Home / Эндокринология / АДГ: синтез, эффекты, секреция, содержание в плазме, элиминация, глюкортикоиды

АДГ: синтез, эффекты, секреция, содержание в плазме, элиминация, глюкортикоиды

Синтез

АДГ синтезируется в крупных нейронах передней гипоталамической области. Сначала образуется препроАДГ, который в аппарате Гольджи превращается в проАДГ. Последний в составе нейросекреторных гранул транспортируется в нейрогипофиз, попутно расщепляясь на АДГ и нейрофизин II (гликопептид из 39 аминокислотных остатков с молекулярной массой 10 000). В кровь высвобождаются все три продукта — проАДГ, АДГ и нейрофизин II.

Эффекты

АДГ вызывает реабсорбцию воды в дистальном отделе нефрона и концентрирование мочи. Под его действием повышается проницаемость главных клеток собирательных трубочек для воды, и она пассивно (по осмотическому градиенту) проходит из просвета собирательных трубочек в интерстициальную жидкость, а оттуда — в капилляры мозгового вещества почек. Кроме того, АДГ стимулирует реабсорбцию мочевины в собирательных трубочках и реабсорбцию натрия в толстом сегменте восходящей части петли Генте.

механизм действия АДГ
Механизм действия АДГ

Это действие АДГ опосредовано рецепторами типа V2. Сосудосуживающее же действие АДГ опосредовано рецепторами типа V, и проявляется только при резком падении АД либо при введении высоких доз АДГ (например, при инфузии вазопрессина для остановки кровотечения из варикозных вен пищевода).

Вероятно, АДГ играет роль в процессах памяти и научения. В этом могут участвовать вазопрессинергические нейроны, аксоны которых идут к большим полушариям, а АДГ, выделяемый из окончаний этих нейронов на уровне серого бугра, стимулирует выброс АКТГ при стрессе.

Молекулярные механизмы действия АДГ на почки следующие.

1) АДГ связывается с рецепторами типа V2 на базолатеральной поверхности клеток собирательных трубочек. 2) Комплекс рецептор—гормон активирует Gs-белок.

3) Этот белок, в свою очередь, активирует аденилатциклазу, в результате чего возрастает внутриклеточная концентрация цАМФ. С другой стороны. АДГ стимулирует выработку простагландина Е2. который, напротив, подавляет активность аденилатциклазы.

4) Далее цАМФ активирует протеинкиназу А.

5) Она катализирует фосфорилирование некоторых (пока не выявленных) белков.

6) Эти белки стимулируют встраивание (путем экзоцитоза) в апикальную мембрану водных каналов, состоящих из аквапорина-2. При этом на апикальной мембране появляются группы точечных вкраплений. 7) Апикальная мембрана становится проницаемой аза воды.

8) Когда действие АДГ прекращается, водные каналы интернализуются, с апикальной мембраны исчезают вкрапления, и она становится водонепроницаемой.

9) Базолатеральная мембрана остается проницаемой для воды, и через нее вошедшая в клетку вода по осмотическому градиенту выходит в интерстициальную жидкость, а оттуда — в капилляры.

На действие АДГ влияют многие катионы и лекарственные вещества. Кальций и литий препятствуют активации аденидатциклазы. Литий, кроме того, нарушает и другие звенья биохимического процесса, запускаемого АДГ. Таким же образом действует недостаток калия. Демеклоциклин блокирует действие АДГ на аденилатциклазу, а хлорпропамид, напротив, его стимулирует. Кроме того, демеклоциклин ингибирует протеинкиназу А.

Содержание в плазме

Концентрацию АДГ в плазме и моче определяют с помощью РИА. Активность АДГ (в ед) измеряют биологическим методом — по способности повышать АД у крыс, а концентрацию — по массе чистого АДГ. Удельная активность АДГ составляет около 400 мед/мг (1 мед = 2,5 нг = 2,3 пмоль). На фоне обычного потребления жидкости нейрогипофиз содержит примерно 8 ед АДГ, а концентрация АДГ в плазме составляет 1,4—5,6 пмоль/л (1,5—6 нг/л).

При концентрации АДГ, соответствующей верхней границе нормы, концентрация мочи достигает предельной величины и при дальнейшем повышении концентрации АДГ уже не возрастает. Уровень АДГ в плазме колеблется в течение суток. Он максимален ночью и ранним утром и минимален в середине дня. У здорового человека, который потребляет достаточно жидкости, за сутки секретируется 370—1400 пмоль (400— 1500 нг), а с мочой выводится 23—80 пмоль (25—90 нг) АДГ. При лишении жидкости через 24—28 ч концентрация АДГ в плазме возрастает в 3—5 раз.

Элиминация

АДГ инактивируется главным образом в печени и почках. Так, в почках от молекулы АДГ отщепляется терминальный глииинамид. Примерно 7—10% АДГ выводится с мочой в неизмененном виде.

Регуляция секреции и факторы, на нее влияющие

Осмоляльность плазмы. Главный регулятор секреции АДГ — осмоляльность плазмы. Осморецепторные нейроны гипоталамуса реагируют на изменения концентрации в плазме веществ, не способных проникать через клеточные мембраны. При снижении осмоляльности плазмы эти нейроны разбухают, а при ее повышении — сморщиваются; при этом изменяется их электрическая активность и соответственно ей — синтез и секреция АДГ.

В норме эта система регуляции поддерживает осмоляльность плазмы в очень узких пределах. У здорового человека осмоляльность плазмы после пробы с водной нагрузкой составляет в среднем 281,7 мосм/кг. Если провести пробу с гипертоническим раствором NaCl, то секреция АДГ начнется при осмоляльности плазмы около 287,3 мосм/кг — то есть при повышении осмоляльности плазмы всего на 2%.

При инфузии гипертонического раствора NaCl после водной нагрузки осмоляльность плазмы линейно возрастает, и через некоторое время выведение воды резко снижается. При этом клиренс креатинина и других растворенных веществ практически не меняется. Осмотический порог секреции АДГ, определяемый по началу антидиуретического действия, соответствует осмоляльности плазмы 287 мосм/кг. Осмотический порог секреции АДГ, определяемый при пересечении графика зависимости концентрации АДГ в плазме или моче от осмоляльности плазмы с осью абсцисс, соответствует примерно тому же уровню.

ОЦК. Импульсы от волюморецепторов левого предсердия и, вероятно, легочных вен подавляют секрецию АДГ. По блуждающим нервам эти импульсы поступают в ретикулярную формацию среднего и промежуточного мозга, а оттуда — в супраоптическое и паравентрикулярные ядра, где онивзаимодействуют с другими импульсами, регулирующими секрецию АДГ.

При гиповолемии импульсация от волюморецепторов левого предсердия и легочных вен уменьшается, и секреция АДГ возрастает. Этот механизм, напраатенный на поддержание ОЦК, срабатывает при обычной (то есть проводимой методом вдувания) ИВЛ, расширении сосудов и в положении стоя. Иногда при гиповолемии секреция АДГ повышается, даже несмотря на низкую осмоляльность плазмы. Уровень АДГ в плазме при гиповолемии может в 10 раз превышать уровень АДГ при гиперосмоляльности.

Гиперволемия, напротив, усиливает импульсацию с волюморецепторов; в результате подавляется секреция АДГ, повышается диурез и восстанавливается нормальный ОЦК. То же происходит при использовании кирасного респиратора, длительном пребывании в воде, переохлаждении, в невесомости и в положении лежа.

АД. Артериальная гипотония стимулирует секрецию АДГ путем снижения импульсации от барорецепторов аорты и сонных артерий. Особенно резко секреция АДГ повышается при кровопотере. При ней концентрация АДГ достигает 560 нмоль/л (600 нг/л). В такой высокой концентрации АДГ обладает сосудосуживающим действием, которое, вероятно. тоже помогает поддерживать АД.

Медиаторы и нейропептиды. На секрецию АДГ влияют многие медиаторы и нейропептиды, действующие в области гипоталамуса. Ацетилхолин стимулирует секрецию АДГ (через N-холинорецепторы нейронов супраоптического ядра). Таким же эффектом, вероятно, обладают ангиотензин II, гистамин, брадикинин и нейропептид Y.

В разных экспериментах в зависимости от условий норадреналин, простагландины и дофамин либо подавляют секрецию АДГ, либо стимулируют ее. ГАМК, видимо, тормозит секрецию АДГ. Кроме того, в супраоптическом ядре присутствуют серотонин и вещество Р, но их роль в секреции АДГ не определена. Сведения о влиянии эндогенных опиоидов на секрецию АДГ противоречивы: по одним данным, эндогенные опиоиды ее стимулируют, а по другим — подавляют или не влияют на нее.

В то время как значение многих медиаторов и нейропептидов в регуляции секреции АДГ пока не выяснено, влияние на нее высших нервных центров очевидно. Так, диурез уменьшается под действием стресса, тошноты и боли и увеличивается под гипнозом, при вдыхании углекислого газа или условнорефлекторно.

Возраст. С возрастом повышается выброс АДГ в ответ на увеличение осмоляльности плазмы, поэтому его концентрация в крови увеличивается. В результате возрастает риск задержки воды и гипонатриемии — даже при том, что у лиц старше 60 лет снижена способность почек концентрировать к мочу под действием АДГ.

Лекарственные средства и алкоголь. Никотин, морфин, винкристин, винбластин, циклофосфамид, клофибрат, хлорпропамид, некоторые противосудорожные средства и трициклические антидепрессанты стимулируют секрецию АДГ. Алкоголь тормозит секреторную функцию нейрогипофиза и, следовательно, повышает диурез. Подавляют секрецию АДГ и некоторые блокаторы опиатных рецепторов. В экспериментах на животных хлорпромазин, резерпин и фенитоин подавляли секрецию АДГ и усиливали выведение АДГ с мочой при лишении жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин подавляют секрецию АДГ и повышают диурез.

Секреция АДГ при недостатке и избытке жидкости

При обезвоживании возрастает осмоляльность плазмы и снижается ОЦК, и в результате секреция АДГ увеличивается. Насколько концентрированной окажется при этом моча, зависит от внутрипочечных факторов, в частности от осмоляльности мозгового вещества почек. При лишении жидкости на 18—42 ч у здорового человека осмоляльность плазмы редко превышает 292 мосм/кг, а концентрация АДГ в сыворотке возрастает до 7,4—14 пмоль/л (8—15 нг/л).

Избыток жидкости приводит к снижению осмоляльности плазмы и повышению ОЦК. При этом секреция АДГ подавляется в результате активации как осморецепторных нейронов, так и волюморецепторов левого предсердия. При водной нагрузке (20 мл/кг) у здорового взрослого осмоляльность плазмы падает в среднем до 281,7 мосм/кг, а через 1—1,5 ч клиренс свободной воды повышается до 12 мл/мини выделяется большое количество разведенной мочи (осмоляльность ее падает до 40—60 мосм/кг). Как видно, диурез повышается не сразу — время уходит на всасывание воды в ЖКТ, расщепление и выведение уже поступившего в кровь АДГ и перестройку деятельности почек.

Взаимодействие осморецепторной и волюморецепторной систем регуляции

Осморецепторная и волюморецепторная системы содружественно регулируют секрецию АДГ как при недостаточном, так и при избыточном потреблении жидкости. Но иногда эти системы оказывают противоположные влияния. Как правило, осморецепторная система, поддерживающая осмоляльность плазмы в узких пределах, влияет на секрецию АДГ сильнее, чем волюморецепторная. Однако резкое снижение ОЦК (например, при кровотечении) ослабляет и в конечном счете может даже перекрыть эффект осморецепторной системы, а при артериальной гипотонии секреция АДГ может возрастать даже при низкой осмоляльности плазмы.

Секреция АДГ и жажда

В норме жажда и секреция АДГ тесно связаны и реагируют даже на незначительные колебания осмоляльности плазмы. Жажда появляется, когда осмоляльность плазмы превышает 292 мосм/кг (то есть когда моча становится максимально концентрированной).

При снижении ОЦК жажду и секрецию АДГ усиливает ангиотензин II. У здорового человека в ответ на обезвоживание возникает небольшая гипернатриемия, она усиливает жажду, человек пьет, и осмоляльность плазмы восстанавливается. Если же механизмы жажды нарушены (адипсия и гиподипсия), потери жидкости не восполняются и даже максимальное концентрирование мочи под действием АДГ не позволяет устранить гипернатриемию.

Глюкокортикоиды и АДГ

Пнококортикоиды в отличие от АДГ способствуют выведению воды. Кортизол повышает осмотический порог секреции АДГ у здоровых людей при инфузии гипертонического раствора NaCl после водной нагрузки, а при надпочечниковой недостаточности восстанавливает реакцию на водную нагрузку, защищая тем самым от водной интоксикации.

Вероятно, высокая осмоляльность мочи при надпочечниковой недостаточности отчасти связана с избытком АДГ в плазме. В то же время может играть роль и собственно недостаток глюкокортикоидов — показано, что даже в отсутствие АДГ они снижают проницаемость почечных канальцев для воды и тем самым — ее реабсорбцию.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *