Home / Эндокринология / Акромегалия и гигантизм: этиология, причины, патогенез, диагностика, лечение

Акромегалия и гигантизм: этиология, причины, патогенез, диагностика, лечение

Клиническая картина. Избыток СТГ у взрослых вызывает акромегалию — разрастание костей и мягких тканей. Эта хроническая болезнь развивается медленно, постепенно прогрессирует и ведет к инвалидизации. Причиной почти всегда является соматотропинома. Акромегалия с равной частотой поражает мужчин и женщин, обычно в среднем возрасте. Это редкая болезнь: распространенность составляет 5—7 на 100 000, а заболеваемость — 3—4 случая на 1 млн населения в год. Истинная распространенность акромегалии может быть и выше, поскольку распознают ее далеко не всегда. У молодых больных соматотропиномы характеризуются более агрессивным течением, поэтому симптомы могут нарастать быстро. Избыток СТГ у детей (до закрытия эпифизарных зон роста) приводит к гигантизму.

Внешность больных акромегалией настолько типична, что они больше походят друг на друга, чем на ближайших родственников. Почти всегда увеличиваются кисти, стопы, окружность головы и язык, огрубляются черты лица. Из-за роста нижней челюсти появляется прогнатия, увеличиваются промежутки между зубами. Голос может быть гулким (из-за гипертрофии желудочков гортани и увеличения придаточных пазух носа) или хриплым (из-за роста хрящей гортани). Кожа влажная, жирная и плотная, что особенно заметно при рукопожатии. Характерны глубокие кожные складки, мягкие фибромы, acanthosis nigricans.

Клинические проявления акромегалии

Органы и системы Жалобы Объективные признаки
Общее состояние Утомляемость.

Потливость.

Непереносимость жары.

Прибавка в весе

Конечности, кожа и подкожная клетчатка Увеличение кистей и стоп. Огрубление черт лица. Жирная кожа. Гипертрихоз Кожа влажная, теплая, отечная (эти изменения хорошо ощущаются при рукопожатии), нередки мягкие фибромы.Глубокие кожные складки.

Acanthosis nigricans.

Утолщение мягких тканей на пятке

Голова Головная боль Увеличение околоушных слюнных желез, выступающие лобные бугры
Глаза Ухудшение зрения Нарушения полей зрения
Нос, ротовая полость, гортань, глотка, придаточные пазухи носа Заложенность придаточных пазух носа.Увеличение языка. Нарушение прикуса. Изменение голоса Следы зубов на языке.

Расширение межзубных промежутков. Прогнатия

Зоб.

Обструктивные апноэ во сне. Гипертрофия желудочков гортани

Сердечно-сосудистая система Одышка Артериальная гипертония. Кардиомегалия.

Гипертрофия левого желудочка

Мочеполовая система Снижение полового влечения. Импотенция.

Олигоменорея.

Бесплодие.

Мочекаменная болезнь

Нервная система Парестезии.

Сонливость

Синдром запястного канала
Опорно-двигательный аппарат Мышечная слабость. Боль в суставах (плечевых, коленных), боль в спине Проксимальная миопатия. Деформирующий остеоартроз

Больные редко обращаются к врачу по поводу изменений внешности. Их беспокоят более тяжелые проявления болезни: слабость, утомляемость, потливость (обусловлена повышением основного обмена), гаперсомния (может быть вызвана частыми обструктивными апноэ во сне), сильные головные боли. У большинства больных имеются неврологические нарушения: парестезия в конечностях, туннельные нейропатии (чаще всего синдром запястного канала). Дегенерация и склероз мышечной ткани приводят к слабости мышц, в первую очередь — спины и плечевого пояса. Разрастание костей и суставных хрящей служит причиной деформирующего остеоартроза и артралгий. Чаще всего поражаются суставы руки и коленные суставы.

Возможен кифосколиоз, изредка — стеноз позвоночного канала. Примерно у трети больных отмечается артериальная гипертония с низкой активностью ренина плазмы и низким уровнем альдостерона; причина — увеличение объема плазмы и снижение почечной экскреции натрия под влиянием СТГ. Почти у всех больных с артериальной гипертонией и у половины больных с нормальным АД имеется гипертрофия левого желудочка. Поэтому даже в отсутствие болезни сердца может возникнуть сердечная недостаточность. Существование особой «акромегалической» кардиомиопатии не доказано.

Может встречаться аменорея (с гиперпролактинемией или без нее), нередко отмечаются гирсутизм и галакторея. Размеры многих внутренних органов, например печени и почек, увеличиваются, но функция их не нарушается. Примерно у 40% больных развивается зоб, обусловленный пролиферацией тироцитов под влиянием ИФР-I. Тиреотоксикоз возникает у 3—7% больных. У 30% больных встречается паховая грыжа, а еще 30% жалуются на боль в животе. У 15% обнаруживаются полипы носа и менее чем у 10% — аневризмы церебральных артерий.

Средняя продолжительность жизни при нелеченной акромегалии понижена, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений мозгового кровообращения, хронических и острых заболеваний легких и злокачественных новообразований повышена. Значительно повышается смертность при сопутствующем сахарном диабете. У больных с мягкими фибромами увеличен риск полипоза и рака толстой кишки, поэтому им показана колоноскопия. Своевременное выявление и лечение акромегалии существенно увеличивает продолжительность жизни и снижает смертность.

Метаболические нарушения

Инсулинорезистентность наблюдается у 80%, нарушение толерантности к глюкозе — у 20—40%, сахарный диабет—у 13—20% больных. Часто встречается гиперкальциурия, обусловленная повышением уровня l,25(OH)2D3 в плазме; примерно у 20% больных образуются мочевые камни. Если обнаружена гиперкальциемия, следует заподозрить первичный гиперпаратиреоз (поскольку уровень кальция не зависит от СТГ, но зависит от ПТГ) и обследовать больного на предмет выявления МЭН типа I. У половины больных повышен уровень фосфата в плазме, что объясняется усилением канальцевой реабсорбции фосфата под влиянием избытка СТГ. Примерно у 50% больных имеется гиперпролактинемия. Это главная причина галактореи, аменореи и снижения полового влечения и потенции.

Этиология и патогенез

Почти у всех больных акромегалией или гигантизмом выявляются соматотропиномы с четкими очертаниями. Они обычно локализуются в латеральных отделах аденогипофиза, то есть там, где сосредоточено больше всего соматотропных клеток. В единичных случаях опухоли обнаруживаются вне аденогипофиза вдоль путей роста кармана Ратке, например в клиновидной пазухе или около глотки.

Как правило, уровень СТГ прямо пропорционален размеру соматотропиномы, причем у молодых больных опухоли растут быстрее и секретируют больше СТГ. На момент постановки диагноза 75% опухолей представляют собой макроаденомы, но лишь у 30% макроаденом диаметр превышает 2 см. В этом отношении соматотропиномы отличаются от пролактином (66% пролактином в момент выявления оказываются микроаденомами). Мелкие соматотропиномы легче поддаются лечению, поэтому при малейших клинических проявлениях акромегалии рекомендуется подробное обследование.

Соматотропиномы могут прорастать за пределы турецкого седла. Такие опухоли называют инвазивными. Злокачественные соматотропиномы встречаются редко. Этот диагноз ставят только в тех случаях, когда имеются отдаленные метастазы.

В подавляющем большинстве случаев акромегалия имеет первичное аденогипофизарное происхождение, то есть обусловлена соматотропиномой. Почти всегда соматотропинома имеет моноклональную природу (происходит из одной клетки). У многих больных обнаружены мутации, ведущие к трансформации соматотропных клеток и гиперсекреции СТГ. Примерно в 40% соматотропином выявляется мутация гена α-субъединицы белка Gs. Этот белок сопряжен с мембранными рецепторами и в норме активируется при взаимодействии лигандов с рецепторами. Активация заключается в присоединении ГТФ к α-субъединице. Активированный Gs стимулирует аденилатциклазу. В результате в клетке повышается уровень цАМФ и запускаются синтез СТГ и пролиферативные процессы. Нормальная α-субъединица Gs обладает собственной ГТФазной активностью, что препятствует непрерывному образованию цАМФ. Мутантная α-субъединица лишена ГТФазной активности и постоянно стимулирует аденилатциклазу, что приводит к ускорению пролиферации соматотропньгх клеток и нерегулируемой секреции СТГ.

Другая причина трансформации соматотропных клеток — делеция сегмента 11q13. В этом сегменте расположен ген — супрессор опухолевого роста, кодирующий белок мэнин, который регулирует пролиферацию клеток нервного гребня. Недостаточность мэнина приводит к гиперплазии или опухолевой трансформации этих клеток. Делеции сегмента llql3 обнаруживаются как при изолированной акромегалии, так и при МЭН типа I.

Первичное аденогипофизарное происхождение акромегалии подтверждается также снижением уровня соматолиберина в плазме. Однако в отдельных случаях болезнь может быть вызвана избыточной продукцией соматолиберина или недостаточной продукцией соматостатина в гипоталамусе либо эктопической секрецией соматолиберина или СТГ.

Акромегалия, вызванная избытком соматолиберина, встречается крайне редко (менее 1% случаев) и клинически неотличима от акромегалии, вызванной соматотропиномой. Избыток соматолиберина следует заподозрить в тех случаях, когда при гистологическом исследовании выявляется не соматотропинома, а гиперплазия соматотропных клеток. Эктопическим источником соматолиберина чаще всего оказываются карциноид бронхов или опухоль из островковых клеток, но могут быть и мелкоклеточный рак легкого, медуллярный рак щитовидной железы, карциноид тонкой кишки или тимуса. Многие опухоли, секретирующие соматолиберин, образуют также АКТГ и вызывают эктопический синдром Кушинга. Соматолиберин может вырабатываться гипоталамическими ганглионевромами, гамартомами и глиомами. Обычно при акромегалии уровень соматолиберина не определяют, и обращаются к этому исследованию, только если обнаружены гиперплазия соматотропных клеток или негипофизарная опухоль.

Есть несколько сообщений об эктопических источниках СТГ у больных акромегалией. В одном случае таким источником оказалась опухоль из островковых клеток массой 420 г. По-видимому, скорость секреции СТГ этой опухолью была очень низкой (поскольку соматотропиномы имеют гораздо меньшую массу, но секретируют СТГ в количестве, вызывающем акромегалию).

Диагностика. Отдельные симптомы акромегалии появляются в среднем за 9 лет до постановки диагноза. За это время больные обращаются к разным врачам с теми или иными жалобами, но акромегалия остается нераспознанной, поскольку лишь немногие врачи способны заподозрить болезнь на ранней стадии ее развития. Диагноз чаще устанавливает врач, впервые увидевший больного, а не семейный врач, наблюдавший его многие годы. Важнейший признак акромегалии — изменение черт лица, поэтому стоит попросить больного принести его старые фотографии.

Клинический диагноз акромегалии подтверждают лабораторными исследованиями. Однократные или повторные измерения базального уровня СТГ в плазме малоинформативны, поскольку уровень СТГ может быть повышен и у здоровых людей (особенно у женщин), при декомпенсированном сахарном диабете, почечной недостаточности, стрессе. Самые надежные исследования — это проба с глюкозой и измерение уровня ИФР-1 в плазме. В норме через 60-120 мин после приема внутрь 50—100 г глюкозы концентрация СТГ в плазме падает до очень низких значений (менее 2 мкг/л). У большинства больных акромегалией концентрация СТГ после приема глюкозы превышает 10 мкг/л, у некоторых находится в пределах 2—5 мкг/л и очень редко оказывается ниже 2 мкг/л.

Уровень ИФР-1 при акромегалии повышен всегда и коррелирует с тяжестью клинических про-явленийдаже при базальной концентрации СТГ менее 10 мкг/л. Ложноотрицательные результаты измерения ИФР-1 могут быть получены у истощенных больных, при неправильном сравнении с возрастными нормами (особенно у больных пубертатного возраста), при использовании ненадежных диагностических наборов. Надо помнить, что при концентрациях СТГ более 20 мкг/л выработка ИФР-1 тормозится, но остается на устойчиво высоком уровне. При этом даже резкое падение концентрации СТГ не сопровождается снижением уровня ИФР-1 — он начинает уменьшаться только после того, как концентрация СТГ становится меньше 20 мкг/л. Этим иногда объясняется неэффективность лечения.

Уровень СТГ у больных акромегалией колеблется на протяжении суток, но никогда не бывает неизмеримо малым (как у здоровых). Инфузия инсулина или аргинина стимулирует секрецию СТГ так же, как в норме, а реакция на соматолиберин у большинства больных усилена. Инфузия соматостатина подавляет секрецию СТГ, но не так сильно, как в норме. В отличие от нормальных соматотропных клеток клетки соматотропином реагируют на необычные стимулы. Например, тиролиберин стимулирует секрецию СТГ у 80%, а гонадолиберин — у 10—15% больных. Стимуляторы дофаминовых рецепторов усиливают секрецию СТГ у здоровых людей, но подавляют ее у большинства больных акромегалией.

ИФР-1 содержится в плазме главным образом в виде комплексов с ИФР-связывающими белками, среди которых преобладает ИФР-связываюший белок типа 3. При повышении уровня СТГ продукция этого белка усиливается, поэтому измерение его концентрации в плазме помогает оценить функцию соматотропных клеток.

Проба с глюкозой и измерение уровня ИФР-1 показаны всем больным с макроаденомами гипофиза. У отдельных больных с макроаденомами и повышенными уровнями СТГ и ИФР-1 клинические проявления акромегалии отсутствуют. Этот феномен пока не объяснен. В таких случаях макроаденому называют бессимптомной соматотропиномой.

Когда диагноз акромегалии подтвержден, переходят к рентгенологическим исследованиям. У 90% больных опухоль гипофиза обнаруживается как при прицельной рентгенографии турецкого седла, так и при обзорной рентгенографии черепа. Однако для точного определения размеров опухоли и планирования лечения необходима МРТ.

На обзорных рентгенограммах черепа видны и другие признаки акромегалии: утолщение и уплотнение костей, увеличение придаточных пазух носа, разрастание воздушных ячеек сосцевидных отростков, прогнатия. При рентгенографии выявляются также увеличение тел позвонков, выросты на их передней поверхности, утолщение дистальных фаланг пальцев рук и ног, утолщение и удлинение ребер и ключиц, искривление бедренных костей и костей голени. Толщина мягких тканей на пятке превышает 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин.

Исключают гиперпролактинемию (обусловленную сдавлением ножки гипофиза либо смешанной аденомой, секретирующей пролактин вместе с СТГ). Оценивают секрецию других гипофизарных гормонов, поскольку опухоль может сдавливать нормальную ткань гипофиза и вызывать гипопитуитаризм. Крупные соматотропиномы нередко приводят к нарушениям полей зрения и поражениям глазодвигательных и отводящих нервов. Акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и опухолями из островковых клеток (МЭН типа I), реже — с феохромоцитомой и гиперальдостеронизмом. Для акромегалии характерна гиперсекреция α-субъединицы гликопротеидных гормонов. Повышение уровня α-субъединицы после лечения соматотропиномы указывает на рецидив опухоли.

Лечение

Задачи лечения: 1) нормализовать уровни СТГ и ИФР-1; 2) прекратить рост опухоли либо уменьшить ее объем; 3) предупредить гипопитуитаризм. Ранее акромегалию считали излеченной при концентрации СТГ менее 5 мкг/л, однако было установлено, что при концентрации СТГ между 2 и 5 мкг/л сохраняются симптомы акромегалии и повышенный уровень ИФР-1. Сегодня используется более жесткий критерий излечения: концентрация СТГ должна быть менее 2 мкг/л при нормальном уровне ИФР-1.

Хирургическое лечение

Транссфеноидальная аденомэктомия быстро нормализует уровень СТГ, во многих случаях позволяет добиться полного излечения и считается методом выбора. Анестезиолога предупреждают, что анатомические изменения челюстей, языка, надгортанника и гортани могут затруднить интубацию трахеи. Уровень СТГ снижается уже через несколько часов после операции, и потому разрастания мягких тканей (но не костей) исчезают еще до выписки больного.

Результат операции определяется полнотой удаления опухоли и, следовательно, зависит от ее исходных размеров. Частота излечения при микроаденомах достигает 80%, а при макроаденомах (диаметр более 1 см) — не превышает 50%. Важный прогностический признак — уровень СТГ перед операцией. По данным опытных хирургов, операция дает хороший результат (уровень СТГ после операции менее 5 мкг/л) у 75% больных с предоперационным уровнем СТГ менее 40 мкг/л и у 30—35% больных с предоперационным уровнем СТГ более 40 мкг/л. Однако если использовать более жесткий критерий эффективности операции (уровень СТГ после операции менее 2 мкг/л при нормальном уровне ИФР-1), то частота излечения оказывается в пределах 20—40%. Становится понятным, почему реальная частота рецидивов акромегалии существенно превышает ожидаемую.

Риск рецидива увеличен и в тех случаях, когда после операции введение тиролиберина стимулирует секрецию СТГ (даже у больных с нормализовавшимся уровнем СТГ). Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином позволяют предсказать их поведение после хирургического лечения. Опухоли из клеток, содержащих мало секреторных гранул, обычно рецидивируют быстрее, чем опухоли с многочисленными гранулами. Иногда после аденомэктомии наблюдаются выбросы СТГ.

Эти выбросы могут свидетельствовать о наличии остаточной опухоли. Другие причины выбросов: предшествующая дисфункция гипоталамуса, повреждение гипоталамуса во время операции, высвобождение СТГ из комплексов со связывающими белками, эктопическая продукция СТГ или соматолиберина. У 10—20% больных с макроаденомами после операции возникает гипопитуитаризм. С другой стороны, у 10% больных, исходно страдавших гипопитуитаризмом, функция гипофиза после операции восстанавливается.

Лучевая терапия

При безуспешном медикаментозном и хирургическом лечении, при затрудненном оперативном доступе к опухоли, при противопоказаниях к хирургическому лечению и при отказе больного от операции показана лучевая терапия акромегалии. Уровень СТГ после лучевой терапии снижается очень медленно, поэтому вскоре после облучения начинают медикаментозное лечение и проводят его до нормализации уровней СТГ и ИФР-1.

Облучение тяжелыми частицами дает хорошие результаты, но противопоказано при супраселлярном росте опухоли. Эффект развивается медленно. В современной медицине применяют направленное облучение протонным пучком с помощью  циклотрона. При этом в центре аденомы формируется так называемый пик Брэгга (максимум поглощения энергии протонов и ионизации ткани), и поглощенная доза достигает 140 Гр. Проспективное исследование группы больных (средний уровень СТГ до лечения составил 60 мкг/л) показало, что уровень СТГ становится меньше 5 мкг/л через 2 года после облучения у 29% больных, через 4 года — у 40%, через 10 лет— у 75% и через 20 лет — у 92% больных.

После рентгеновского облучения области гипофиза (45 Гр за 5 нед) уровень СТГ снижается очень медленно. Обычно он уменьшается в 2 раза через 1—3 года (в среднем через 2 года). Через 5 лет уровень СТГ становится ниже 5 мкг/л у 50%, а через 10 лет — у 70% больных. Через 10—15 лет уровень СТГ падает ниже 2,5 мкг/л у 40% больных и ниже 1 мкг/л — у 20%. Пока не установлено, как изменяется уровень ИФР-1. Риск гипопитуитаризма после обычного рентгеновского облучения очень высок: в заместительной гормонотерапии нуждаются 50% больных. Считается, что гипопитуитаризм вызван повреждением гипоталамуса. Этого пытаются избежать, применяя направленное облучение тяжелыми частицами или γ-частицами в высоких дозах (40—70 гр). В последнем случае используют гамма-нож — установку, заряженную 60Со, дающую много (до 200 и более) пучков излучения. Установка снабжена коллиматорами — приспособлениями, которые совмещают пучки на мишени. При таком способе облучения вся доза может быть подведена к опухоли за один сеанс и в 2—3 раза превосходит дозу, получаемую за весь курс рентгеновского облучения. Однократное направленное облучение γ-частицами удобнее для больного и врачей, чем курс рентгеновского облучения, однако убедительных данных о его преимуществах (большей эффективности, меньшем риске гипопитуитаризма) пока нет.

Медикаментозное лечение

Обычно применяют бромокриптин. Его длительный прием внутрь в дозе 20—60 мг/суг вызывает улучшение почти у 90% больных. У многих уменьшаются кисть и толщина пальцев, облегчается течение сахарного диабета. Однако только у 35% больных уровень СТГ становится ниже 10 мкг/л и лишь у 21% — ниже 5 мкг/л. Уровень ИФР-1 нормализуется всего у 8% больных. Регрессия соматотропиномы наблюдается редко. Поэтому бромокриптин используют главным образом как дополнительное средство после аденомэктомии, а также после лучевой терапии (в течение периода, необходимого для проявления эффекта облучения). Его преимущество перед октреотидом заключается в том, что бромокриптин принимают внутрь.

Синтетический аналог соматостатина октреотид более эффективен, чем бромокриптин, но из-за необходимости ежедневных многократных п/к инъекций его применяют реже. Октреотид снижает уровень СТГ до концентраций менее 5 мкг/л и нормализует уровень ИФР-1 у половины больных У 30—50% больных наблюдается умеренная регрессия аденомы. Обычно октреотид вводят 3 раза в сутки в дозе 100—200 мкг, но разовая доза колеблется от 50 до 250 мкг, а число инъекций — от 2 до 4.

Максимальная суточная доза составляет 1500 мкг. Чтобы предупредить выбросы СТГ в промежутках между инъекциями, октреотид вводят непрерывно с помощью носимых дозаторов. Октреотид повышает риск желчнокаменной болезни (из-за снижения моторики желчного пузыря). Другие побочные эффекты: болезненность в месте инъекций, стеаторея, боль в животе. Из-за подавления секреции инсулина могут нарушаться толерантность к глюкозе или ухудшаться течение сахарного диабета, однако чаще толерантность к глюкозе нормализуется.

Дело в том, что октреотид подавляет секрецию СТГ в 2000 раз сильнее, а секрецию инсулина — всего в 1,5—2 раза сильнее, чем соматостатин. Октреотид тормозит секрецию ТТГ, но не вызывает гипотиреоза. При лечении окгреотидом быстро проходят головные боли, что связано с улучшением мозгового кровотока. Роль окгреотида как самостоятельного средства лечения акромегалии окончательно не определена, хотя у нескольких больных ремиссия длилась более 5 лет. Разумнее всего использовать октреотид, как и бромокриптин, после хирургического лечения. Предполагают, что предварительное лечение окгреотидом повышает эффективность хирургического лечения инвазивных СТГ-секретирующих макроаденом. Это предположение сейчас проверяется.

Все больные акромегалией нуждаются в длительном наблюдении после хирургического вмешательства или облучения. Чтобы своевременно выявить рецидив соматотропиномы, периодически измеряют уровни СТГ и ИФР-1. Желательно проводить эти исследования в одной лаборатории, чтобы избежать ошибок, связанных с использованием разных методик. У больных с антителами к СТГ могут получаться ложноположительные результаты при определении СТГ методом РИА (аутоантитела влияют на иммуно-химическую реакцию).

Мы считаем, что всем больным акромегалией показана колоноскопия для выявления полипоза или рака толстой кишки. Другие авторы рекомендуют такое исследование только больным из группы высокого риска (возраст более 50 лет, длительность акромегалии более 10 лет либо наличие четырех и более мягких фибром).

About Benedict21

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *