффективен и, кроме того, может вызвать остеомаляцию. Поэтому сейчас отдают предпочтение не этидронату натрия, а дифосфонатам нового поколения, в частности алендронату натрия, памидронату натрия, ризедронату натрия и тилудронату натрия, которые более эффективны и не вызывают нарушений минерализации. Алендронат натрия примерно в 700 раз эффективнее, чем этидронат натрия. Все дифосфонаты связываются с гидроксиапатитом костной ткани, уменьшают его растворимость и угнетают функцию остеокластов. Кроме того, дифосфонаты второго поколения могут стимулировать остеобласты.

Алендронат натрия назначают в дозе 40 мг/сут в течение 6 мес; поскольку дифосфонаты плохо всасываются в ЖКТ, препарат принимают утром натощак за 30—60 мин до завтрака, запивая водой. При этом может появиться раздражение слизистой желудка и довольно редко — эзофагит.

Памидронат натрия назначают в дозе 30 мг/сут в течение 3 сут; его вводят в/в в 5% глюкозе или физиологическом растворе, а продолжительность инфузии должна быть не менее 4 ч. Обычно через несколько дней или недель заметно уменьшается экскреция гидроксипролина, пиридинолина и дезоксипиридинолина с мочой, а затем снижается активность ЩФ сыворотки. Могут возникать гриппоподобный синдром и лихорадка, но обычно они быстро проходят.

Одновременно с дифосфонатами следует назначать препараты кальция, по 1—1,5 г/сут в пересчете на кальций, и эргокальциферол или холекальциферол, 400 МЕ/сут. Нередко улучшение самочувствия больного и биохимических показателей после лечения дифосфонатами сохраняется больше года. Чтобы оценить необходимость повторного курса лечения, нужно раз в три месяца осматривать больного и определять активность ЩФ. Рентгенологическое исследование, проводимое один раз в полгода, позволяет увидеть, как проходит заживление очагов остеолиза под действием лечения.

Можно с уверенностью сказать, что кальцитонин уступает или уже уступил свое место в лечении тяжелой болезни Педжета дифосфонатам, например алендронату или памидронату натрия, Однако кальцитонин можно использовать для лечения больных, которые не переносят алендронат натрия из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ или хотели бы обойтись без в/в введения памидроната натрия.

На фоне длительного применения при болезни Педжета кальцитонина лосося, а также свиного и человеческого кальцитонина снижается активность ЩФ в плазме и уменьшается экскреция гидроксипролина с мочой. Кальцитонин в большей или меньшей степени устраняет боли в костях, так как тормозит формирование патологических очагов, способствует замещению измененных участков кости нормальной пластинчатой костной тканью, а также обладает центральным обезболивающим действием.

Кроме того, кальцитонин уменьшает неврологические нарушения и снижает сердечный выброс. У некоторых больных развивается вторичная резистентность к свиному кальцитонину и кальцитонину лосося, возможно, вследствие образования нейтрализующих антител.

Как правило, эффективность человеческого кальцитонина в таких случаях сохраняется. У других больных снижение чувствительности к кальцитонину связано с вторичным гиперпаратиреозом, хотя этим невозможно объяснить все случаи неэффективности препарата. Возможно, кальцитонин прежде всего показан тем больным, которые жалуются на боли в костях, не связанные с поражением суставов.

Кальцитонин лосося вводят п/к в дозе 50—100 МЕ/сут. В большинстве случаев частоту инъекций со временем удается снизить до трех раз в неделю. В тяжелых случаях активность ЩФ снижается, но не до нормальной. Через несколько недель или месяцев после отмены кальцитонина болезнь снова начинает прогрессировать.

Некоторые больные жалуются на чувство жара или тошноту, которые возникают через полчаса или несколько часов после инъекции и могут появляться как в начале лечения кальцитонином, так и после нескольких месяцев или даже лет его применения. Причина подобных явлений неясна, но иногда они бывают настолько тяжелыми, что приходится прерывать лечение. Препараты кальцитонина выпускают еще и в виде аэрозолей для интраназального применения, в этом случае кальцитонин назначают в дозе 200 МЕ/сут.

Хотя дифосфонаты и кальцитонин прежде всего тормозят резорбцию костей, при этом подавляется и остеогенез. В результате метаболизм костной ткани замедляется, причем процессы остеогенеза и резорбции по-прежнему соответствуют один другому. По мере замедления метаболизма расположение коллагеновых волокон в органическом матриксе кости становится более упорядоченным, почти как в нормальной костной ткани.

Противоопухолевые антибиотики — пликамицин и дактиномицин — при болезни Педжета в настоящее время почти не применяют из-за их высокой токсичности.

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *