Home / Эндокринология / Биохимия гормонов: синтез, запасание, секреция, транспорт, инактивация, выведение

Биохимия гормонов: синтез, запасание, секреция, транспорт, инактивация, выведение

Связь между клетками многоклеточного организма обеспечивается эндокринной, нервной и иммунной системами. Эти регуляторные системы функционально дополняют друг друга и действуют согласованно. Например, норадреналин вырабатывается в нейронах и мозговом веществе надпочечников. В одном случае он является медиатором, а в другом — гормоном. Нервная система регулирует секрецию эстрогенов, андрогенов, инсулина; в свою очередь, эстрогены и андрогены тормозят секрецию гонадо-либерина в гипоталамусе, а инсулин стимулирует обмен глюкозы в ЦНС. Эндокринная и нервная системы влияют на иммунитет, а цитокины — на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Функции нервной, эндокринной и иммунной систем координируются гипоталамусом. Исследование взаимоотношений между регуляторными системами — одна из новых и интересных задач эндокринологии, но главными ее предметами по-прежнему остаются синтез, секреция и действие гормонов, а также причины и механизмы нарушений этих процессов.

Изначально гормонами называли вещества, которые синтезируются в эндокринных железах, секретируются в кровь и действуют как химические сигналы на другие, удаленные органы. Однако гормоны вырабатываются не только в эндокринных железах. Например, ангиотензины II и III образуются непосредственно в крови. Тестостерон у женщин и эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин вырабатываются как в половых железах, так и в периферических тканях из циркулирующих предшественников. Некоторые гормоны попадают в кровоток лишь в следовых количествах (как, например, гипоталамические либерины и статины, секрети-рующиеся в воротную систему гипофиза). Инсулин и дигидротестостерон влияют не только на удаленные клетки-мишени (эндокринный механизм), но и на близлежащие клетки (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами синтезируются (аутокринный механизм). Другие гормоны, например фактор регрессии мюллеровых протоков, действуют преимущественно паракринно.

Синтез

Приблизительно 150 известных гормонов можно разделить на 3 группы: пептиды и их производные, стероиды, амины.

Продукт генов пептидных гормонов — не сами эти гормоны, а их предшественники — прогормоны. В ходе процессинга прогормоны превращаются в зрелые гормоны, распознаваемые клетками-мишенями. Процессинг включает отщепление аминокислот от прогормона и другие модификации. Например, при созревании ПТГ происходит двухэтапное укорочение прогормона: препроПТГ (содержащий 115 аминокислот) -> проПТГ (90 аминокислот) -» зрелый ПТГ (84 аминокислоты). Процессинг тиреоидных гормонов включает йодирование тирозиновых остатков в тиреоглобу-лине, его протеолиз и образование Т4 и Т3. Особенность пептидных гормонов состоит в том, что их синтез контролируется одними, а процессинг—другими генами. Пептидные гормоны, состоящие из нескольких субъединиц, могут кодироваться одним или несколькими генами. Так, обе цепи инсулина образуются из одного прогормона — проинсулина. Напротив, субъединицы ЛГ кодируются разными генами. Один и тот же прогормон (например, проопиомеланокортин) в разных клетках может превращаться в разные гормоны в зависимости от способа процессинга. Другой путь образования разных гормонов, кодируемых одним геном, — альтернативный сплайсинг. Транскрипты гена кальцитонина в разных тканях могут превращаться в мРНК кальцитонина либо в мРНК кальцитониноподобного пептида. Пептидные гормоны могут вырабатываться эктопически опухолями неэндокринного происхождения, например раком легкого, и, в небольших количествах, нормальными неэндокринными клетками.

Надпочечниковые стероиды и половые гормоны образуются из холестерина, а эндогенные формы витамина D — из провитамина D3. Превращение этих предшественников в конечные продукты включает несколько реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом. Например, для превращения холестерина в эстрадиол требуется по меньшей мере 6 ферментов (и, следовательно, 6 разных генов). Поскольку в образовании одного конечного продукта участвуют несколько генов, стероиды редко вырабатываются опухолями неэндокринного происхождения. Вместе с тем многие нормальные и опухолевые клетки, не способные синтезировать стероиды из холестерина, содержат отдельные ферменты стероидогенеза. Так, нормальные липоциты и клетки хориокарциномы могут превращать андрогены в эстрогены, а клетки почек способны синтезировать 11-дезоксикортикостерон из прогестерона.

Синтез аминов, так же как и синтез стероидов, включает несколько этапов, но предшественниками служат аминокислоты. Например, тирозин — это предшественник катехоламинов, а триптофан — серотонина.

Запасание

Как правило, эндокринные железы не способны запасать большие количества гормонов. Например, яички секретируют 93%, а запасают менее 7% тестостерона, причем этот запас обновляется несколько раз в сутки. Даже если в эндокринных клетках имеются специальные запасающие органеллы, количество гормона в них невелико. Так, в секреторных гранулах р-клеток островков поджелудочной железы имеется резерв инсулина, достаточный лишь для кратковременного действия. Напротив, в нервных окончаниях содержится запас норадреналина, которого хватает на несколько дней. Ограниченное запасание гормонов обусловлено особенностями их строения. Молекулы зрелых стероидных гормонов слишком полярны, чтобы растворяться в липидах, а пептидные гормоны и амины не могут связываться с внутриклеточными белками. Из этих правил, однако, есть исключения: в щитовидной железе содержится двухнедельный запас тиреоидных гормонов в виде тиреоглобулина, а в составе липидов печени могут запасаться значительные количества предшественников витамина D.

Секреция

Гормоны секретируются в кровь путем простой диффузии (стероиды), экзоцитоза (инсулин, глюкагон, прол актин, СТГ) или путем превращения нерастворимых предшественников в растворимые продукты (Т4 и Т3).

Поскольку запасающая способность эндокринных клеток ограничена, скорость секреции большинства гормонов соответствует скорости их синтеза. При этом гормоны аденогипофиза повышают как скорость синтеза, так и скорость секреции гормонов желез-мишеней. Если гормон запасается в секреторных гранулах, то вслед за выбросом гормона ускоряется его синтез. Этим объясняется двухфазное высвобождение инсулина после инфузии глюкозы. Скорость секреции многих гормонов регулируется нервной системой, зависит от возраста и различается во время сна и бодрствования, причем изменения скорости секреции пропорциональны изменениям скорости синтеза.

Секреция гормонов может быть ритмической, с периодом от минут до часов (ультрадианный ритм), около суток (циркадианный ритм) или месяцев и даже лет (инфрадиан-ный ритм). Например, выбросы ЛГ и ФСГ происходят им-пульсно — каждые 30—90 мин, при этом амплитуда выбросов меняется на протяжении суток. Секреция АКТГ (и кортизола) характеризуется суточным ритмом, а периодичность секреции Т4 и Т3 значительно превышает 24 ч. Не выяснено, какие локальные факторы — изменения скорости синтеза гормона, изменения гемодинамики или другие — влияют на ритм секреции, но задает его в большинстве случаев ЦНС. Не всегда понятно физиологическое значение импульсной секреции, но известно, что от частоты и амплитуды выбросов гормона зависит его действие. Так, многократное введение гонадолиберина (имитирующее импульсную секрецию) стимулирует периодические выбросы ЛГ, а непрерывная инфузия подавляет секрецию Л Г. Изменение частоты или амплитуды ритма секреции гормонов— важный диагностический признак. Например, уже на ранней стадии гипофизарного синдрома Кушинга теряется суточный ритм секреции кортизола, а при нервной анорексии нарушается импульсная секреция гонадолиберина. Кроме того, ритм секреции гормона необходимо учитывать при планировании и оценке результатов лабораторных исследований.

Транспорт

Гормоны переносятся к клеткам-мишеням и к местам инактивации кровью, лимфой и межклеточной жидкостью. Особенности транспорта гормонов зависят прежде всего от их растворимости в воде. Наилучшей растворимостью обладают амины и негликозилированные пептидные гормоны (СТГ, пролактин), поэтому для них не требуются транспортные белки. По этой же причине такие гормоны быстро исчезают из кровотока (Т1/2 = 3—7 мин). Гликолротеидные гормоны (ЛГ, ФСГ, ХГ) также переносятся плазмой без участия транспортных белков, но Т1/2 у них более продолжительный. Чем хуже растворим гормон в воде, тем большую роль в его транспорте играют белки плазмы. Например, тиреоидные гормоны и стероиды транспортируются преимущественно в связанной с белками форме. Один и тот же гормон может связываться с разными транспортными белками. Так, тестостерон переносится глобулином, связывающим половые гормоны, андрогенсвязывающим белком и альбумином, а Т4 — тироксинсвязывающим глобулином и транстиретином. Гормоны, связанные с транспортными белками, не проникают в клетки-мишени и не взаимодействуют с рецепторами. Комплекс гормона с белком — это депо, из которого гормон высвобождается при снижении концентрации свободного гормона в плазме. Кроме того, транспортный белок играет роль буфера, смягчающего резкие колебания концентраций свободного гормона.

Концентрации свободного и связанного гормона в плазме зависят от скорости его секреции, а также от концентрации и аффинности транспортного белка (белков). По содержанию свободного гормона далеко не всегда можно судить о количестве гормона, реально действующего на клетки-мишени. Во-первых, комплексы гормона с низкоаффинными белками, например с альбумином, быстро диссоциируют по мере диффузии свободного гормона из капилляров в ткани. Следовательно, в капиллярах концентрация гормона, действующего на клетки-мишени, приблизительно равна сумме концентраций свободного гормона и гормона, связанного с низкоаффинными белками. Во-вторых, доступность гормона для клеток-мишеней зависит не только от концентрации и аффинности транспортных белков, но и от количества и состояния рецепторов гормона на клетках-мишенях. Кроме того, на клетках и в межклеточном веществе могут присутствовать и другие белки, связывающие гормон.

Только свободный гормон взаимодействует с рецепторами и участвует в механизме отрицательной обратной связи. Поэтому колебания уровня транспортного белка не приводят к эндокринной патологии, если остальные звенья механизма обратной связи не нарушены. Так, значительные изменения уровня тироксинсвязывающего глобулина не сопровождаются ни гипотиреозом, ни тиреотоксикозом. При возрастании уровня этого белка концентрация свободного и связанного с альбумином Т4 снижается, но в ответ усиливается секреция ТТГ. Последний стимулирует секрецию Т4, которая продолжается до тех пор, пока тироксинсвязывающий глобулин не насытится Т4 и уровень свободного Т4 не вернется к норме. При снижении уровня тироксинсвязывающего глобулина происходят обратные процессы.

Если синтез гормона не регулируется по принципу отрицательной обратной связи или если механизм регуляции не действует, изменения уровня транспортного белка могут привести к эндокринным нарушениям. Например, у женщин продукция тестостерона в яичниках практически не зависит от его концентрации в плазме. Поэтому при синдроме поликистозных яичников снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, приводит к возрастанию концентрации свободного тестостерона и к вирилизации. Избыток тироксинсвязывающего глобулина у больных с гипотиреозом уменьшает концентрацию свободного Т4 и может быть причиной неэффективности левотироксина.

Инактивация и выведение

Концентрация гормона в плазме Ср зависит от скорости его секреции Rs и от величины суммарного клиренса С1:

С= R/ С1

Суммарный клиренс складывается из клиренсов гормона для всех органов, где гормон элиминируется или инактивируется. Небольшие количества гормонов выводятся в неизмененном виде с мочой или желчью. Большая же часть разрушается или инактивируется в клетках-мишенях, печени и почках. Пептидные гормоны расщепляются протеазами, главным образом в клетках-мишенях. Катаболизм тиреоидных гормонов и стероидов происходит как в клетках-мишенях, так и в печени. При этом образуются метаболиты, растворимые в моче или желчи. Тиреоидные гормоны дейодируются, дезаминируются и образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и фосфоаденилилсульфатом. Стероиды восстанавливаются, гидроксилируются и также превращаются в глю-куронидные и сульфатные конъюгаты. Часть конъюгатов гидролизуется в ЖКТ, при этом гормоны вновь поступают в кровь. Важнейшая черта катаболизма гормонов заключается в том, что для любого из них обязательно имеется несколько путей инактивации и выведения.

Изменения суммарного клиренса гормона не приводят к эндокринной патологии, если механизм обратной связи не нарушен. Например, при тяжелой печеночной недостаточности и при гипотиреозе инактивация глюкокортикоидов в печени замедляется, но уровень кортизола в плазме повышается лишь кратковременно, поскольку его избыток быстро тормозит секрецию АКТГ. Таким образом, нормальный уровень кортизола поддерживается за счет снижения скорости его секреции. Наоборот, при ускорении печеночной инактивации глюкокортикоидов (при тиреотоксикозе) секреция кортизола усиливается до тех пор, пока не восстановится его нормальный уровень в плазме.

Хотя изменения суммарного клиренса сами по себе не вызывают ни избытка, ни дефицита гормонов, они могут спровоцировать или обострить эндокринную патологию. Например, тиреотоксикоз у больных с недостаточным резервом кортизола может привести к гипоадреналовому кризу из-за ускорения инактивации глюкокортикоидов в печени. Изменения суммарного клиренса влияют и на фармакокинетику экзогенных гормонов. Так, обычные дозы глюкокортикоидов могут вызвать синдром Кушинга у больных с гипотиреозом или печеночной недостаточностью. В таких случаях дозу приходится уменьшить. Напротив, у больных с тиреотоксикозом дозу глюкокортикоидов нужно увеличивать.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *